四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科黃媚娟、張衍團(tuán)隊(duì)于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology發(fā)表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”（影響因子12.46）(長(zhǎng)按下方二維碼即可閱讀全文)。
MET基因是非小細(xì)胞肺癌的一種少見的驅(qū)動(dòng)基因，在2015年，有報(bào)道的MET主要激活方式包括擴(kuò)增（特指MET/CEP7比值升高）、免疫組化過表達(dá)以及14外顯子跳躍突變。拷貝數(shù)增加雖有少數(shù)幾例報(bào)道，但均為擴(kuò)增合并拷貝數(shù)增加。單純拷貝數(shù)增加是否為MET的激活方式尚無報(bào)道。而另一個(gè)類似的驅(qū)動(dòng)基因HER-2在當(dāng)時(shí)已做了較深入研究，發(fā)現(xiàn)其激活方式既包括擴(kuò)增也包括單純拷貝數(shù)增加，因此我們?cè)O(shè)想拷貝數(shù)增加可能也是MET基因潛在的激活方式。。。。。。。四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科黃媚娟、張衍團(tuán)隊(duì)于2016年5月在Journal of Thoracic Oncology發(fā)表文章“Response to Crizotinib Observed in Lung Adenocarcinoma with MET Copy Number Gain but without a High-Level MET/CEP7 Ratio, MET Overexpression, or Exon 14 Splicing Mutations”（影響因子12.46）(長(zhǎng)按下方二維碼即可閱讀全文)。
我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)了一例有趣的病例，這是一位55歲中年男性IV期肺腺癌患者，不同尋常的是他的MET基因的FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MET/CEP7的比值只有1.21，屬于擴(kuò)增陰性的范疇，但MET平均每個(gè)細(xì)胞的拷貝數(shù)卻高達(dá)6.7，這類患者是否屬于MET激活？MET抑制劑克唑替尼又是否有效，這是一個(gè)極具創(chuàng)新性的臨床問題。
為了符合倫理規(guī)范，該患者首先接受了標(biāo)準(zhǔn)的一線和二線化療，在無標(biāo)準(zhǔn)治療方式的三線治療中，我們與患方充分溝通后最終給予了MET抑制劑克唑替尼治療，令人欣喜的是，25天后患者的所有腫瘤，包括右上肺病灶、胸膜轉(zhuǎn)移灶、右腎上腺轉(zhuǎn)移灶和皮下轉(zhuǎn)移灶都有明顯退縮，評(píng)價(jià)部分緩解（PR）（圖1）。
為了避免其他MET激活方式的混雜，我們安排了免疫組化和測(cè)序排除了高級(jí)別的MET過表達(dá)和14外顯子跳躍突變，證明這個(gè)患者代表了一類特殊的肺腺癌人群，即不合并MET擴(kuò)增、過表達(dá)和14外顯子跳躍突變的單純MET拷貝數(shù)增加的肺腺癌人群，且MET抑制劑克唑替尼確切有效。據(jù)報(bào)道，MET拷貝數(shù)增加的肺腺癌人群可能高達(dá)15%，遠(yuǎn)高于擴(kuò)增所占的4%。因此，本研究可能使更多的患者臨床獲益。
本研究從臨床現(xiàn)象入手，在國(guó)際上首次報(bào)道了MET抑制劑克唑替尼對(duì)單純MET拷貝數(shù)增加肺腺癌人群的有效應(yīng)答，揭示了MET拷貝數(shù)增加可能也是MET新型激活方式，對(duì)MET基因激活方式的完善，MET陽性肺腺癌定義的擴(kuò)展以及進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化性的臨床研究做出了開創(chuàng)性的、富有意義的探索，也為進(jìn)一步臨床研究的開展提供了依據(jù)。
圖1 跨時(shí)間線的腫瘤治療方案以及影像學(xué)評(píng)價(jià)。標(biāo)準(zhǔn)的兩線化療方案均為原發(fā)耐藥，進(jìn)展十分迅速。采用MET抑制劑克唑替尼治療后原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶均出現(xiàn)明顯退縮
專家點(diǎn)評(píng)
汪進(jìn)良：這是一例非常有趣的存在單純MET基因拷貝數(shù)增加，同時(shí)克唑替尼治療有效的晚期非小細(xì)胞肺癌病例。我們知道，雖然MET突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中是一種少見突變，但MET基因突變的表現(xiàn)形式和分子檢測(cè)手段卻有多種。突變的表現(xiàn)形式既有蛋白過表達(dá)，又可能是14外顯子跳躍突變，還可能是基因擴(kuò)增。而檢測(cè)的手段包括免疫組化、基因測(cè)序、原位免疫熒光雜交等。在本例中，患者是確診的多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌，經(jīng)原位免疫熒光雜交檢測(cè)確認(rèn)是單純的MET基因拷貝數(shù)增加，排除了合并MET擴(kuò)增、過表達(dá)或14外顯子跳躍突變的可能，還排除了ALK、ROS1這些與克唑替尼治療有關(guān)的融合突變存在的可能。繼而在患者的三線治療中給予有MET抑制作用的克唑替尼進(jìn)行治療，患者腫瘤從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶均得到顯著緩解。而既往對(duì)單純MET基因拷貝數(shù)增加的研究幾無報(bào)道，有效治療案例更是欠缺。本病例中，研究人員從臨床入手，深度檢測(cè)，仔細(xì)分析，科學(xué)論證，為我們提供了一例難得的病例，也體現(xiàn)了研究團(tuán)隊(duì)很高的創(chuàng)新意識(shí)和科學(xué)素養(yǎng)。該病例的研究探索為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)MET基因突變，以及對(duì)單純MET拷貝數(shù)增加的非小細(xì)胞肺癌患者的治療提供了新的思路，具有重要的參考價(jià)值和指導(dǎo)意義，并為進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化和臨床研究提供了重要依據(jù)。
汪進(jìn)良，副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，就職于解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。擔(dān)任中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專家委員會(huì)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)分子腫瘤與免疫治療專委會(huì)常務(wù)委員、秘書長(zhǎng)，北京乳腺病防治學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、秘書，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)（CGOS）姑息與康復(fù)分委會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，《中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)雜志》、《中國(guó)腫瘤臨床》、《癌癥進(jìn)展》審稿專家。
