癫痫是最常见的神经系统疾病之一，癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）则可造成中枢神经系统永久性神经元脑损伤，但是其损伤机制尚未完全阐明，解决这一问题将有助于寻找更多SE治疗靶点，使数千万癫痫病人获益。SE导致大脑神经元损伤的途径在神经炎症、细胞自噬、凋亡和焦亡、胶质细胞的增生和类别转化、大脑内神经递质的变化等方面有新进展，这将有益于发现治疗SE的新靶点，从而为研发新型抗癫痫发作药物奠定了基础。
引用本文： 姜英楠, 郭佳, 孔庆霞, 黄书然. 癫痫持续状态导致大脑损伤机制及治疗靶点的研究进展. 癫痫杂志, 2024, 10(1): 83-87. doi: 10.7507/2096-0247.202310012 复制
癫痫是一种由于大脑神经元异常放电导致大脑功能障碍的一类疾病，根据流行病学资料，全球受癫痫影响的人口数量高达世界人口的1%，在我国癫痫是仅次于头痛的第二大神经系统疾病，患者总数高达900万人，每年还有65～70 万新发癫痫，新发癫痫人数预计会逐年增加。癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）是一种神经系统急症，其特征是持续癫痫活动或频繁发作，未恢复基线，年发病率为每10万人10～41例，可导致中枢神经系统永久性神经元脑损伤[1]，产生急性或慢性后遗症。
SE的管理必须包括三个支柱：停止癫痫发作、稳定患者以避免继发性病变和治疗潜在的原因[2]。抗癫痫发作药物依然是治疗癫痫的最基本治疗方法。近几十年，多种新型抗癫痫发作药物的出现显著提高了药物的耐受性，但仍有约30%的癫痫患者不能通过药物治疗控制病情，给患者及其家庭带来了巨大的心理和经济负担，因此进一步深入研究SE对大脑的损伤机制、寻找潜在的治疗位点，从而改善癫痫患者的预后显得尤为重要。本文对近年来研究发现的SE导致大脑神经元损伤的途径以及潜在治疗靶点作一综述。
文献报道的SE导致大脑神经元损伤的途径有神经炎症、细胞自噬、凋亡和焦亡、胶质细胞的增生和类别转化、大脑内神经递质的变化等，下文将对近几年产生的新进展做逐条论述，并且我们将对相关途径新发现的治疗靶点进行总结。
1 SE与神经炎症
近几十年来，研究报道炎症在癫痫中起关键作用，减轻SE导致的神经炎症是重要的治疗目标。动物实验和长期临床观察均表明，神经炎症在癫痫发病时迅速发生并且持续存在，可导致SE的急性和长期后遗症。在SE动物模型中，使用抗炎药物进行干预可以控制癫痫，减轻癫痫的持续时间和严重程度[3]。接下来介绍几种炎症因子在SE中的具体作用，以肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和高迁移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）为例。
TNF-α是一种促炎因子，促进癫痫发作和相关的病理变化，而miR-155是一种炎症相关的短链非编码RNA，可在转录后水平调控炎症的表达。Tao-Ran Li在研究颞叶癫痫的过程中，利用qRT-PCR测定模型动物和患者海马中的miR-155和TNF-α的水平，发现miR-155和TNF-α呈现平行表达模式，说明两者存在交互关系，miR-155/TNF-α轴可能是TLE的一个新的治疗靶点[4]。相关动物实验和临床实践证明了这一观点，例如有研究给予SE小鼠靶向miRNA-155拮抗剂可获得缓解[5]。TNF抑制剂的临床应用经验仅限于Rasmussen脑炎，11例患者中显示出45%的缓解率，但是TNF抑制剂的神经系统不良反应如可能导致炎性脱髓鞘疾病限制了它的应用[6]。
