四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室錢志勇教授團(tuán)隊于2016年11月在Biomaterials（影響因子10.273）發(fā)表文章“Mild Photothermal Therapy/Photodynamic Therapy/Chemotherapy of Breast Cancer by Lyp-1 Modified Docetaxel/IR820 Co-loaded Micelles”（點擊下方二維碼即可閱讀原文）。
腫瘤的異質(zhì)性決定了單一的腫瘤治療方式難以獲得理想的抗腫瘤效果。而聯(lián)合治療方式已被證實能夠有效增強(qiáng)抗腫瘤藥物的抑瘤效果并降低藥物引起的毒副作用。納米生物材料由于其多功能性及多樣性，能夠?qū)哂卸喾N治療功能的藥物進(jìn)行裝載；同時，通過靶向腫瘤的配體修飾，能實現(xiàn)藥物的高效靶向遞送。但如何合理有效地構(gòu)建靶向納米藥物制劑仍然是納米藥物開發(fā)中需解決的關(guān)鍵問題。
本論文在課題組原有工作的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了一種具有p32特異性靶向的多功能復(fù)合納米膠束載藥體系（如圖1所示）。通過合理調(diào)控兩嵌段共聚物mPEG-PCL和PCL-g-PEI-g-PEG的比例，成功通過薄膜水化法獲得粒徑均勻的裝載了多烯紫杉醇（DTX）的復(fù)合納米膠束載體；同時，通過調(diào)控納米膠束表面的PEI比例，可有效吸附表面呈負(fù)電荷的近紅外染料IR820。復(fù)合納米膠束對DTX和IR820的共協(xié)載能力可通過調(diào)節(jié)兩嵌段共聚物mPEG-PCL和PCL-g-PEI-g-PEG的比例而進(jìn)行調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，PCL-g-PEI的引入，能夠改變IR820在近紅外區(qū)域的吸收峰，使其發(fā)生藍(lán)移，且峰值吸收值降低。這就改變了IR820的光熱轉(zhuǎn)變效率，避免由于IR820介導(dǎo)的光熱作用產(chǎn)生的過熱作用而對正常組織造成的不可逆熱損傷，由此實現(xiàn)了對腫瘤的溫和熱療（mild PTT）。而PEI的存在對IR820的光動力治療效果并不產(chǎn)生影響，這就為實現(xiàn)溫和熱療和光動力治療的協(xié)同作用提供了基礎(chǔ)。
進(jìn)一步地，由于乳腺癌細(xì)胞過表達(dá)p32蛋白（該蛋白在腫瘤細(xì)胞（表面及細(xì)胞內(nèi)）、腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞及組織等均呈現(xiàn)過表達(dá)），因此，我們將特異性靶向p32蛋白的Lyp-1配體修飾于納米粒表面，通過Lyp-1配體的介導(dǎo)靶向作用，進(jìn)一步提高了腫瘤細(xì)胞對載藥納米粒的特異性識別與攝取，增強(qiáng)抑瘤效果。經(jīng)體外、體內(nèi)研究結(jié)果表明，Lyp-1修飾增強(qiáng)了復(fù)合納米膠束的腫瘤靶向遞送能力，并通過聯(lián)合PTT/PDT/化療聯(lián)合治療作用有效抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。
圖1 p32靶向特異性的多功能復(fù)合納米膠束載藥體系示意圖
相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表于Biomaterials（Biomaterials. 2016,106: 119-133）
專家點評
楊志謀教授：多功能納米復(fù)合遞送體系是腫瘤聯(lián)合治療的理想載體，而構(gòu)建多功能復(fù)合納米遞送體系策略的缺乏嚴(yán)重限制了它的開發(fā)。針對這一難點問題，錢志勇教授團(tuán)隊采用兩種嵌段共聚物并通過調(diào)控它們配比的方式獲得了可理想裝載近紅外染料IR820和化療藥物多烯紫杉醇的多功能納米膠束體系。
在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步引入可靶向p32蛋白的多肽配體Lyp-1，顯著增強(qiáng)了復(fù)合納米膠束體系對腫瘤的靶向性，進(jìn)而增強(qiáng)了抗腫瘤效果。研究團(tuán)隊通過體外細(xì)胞培養(yǎng)及在小鼠體內(nèi)建立的乳腺癌模型對靶向納米膠束體系的抗腫瘤結(jié)果進(jìn)行了綜合評價。結(jié)果表明配體序列的引入有效提高了納米藥物在腫瘤部位的富集，并增強(qiáng)抗腫瘤效果，且通過聯(lián)合IR820介導(dǎo)的光熱/光動力聯(lián)合治療，進(jìn)一步有效抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤的生長，同時有效抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移。
該研究為抗腫瘤靶向納米藥物制劑的開發(fā)提供了新策略及新方法，對腫瘤靶向多功能納米制劑的開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義和參考價值。