專家點(diǎn)評(píng)
李力：本研究報(bào)道了一例MET拷貝數(shù)增加的晚期肺癌患者，后線使用克唑替尼取得了顯著療效的典型案例，首次證實(shí)MET單純拷貝數(shù)增加為MET基因的新的激活方式。本研究具有多個(gè)亮點(diǎn)：（1）其干預(yù)措施符合臨床診療和倫理的規(guī)范，在標(biāo)準(zhǔn)一、二線治療失敗后進(jìn)行干預(yù)，帶來顯著臨床獲益的同時(shí)，也規(guī)避了倫理的風(fēng)險(xiǎn)；（2）其研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，策略完善，為了證實(shí)MET單純拷貝數(shù)增加為致病變異，采取多種手段排除了MET擴(kuò)增、過表達(dá)和14外顯子跳躍突變；（3）本研究的結(jié)論對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義，為特定患者的治療方式提供了新選擇，值得開展更多的臨床研究。
李力，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任、副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，陸軍軍醫(yī)大學(xué)與美國(guó)加州大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)青年委員，全軍呼吸專委會(huì)青委會(huì)副主任委員，重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專委會(huì)委員，重慶市醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)青委會(huì)副主任委員，2018CSCO全國(guó)35歲以下最具潛力青年腫瘤醫(yī)師。
作者投稿心得
首先，本研究是具有創(chuàng)新性的肺癌靶向治療的個(gè)案報(bào)道，主要?jiǎng)?chuàng)新性在于報(bào)道了一種新型的MET基因潛在的激活方式，我們仔細(xì)梳理了關(guān)于MET激活的所有既往文獻(xiàn)，做了充分的文獻(xiàn)準(zhǔn)備工作，完善的背景準(zhǔn)備是成功的基礎(chǔ)；其次，為了避免已有激活方式混雜干擾，我們檢測(cè)了所有的已知其他激活方式，其中MET免疫組化當(dāng)時(shí)只有廣東省人民醫(yī)院可以進(jìn)行，團(tuán)隊(duì)排除萬難，最終完成了補(bǔ)充檢測(cè)。工作的細(xì)致性是成功的關(guān)鍵。第三，本研究聚焦于肺癌靶向治療新發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)時(shí)是研究熱點(diǎn)，投稿我們選擇了胸部腫瘤領(lǐng)域頂級(jí)雜志Journal of Thoracic Oncology，而該雜志也對(duì)靶向治療很感興趣，最終本研究很快被接收。
通信作者
黃媚娟，腫瘤學(xué)教授、博士、博士生導(dǎo)師，主要從事肺癌等胸部惡性腫瘤的臨床診療、轉(zhuǎn)化性研究及臨床研究工作。擔(dān)任四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科副主任，四川省腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)，四川省腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專委會(huì)主任委員，四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)與防治專委會(huì)副主任委員，CSCO（中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)）中青年委員會(huì)委員，CSCO 非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)委員，IASLC（國(guó)際肺癌協(xié)作組）成員，國(guó)家自然基金評(píng)審專家，科技部評(píng)審專家。曾于美國(guó)NCI, 美國(guó)希望之城癌癥中心從事抗腫瘤新藥研發(fā)及臨床評(píng)價(jià)工作。負(fù)責(zé)自然基金項(xiàng)目2項(xiàng)及國(guó)家重大項(xiàng)目分課題三項(xiàng)。負(fù)責(zé)并參與國(guó)際及國(guó)內(nèi)I-III期臨床研究數(shù)十項(xiàng)。作為第一及通訊作者在PNAS、JTO等期刊發(fā)表SCI論文20余篇，NCCN指南多次引用研究結(jié)果。
共同第一作者
張衍，醫(yī)學(xué)博士、副教授，博士畢業(yè)后于四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科留院工作至今。工作期間曾公派至美國(guó)梅奧診所腫瘤科訪學(xué)一年，從事肺癌等常見胸部腫瘤的診治，主要擅長(zhǎng)靶向治療、免疫治療及化療的內(nèi)科治療，并結(jié)合臨床致力于轉(zhuǎn)化型基礎(chǔ)研究。在國(guó)際雜志上發(fā)表SCI收錄學(xué)術(shù)論文11篇，最高影響因子為12.46。作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家及省級(jí)科研項(xiàng)目3項(xiàng)，到賬經(jīng)費(fèi)七十余萬元。
共同第一作者
王威亞，病理學(xué)副教授、博士、碩士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科主診醫(yī)師，主要從事外科病理診斷和肺癌病理臨床研究工作。擔(dān)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)肺癌病理學(xué)組委員，中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟四川省分聯(lián)盟委員，四川省腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員，成都醫(yī)學(xué)會(huì)病理專委會(huì)委員，曾赴美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪學(xué)進(jìn)修半年，專業(yè)方向?yàn)楹粑膊〔±碓\斷。完成國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金一項(xiàng)，以第一作者或通訊作者共發(fā)表SCI文章16篇和中文文章6篇，協(xié)作發(fā)表中英文文章共42篇。
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本文編輯：張 敏
本文排版：陳紅梅 張洪雪