四川大學華西醫(yī)院醫(yī)學研究中心張巍團隊于2018年6月在Nature Communications發(fā)表文章“Intermedin protects against sepsis by concurrently re-establishing the endothelial barrier and alleviating inflammatory responses”（影響因子：12.3）（長按下方二維碼即可閱讀原文）。
根據第三版國際膿毒癥定義共識（Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock，即“Sepsis 3.0”），膿毒癥（Sepsis）被認為是一種由感染和急性炎性反應引起的多器官功能障礙綜合征，常伴組織灌流不足，嚴重者甚至進展為膿毒癥休克，是重癥監(jiān)護病房患者死亡的主要原因。迄今為止，研究者們雖已對膿毒癥的診治方法進行了多年探索，但其臨床死亡率仍達30%~70%。因此，對其機制進行更深入的研究并尋找更有效的干預和治療手段具有重要的臨床意義。
對于膿毒癥的機制研究，既往多集中在感染引起的全身炎性反應上；然而，近年來研究發(fā)現，除炎性反應外，血管和內皮細胞功能也是影響膿毒癥發(fā)生和進展的關鍵因素。膿毒癥的關鍵病理改變之一就是內皮屏障破壞引起血管通透性增高，導致炎性滲出增加和組織水腫；而炎性因子向組織局部的滲出又進一步加重血管滲漏，導致液體滲出、血容量降低。若代償失效，患者即進入膿毒癥休克期，死亡率可達70%。由于內皮屏障破壞是導致膿毒癥進一步惡化的關鍵因素，因此保護血管內皮屏障就成為了膿毒癥治療的一個重要策略。
中介素（IMD）是一種降鈣素家族肽，又名腎上腺髓質素2；其廣泛分布于機體主要臟器和組織中。張巍團隊前期研究發(fā)現，IMD對腫瘤微環(huán)境和血管結構有重要的調控作用；IMD通過限制血管過度分支，同時誘導血管腔擴張和血管融合來形成具有等級結構的血管網絡，增加正常組織和腫瘤的有效血液灌流。此外，IMD還是一種重要的內源性保護分子，具有調控血管生長、維持微血管內皮屏障完整性等作用，提示其與膿毒癥很可能具有密切關聯(lián)。IMD所隸屬的降鈣素家族與膿毒癥密切相關，該家族成員前降鈣素是目前臨床上診斷膿毒癥的重要血清學指標；而另一成員腎上腺髓質素也被證實對其診斷有重要參考價值。以上研究成果大多已完成并發(fā)表在Arterioscler Thromb Vasc Biol （影響因子：6.7）和Nature Communications（影響因子：12.3）等期刊。
張巍團隊經過5年多的研究，運用分子生物學、細胞生物學和動物模型等多種手段，并通過對臨床膿毒癥患者血標本的收集和分析，系統(tǒng)性地研究了IMD在膿毒癥發(fā)生過程中的作用和機制。研究團隊發(fā)現在膿毒癥發(fā)生過程中，IMD可同時通過兩種方式對機體產生保護作用。第一，IMD可通過調控鈣粘素（VE-cadherin）對血管內皮間隙進行動態(tài)修復，從而減輕內皮損傷和血管滲漏；第二，IMD可通過降低趨化因子受體2（CCR2）表達，抑制單核/巨噬細胞從中樞向外周的趨化，從而抑制炎性細胞在外周組織中的浸潤，減輕炎性反應對器官的急性損傷。
圖1 IMD在膿毒癥發(fā)生過程中的作用機制