HMGB1是神经免疫系统的关键调控因子，参与了神经系统疾病的进展[7]。在癫痫发病过程中，HMGB1是最具影响力的促炎细胞因子之一，通过多种受体影响炎症的发生发展，包括toll样受体2、toll样受体4、toll样受体9和晚期糖基化终末产物受体。甘草酸作为HMGB1抑制剂，应用于SE小鼠后，检测到小鼠血清和海马中的HMGB1表达量显著下降，显著减轻了小鼠海马和血脑屏障的损伤[8]。动物实验发现，抗-HMGB1单抗是治疗地西泮-难治性SE的安全有效的药物，治疗前高水平HMGB1浓度是治疗反应性好的预测因子，且抗-HMGB1单抗和地西泮联合应用显示出协同治疗效果，然而，由于HMGB1在转录中的作用，其应用于临床的安全性尚待进一步评估[9]。
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠能够减轻神经系统疾病导致的颅脑损伤。在SE治疗中，有动物实验表明，神经节苷脂钠可能通过TLR4-MyD88信号通路发挥神经保护作用，SE大鼠在应用神经节苷脂钠后炎症相关因子的表达下降，认知功能障碍也得到改善[10]。
2 SE与细胞自噬
细胞自噬是细胞利用双重膜结构的自噬小泡将细胞器和损坏的蛋白质送到溶酶体，再将降解产物循环利用的过程[11]。相关实验发现，与自噬有关的LC3、ATG5及Beclin-1会在SE大鼠的海马组织中高表达，这表明自噬可能是SE后神经元损伤的一个环节。文献资料表明，上文提到的HMGB1在细胞自噬中扮演关键角色，可诱导自噬的发生。HMGB1中和抗体可以改善癫痫小鼠异常脑电波形，减轻CA1区海马神经元损伤，表明HMGB1中和抗体对癫痫小鼠海马神经元具有保护作用[12]，其保护机制可能通过抑制神经炎症和细胞自噬等多途径起作用。
近年来研究发现，一些药物如天麻素、黄芩苷的神经保护机制与细胞自噬有关：天麻素是天麻中最重要的生物活性成分，临床用于治疗头痛、头晕等疾病。有研究显示在双侧颈总动脉结扎诱导的血管性痴呆模型中，天麻素通过抑制自噬减轻海马神经元损伤。国内有动物实验发现，天麻素可降低 Beclin-1、LC3 表达，降低程度与天麻素剂量相关，提示天麻素可能对 SE 后脑损伤具有保护作用[13]。黄芩苷是中药黄芩中主要的黄酮类化合物之一，药理作用多样，例如抗氧化剂、光保护剂、神经保护剂、抗菌剂、抗肝毒性和抗癌作用。有趣的是，还有动物实验发现黄芩苷可以上调癫痫大鼠海马神经元的自噬活性，进而挽救癫痫大鼠的海马神经细胞[14]。可见，自噬的抑制和过度激活都可影响SE的进展。
3 SE与细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，凋亡过程中程序性细胞死亡因子4（Programmed cell death 4，PDCD4）扮演了重要角色，参与了许多重要的生物过程如组织更新、胚胎发育等。相关研究表明PDCD4可以保护大脑神经元、减轻神经元的损伤，这种保护作用是作为上游分子调控神经元的凋亡和自噬而产生的，这一发现对于理解中枢神经系统疾病的发生发展从而治疗疾病有非常重要的作用。相关动物实验分析了SE大鼠海马组织，发现PDCD4表达增多，且其变化趋势与自噬和凋亡水平呈现正相关，这为PDCD4参与大鼠SE后神经元的自噬和凋亡提供了证据[15]。研究发现，PDCD4对小鼠SE模型中的自噬起抑制作用，过表达PDCD4延长了小鼠的癫痫发作潜伏期[16]。
最近的研究发现Rev-erbs蛋白也与凋亡相关，Rev-erbs是昼夜节律的关键调节因子并通过多种途径影响中枢神经系统疾病的易感性及损伤、恢复过程，Rev-erbs在SE中表达减少加剧了神经损伤，这种损伤可能是通过神经炎症和细胞凋亡介导的。早期激活Rev-erbs可能具有一定的治疗效果[17-18]。
有研究证明重组人红细胞生成素在SE中通过抗凋亡、促存活发挥神经保护作用，具体机制为其可以调控XIAP的表达水平进而介导线粒体凋亡途径，这种调控可能是通过活化PI3K/Akt通路来实现的[19]。
4 SE与细胞焦亡