楊志謀教授，南開大學(xué)教授，國家杰出青年基金獲得者。男，1978年出生，本科畢業(yè)于南京大學(xué)高分子系，博士畢業(yè)于香港科技大學(xué)化學(xué)系，師從徐兵教授，隨后于斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后工作，2009年3月加入南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院任教授，博士生導(dǎo)師。主要研究方向為多肽水凝膠的可控制備及生物醫(yī)療應(yīng)用。在該研究領(lǐng)域發(fā)表SCI收錄論文100余篇，論文他人SCI引用次數(shù)>6000次。獲天津市自然科學(xué)一等獎（1/11），獲青年拔尖、優(yōu)秀青年基金和新世紀(jì)優(yōu)秀人才等項目資助。2018年入選國家杰青。
作者投稿心得
課題研究前期準(zhǔn)備階段與體系設(shè)計是基于大量相關(guān)科技論文和前沿信息的閱讀，再根據(jù)現(xiàn)有研究內(nèi)容的不足加以創(chuàng)新，以求開發(fā)更加高效、低毒的靶向納米體系。研究的難點是在復(fù)合體系的構(gòu)建階段，復(fù)合載體成分的最優(yōu)比例、DTX/IR820的載藥率等，及其對復(fù)合納米膠束穩(wěn)定性的影響需綜合考慮，科學(xué)設(shè)計。投稿時我們還注重文章格式問題，應(yīng)與擬投稿雜志的要求一致；語言問題，應(yīng)熟練應(yīng)用傳統(tǒng)的英語用法，文章語言的連貫性和流暢性也是提高送審率的有效方法。
作者介紹
該研究由四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室錢志勇教授獨立指導(dǎo)完成，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室為完成單位，博士研究生李文婷和博士后彭錦榮為共同第一作者。譚立偉、吳靜、史琨、曲瑩、魏霞蔚等合作者在研究的體系設(shè)計、文章寫作、數(shù)據(jù)分析等方面提供了大力支持。
通信作者
錢志勇，博士，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤生物研究室/生物治療國家重點實驗室教授、博士生導(dǎo)師，國家杰出青年基金獲得者、國家“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會納米生物技術(shù)分會主任委員，擔(dān)任Materials Express、J Biomed Nanotechnol等學(xué)術(shù)期刊主編，擔(dān)任Chinese Chemical Letters、J Biological Engineering副主編。在納米生物材料的構(gòu)建及其在腫瘤治療和組織修復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)行了長期的研究，目前已經(jīng)在Chem Soc Rev，Adv Function Mater, Adv Sci，ACSNano，Nano Lett，Biomaterials等學(xué)術(shù)期刊以通訊作者身份發(fā)表SCI論文100余篇。
第一作者
李文婷，藥劑學(xué)博士研究生，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院主管藥師。碩士博士就讀于四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室，師從錢志勇教授。目前主持國家自然科學(xué)基金青年基金1項、四川省衛(wèi)生計生委科研項目1項，參與多項國家級重大科研課題的研究工作。累計在Biomaterials、Applied Materials Today、Theranostics等國際權(quán)威期刊發(fā)表SCI論文十余篇，以第一/共同第一作者身份發(fā)表SCI論文5篇，其中2篇影響因子>8分。
團(tuán)隊簡介
四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室錢志勇教授團(tuán)隊
錢志勇教授2005 年到生物治療國家重點實驗室建立了納米生物材料研究團(tuán)隊。本課題組致力于生物醫(yī)藥工程與納米技術(shù)、材料學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科交叉領(lǐng)域的研究，構(gòu)建新型納米生物材料，探討其在腫瘤治療中和組織修復(fù)中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，以期望提高腫瘤治療效果及降低藥物毒副作用，促進(jìn)受損組織的修復(fù)。團(tuán)隊帶頭人錢志勇教授承擔(dān)了國家科技部、教育部、基金委等多個項目，獲得了國家杰出青年基金、優(yōu)秀青年基金資助，入選國家萬人計劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，為十一五863 重點項目召集人，為“四川省青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊”帶頭人。
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本文編輯：汪文靜
本文排版：陳紅梅 張洪雪