綜上，張巍研究團隊發(fā)現IMD是一種重要的內源性保護分子，在膿毒癥發(fā)生時對機體有重要的保護作用，外源性給予IMD對膿毒癥具有治療作用。IMD既能通過轉運VE-cadherin重建血管內皮屏障、減輕膿毒癥引起的血管滲漏，又能通過下調CCR2抑制巨噬細胞從中樞到外周的遷徙，從而減輕全身炎性反應。阻斷或敲除IMD基因可大幅增高膿毒癥小鼠模型的死亡率，而外源性給予IMD則可顯著提高膿毒癥小鼠模型的生存率。該研究成果為膿毒癥發(fā)生和機體自身保護機制研究提供了新的思路，也為膿毒癥的治療和轉化研究提供了新的藍圖。
專家點評
康焰教授：IMD是近年來新發(fā)現的降鈣素家族肽成員。既往研究發(fā)現其在心血管調節(jié)、內皮屏障功能及腫瘤發(fā)病機制中有重要作用，但并未有研究將其與膿毒癥聯(lián)系在一起。張巍研究團隊基于對IMD的認識以及膿毒癥發(fā)病機制的了解，將兩者巧妙地結合在一起，不僅發(fā)現了IMD在膿毒癥所致的內皮損傷中參與了發(fā)病機制，還發(fā)現外源性補充IMD可能改善膿毒癥小鼠模型的預后，具有較好的創(chuàng)新性。在5年的研究歷程中，研究者通過體外細胞實驗、動物實驗以及臨床研究等多種方法進行論證，邏輯縝密、說服力強。豐富的科研工作量及研究者勇于探索的精神在文中均得到了淋漓盡致地體現。由于膿毒癥休克、毛細血管滲漏一直是導致重癥患者死亡的重要原因，闡明其內在的機制對未來改進現有的治療手段有非常重要的意義。基于該研究的結果，IMD是未來極具轉化價值的新興藥物，值得進一步進行臨床驗證。
康焰教授，現任四川大學華西醫(yī)院重癥醫(yī)學科主任。學術任職包括中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會重癥醫(yī)學醫(yī)師分會副會長、中國病理生理暨危重病醫(yī)學會常委；四川省醫(yī)學會重癥醫(yī)學專業(yè)委員會候任主任委員、四川省醫(yī)師協(xié)會重癥醫(yī)師專科委員會主任委員、四川省重癥醫(yī)學質量控制中心主任；中華醫(yī)學會重癥醫(yī)師資質培訓委員會委員、資質培訓班授課專家。
作者投稿心得
查爾斯·達爾文曾說過“我想不起有哪一個最初形成的假說，不是在一段時間過后就被放棄，或者大加修改的”。我們的研究也一直遵循這樣的思路，即根據研究進展提出假說，設計實驗進行驗證；若實驗結果不符合假說的預期，則根據結果修改原有的假說，提出新的假說，并再次設計相應的實驗進行驗證。這樣的研究流程避免了將實驗結果分為“符合預期”和“不符合預期”而主觀上加以取舍，而只是將其分為“可信”和“不可信”，并根據其推導出更符合臨床實際和更具有臨床應用潛力的科學假說。
通信作者
張巍，副教授，醫(yī)學博士，碩士生導師。2000年畢業(yè)于華西醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)，獲醫(yī)學學士學位；2000~2006年就讀于四川大學華西臨床醫(yī)學院腫瘤學專業(yè)，獲醫(yī)學碩士和醫(yī)學博士學位。2009年在生物治療國重心血管疾病研究室完成博士后研究，同年于分子醫(yī)學研究中心工作至今。主要研究領域為腫瘤學（腫瘤微環(huán)境與腫瘤侵襲和轉移機制）和重癥醫(yī)學（膿毒癥的發(fā)病機制研究和新治療手段探索）等方面。
團隊簡介
團隊主要研究方向為腫瘤微環(huán)境和腫瘤侵襲與轉移機制、血管生長和血管內皮細胞功能調控以及膿毒癥的內源性血管保護機制和治療等。團隊的研究目標是探索腫瘤生物學行為的調控機制，同時探索重癥感染發(fā)生時的內源性保護機制，并以這些新機制為基礎設計新的治療策略。
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本文編輯：楊婷婷
本文排版：陳紅梅 張洪雪