细胞焦亡以半胱天冬酶-1的参与为特征，伴随有炎症因子的表达增加，是一种新的程序性细胞死亡方式。Lu Xia等通过实验探究了焦亡与癫痫的关系，使用生物信息学分析技术发现Casp1、IL1b、Pycard、Gsdmd、Nlrp3、Casp4、Mefv、Aim2、Tlr2、Tlr3和Tlr4等焦亡相关分子的表达在SE后显著增加，这提示焦亡通路可能与癫痫密切相关。Gasdermin D和Gasdermin E作为焦亡的关键执行分子，将有助于了解癫痫的发病机制，可能成为研制抗癫痫发作药物的新靶点[20]。
5 SE与胶质细胞的增生和类别转化
星形胶质间隙连接网络由连接蛋白通道组成，在调节神经元活动和网络同步中起着核心作用。然而，它在癫痫的发生和发展中的作用尚不清楚。有研究表明星形胶质细胞间GJ偶联的构成性丧失促进了神经元的高兴奋性，并减弱了癫痫引起的组织病理学结果[21]。
在大脑中，作为固有免疫细胞的小胶质细胞，在病理状态下可以被激活极化为经典活化型（M1 型：发挥促炎作用）或选择活化型（M2 型：发挥抑炎作用），在SE介导的神经炎症中小胶质细胞的表型转化也发挥了重要作用。在相关动物实验中，SE小鼠海马内miR-106b-5p的表达变化与M1和M2型小胶质细胞表型标志物及相关细胞因子一致，利用慢病毒抑制剂下调miR-106b-5p的表达，可促进小胶质细胞向M2型转化，减轻神经元损伤，并降低小鼠的癫痫易感性，减少海马齿状回神经发生，使SE后小鼠自主运动增加，下调miR-106b-5p的上述作用可能是通过靶向RGMa-Rac1-JNK/p38MAPK轴来实现的[22]。
此外，研究表明长效胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂索马鲁肽在匹罗卡品诱导的大鼠SE后，小胶质细胞向M1表型转化受到抑制，M1表型的小胶质细胞向M2表型的小胶质细胞转化得以激活，这种表型的转化可以减轻神经系统中的炎症反应[23]。索马鲁肽等GLP-1受体激动剂对阿尔茨海默病、脑卒中、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症的神经保护作用已在临床研究中证实，但是对癫痫的作用相关研究相对较少，且仍停留在动物实验阶段，尚待更加深入地研究[24]。
6 SE与长链非编码RNA
长链非编码RNA（Long non-coding RNA，IncRNAs）在不同水平上参与基因表达的调控。有研究表明，在未成熟大鼠SE模型中，一部分IncRNA通过调节HIF-1、p53和趋化因子信号通路以及炎症介质调节TRP通道参与细胞凋亡、炎症反应和血管生成，IncRNA可能通过IncRNA-miRNA-mRNA网络参与SE的发病机制[25]。此外，实验表明，通过干扰lncRNA锌指蛋白反义链1（Zinc finger antisense 1，ZFAS1）的表达，可以增加miR-421，从而激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，减弱SE海马神经元凋亡和自噬，为了解SE发病机制提供了新的思路[26]。
7 SE与大脑内神经递质的变化
大脑中神经递质及其传递系统的改变可能参与了SE的发病和致病机制。国外有研究分别在小鼠SE后的第1天（急性期）、第3～7天（潜伏期）和第30～80天（慢性期）展开研究，通过记录小鼠海马CA1区在不同强度电流刺激下的场反应与对照组比较可以发现，急性期脑切片兴奋性突触神经传递效率在模型各阶段均有所下降。在慢性期，自发性兴奋性突触后电位的频率增加，表明癫痫中谷氨酸能系统的背景活动增加。与对照动物相比，颞叶癫痫大鼠在最大电击发作阈值测试中引起后肢伸展的阈电流也有所下降。这均提示谷氨酸能系统的一系列功能变化与SE发生有关，或许可以成为研制抗癫痫发作药物的新靶点[27]。此外，GluN2B是一种NMDAR亚基，在成熟海马中表达受限，而海马在颞叶癫痫中起主要作用。有研究表明，GluN2B是复发性癫痫发作的发病因素之一，并为临床研究艾芬地尔（NMDARGluN2B拮抗剂）作为颞叶癫痫的新候选药物提供了依据[28]。
犬尿氨酸由色氨酸代谢产生， 吲哚胺-2，3-双加氧酶1 （Indoleamine-2，3-Dioxygenase 1，IDO1）是此代谢过程的起始酶和限速酶，作用非常关键。研究者在探究神经退行性疾病的发病机制的过程中发现IDO1依赖性神经毒性犬尿氨酸的代谢的重要作用。研究表明，IDO1缺失通过减少IDO1依赖性神经毒性代谢物的产生来抑制癫痫发作、减轻神经元损伤，最终抑制胶质细胞活化和促炎细胞因子的产生。这提示IDO1可能参与癫痫的发病机制，并有可能成为癫痫的潜在治疗靶点[29]。
8 小结与展望
癫痫是一种严重的神经系统疾病，SE则可导致中枢神经系统永久性神经元脑损伤，但是其损伤机制尚不清楚，解决这一问题将有助于我们寻找到更多治疗SE的靶点，改善SE患者的预后。基于近几年的文献，我们阐明了SE导致大脑神经元损伤机制在神经炎症、细胞自噬、凋亡和焦亡、胶质细胞的增生和类别转化、大脑内神经递质的变化等方面的新进展，miR-155/TNF-α轴、HMGB1、TLR4-MyD88、PDCD4、Rev-erbs、PI3K/Akt通路、Gasdermin D和Gasdermin E、miR-106b-5p、RGMa-Rac1-JNK/p38MAPK轴、GluN2B、IDO1等可能成为治疗SE的新靶点。
针对上述新靶点的药物如TNF抑制剂、抗-HMGB1单抗、GLP-1受体激动剂、艾芬地尔等多数仅停留在临床前研究阶段，其有效性和安全性的研究尚不充分，无法短期内应用于临床。但是如同TNF抑制剂对罕见难治性Rasmussen脑炎所致SE表现出疗效，其他新药也具有不可小觑的潜力。天麻素、黄芩苷、甘草酸等具有抗SE作用的中药近年来也有发展，例如有文献指出天麻素的抗SE作用是通过抗炎、抗凋亡、维持神经递质平衡、抑制突触重塑等多途径起效，目前临床主要用于与西药联合治疗SE[30]。另外发现一些用于治疗其他疾病的临床常用药物表现出一定的抗SE疗效，如索马鲁肽、重组人红细胞生成素、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠等，相比于其他新药其安全性更好，但其作用机制及其有效性仍待进一步研究。
目前针对抗SE药物的研究仍相对较少，且大多仍处在动物试验阶段或仅作为治疗SE的辅助治疗药物，但是新的抗SE药物，尤其是针对新靶点的药物，其潜力仍然是可观的，如果能够得到进一步研究将有望改善SE患者的预后，成为癫痫患者群体的福音。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
癫痫是一种由于大脑神经元异常放电导致大脑功能障碍的一类疾病，根据流行病学资料，全球受癫痫影响的人口数量高达世界人口的1%，在我国癫痫是仅次于头痛的第二大神经系统疾病，患者总数高达900万人，每年还有65～70 万新发癫痫，新发癫痫人数预计会逐年增加。癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）是一种神经系统急症，其特征是持续癫痫活动或频繁发作，未恢复基线，年发病率为每10万人10～41例，可导致中枢神经系统永久性神经元脑损伤[1]，产生急性或慢性后遗症。
SE的管理必须包括三个支柱：停止癫痫发作、稳定患者以避免继发性病变和治疗潜在的原因[2]。抗癫痫发作药物依然是治疗癫痫的最基本治疗方法。近几十年，多种新型抗癫痫发作药物的出现显著提高了药物的耐受性，但仍有约30%的癫痫患者不能通过药物治疗控制病情，给患者及其家庭带来了巨大的心理和经济负担，因此进一步深入研究SE对大脑的损伤机制、寻找潜在的治疗位点，从而改善癫痫患者的预后显得尤为重要。本文对近年来研究发现的SE导致大脑神经元损伤的途径以及潜在治疗靶点作一综述。
文献报道的SE导致大脑神经元损伤的途径有神经炎症、细胞自噬、凋亡和焦亡、胶质细胞的增生和类别转化、大脑内神经递质的变化等，下文将对近几年产生的新进展做逐条论述，并且我们将对相关途径新发现的治疗靶点进行总结。
1 SE与神经炎症
近几十年来，研究报道炎症在癫痫中起关键作用，减轻SE导致的神经炎症是重要的治疗目标。动物实验和长期临床观察均表明，神经炎症在癫痫发病时迅速发生并且持续存在，可导致SE的急性和长期后遗症。在SE动物模型中，使用抗炎药物进行干预可以控制癫痫，减轻癫痫的持续时间和严重程度[3]。接下来介绍几种炎症因子在SE中的具体作用，以肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和高迁移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）为例。
TNF-α是一种促炎因子，促进癫痫发作和相关的病理变化，而miR-155是一种炎症相关的短链非编码RNA，可在转录后水平调控炎症的表达。Tao-Ran Li在研究颞叶癫痫的过程中，利用qRT-PCR测定模型动物和患者海马中的miR-155和TNF-α的水平，发现miR-155和TNF-α呈现平行表达模式，说明两者存在交互关系，miR-155/TNF-α轴可能是TLE的一个新的治疗靶点[4]。相关动物实验和临床实践证明了这一观点，例如有研究给予SE小鼠靶向miRNA-155拮抗剂可获得缓解[5]。TNF抑制剂的临床应用经验仅限于Rasmussen脑炎，11例患者中显示出45%的缓解率，但是TNF抑制剂的神经系统不良反应如可能导致炎性脱髓鞘疾病限制了它的应用[6]。
HMGB1是神经免疫系统的关键调控因子，参与了神经系统疾病的进展[7]。在癫痫发病过程中，HMGB1是最具影响力的促炎细胞因子之一，通过多种受体影响炎症的发生发展，包括toll样受体2、toll样受体4、toll样受体9和晚期糖基化终末产物受体。甘草酸作为HMGB1抑制剂，应用于SE小鼠后，检测到小鼠血清和海马中的HMGB1表达量显著下降，显著减轻了小鼠海马和血脑屏障的损伤[8]。动物实验发现，抗-HMGB1单抗是治疗地西泮-难治性SE的安全有效的药物，治疗前高水平HMGB1浓度是治疗反应性好的预测因子，且抗-HMGB1单抗和地西泮联合应用显示出协同治疗效果，然而，由于HMGB1在转录中的作用，其应用于临床的安全性尚待进一步评估[9]。
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠能够减轻神经系统疾病导致的颅脑损伤。在SE治疗中，有动物实验表明，神经节苷脂钠可能通过TLR4-MyD88信号通路发挥神经保护作用，SE大鼠在应用神经节苷脂钠后炎症相关因子的表达下降，认知功能障碍也得到改善[10]。
2 SE与细胞自噬
细胞自噬是细胞利用双重膜结构的自噬小泡将细胞器和损坏的蛋白质送到溶酶体，再将降解产物循环利用的过程[11]。相关实验发现，与自噬有关的LC3、ATG5及Beclin-1会在SE大鼠的海马组织中高表达，这表明自噬可能是SE后神经元损伤的一个环节。文献资料表明，上文提到的HMGB1在细胞自噬中扮演关键角色，可诱导自噬的发生。HMGB1中和抗体可以改善癫痫小鼠异常脑电波形，减轻CA1区海马神经元损伤，表明HMGB1中和抗体对癫痫小鼠海马神经元具有保护作用[12]，其保护机制可能通过抑制神经炎症和细胞自噬等多途径起作用。
近年来研究发现，一些药物如天麻素、黄芩苷的神经保护机制与细胞自噬有关：天麻素是天麻中最重要的生物活性成分，临床用于治疗头痛、头晕等疾病。有研究显示在双侧颈总动脉结扎诱导的血管性痴呆模型中，天麻素通过抑制自噬减轻海马神经元损伤。国内有动物实验发现，天麻素可降低 Beclin-1、LC3 表达，降低程度与天麻素剂量相关，提示天麻素可能对 SE 后脑损伤具有保护作用[13]。黄芩苷是中药黄芩中主要的黄酮类化合物之一，药理作用多样，例如抗氧化剂、光保护剂、神经保护剂、抗菌剂、抗肝毒性和抗癌作用。有趣的是，还有动物实验发现黄芩苷可以上调癫痫大鼠海马神经元的自噬活性，进而挽救癫痫大鼠的海马神经细胞[14]。可见，自噬的抑制和过度激活都可影响SE的进展。
3 SE与细胞凋亡
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，凋亡过程中程序性细胞死亡因子4（Programmed cell death 4，PDCD4）扮演了重要角色，参与了许多重要的生物过程如组织更新、胚胎发育等。相关研究表明PDCD4可以保护大脑神经元、减轻神经元的损伤，这种保护作用是作为上游分子调控神经元的凋亡和自噬而产生的，这一发现对于理解中枢神经系统疾病的发生发展从而治疗疾病有非常重要的作用。相关动物实验分析了SE大鼠海马组织，发现PDCD4表达增多，且其变化趋势与自噬和凋亡水平呈现正相关，这为PDCD4参与大鼠SE后神经元的自噬和凋亡提供了证据[15]。研究发现，PDCD4对小鼠SE模型中的自噬起抑制作用，过表达PDCD4延长了小鼠的癫痫发作潜伏期[16]。
最近的研究发现Rev-erbs蛋白也与凋亡相关，Rev-erbs是昼夜节律的关键调节因子并通过多种途径影响中枢神经系统疾病的易感性及损伤、恢复过程，Rev-erbs在SE中表达减少加剧了神经损伤，这种损伤可能是通过神经炎症和细胞凋亡介导的。早期激活Rev-erbs可能具有一定的治疗效果[17-18]。
有研究证明重组人红细胞生成素在SE中通过抗凋亡、促存活发挥神经保护作用，具体机制为其可以调控XIAP的表达水平进而介导线粒体凋亡途径，这种调控可能是通过活化PI3K/Akt通路来实现的[19]。
4 SE与细胞焦亡
细胞焦亡以半胱天冬酶-1的参与为特征，伴随有炎症因子的表达增加，是一种新的程序性细胞死亡方式。Lu Xia等通过实验探究了焦亡与癫痫的关系，使用生物信息学分析技术发现Casp1、IL1b、Pycard、Gsdmd、Nlrp3、Casp4、Mefv、Aim2、Tlr2、Tlr3和Tlr4等焦亡相关分子的表达在SE后显著增加，这提示焦亡通路可能与癫痫密切相关。Gasdermin D和Gasdermin E作为焦亡的关键执行分子，将有助于了解癫痫的发病机制，可能成为研制抗癫痫发作药物的新靶点[20]。
5 SE与胶质细胞的增生和类别转化
星形胶质间隙连接网络由连接蛋白通道组成，在调节神经元活动和网络同步中起着核心作用。然而，它在癫痫的发生和发展中的作用尚不清楚。有研究表明星形胶质细胞间GJ偶联的构成性丧失促进了神经元的高兴奋性，并减弱了癫痫引起的组织病理学结果[21]。
在大脑中，作为固有免疫细胞的小胶质细胞，在病理状态下可以被激活极化为经典活化型（M1 型：发挥促炎作用）或选择活化型（M2 型：发挥抑炎作用），在SE介导的神经炎症中小胶质细胞的表型转化也发挥了重要作用。在相关动物实验中，SE小鼠海马内miR-106b-5p的表达变化与M1和M2型小胶质细胞表型标志物及相关细胞因子一致，利用慢病毒抑制剂下调miR-106b-5p的表达，可促进小胶质细胞向M2型转化，减轻神经元损伤，并降低小鼠的癫痫易感性，减少海马齿状回神经发生，使SE后小鼠自主运动增加，下调miR-106b-5p的上述作用可能是通过靶向RGMa-Rac1-JNK/p38MAPK轴来实现的[22]。
此外，研究表明长效胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂索马鲁肽在匹罗卡品诱导的大鼠SE后，小胶质细胞向M1表型转化受到抑制，M1表型的小胶质细胞向M2表型的小胶质细胞转化得以激活，这种表型的转化可以减轻神经系统中的炎症反应[23]。索马鲁肽等GLP-1受体激动剂对阿尔茨海默病、脑卒中、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症的神经保护作用已在临床研究中证实，但是对癫痫的作用相关研究相对较少，且仍停留在动物实验阶段，尚待更加深入地研究[24]。
6 SE与长链非编码RNA
长链非编码RNA（Long non-coding RNA，IncRNAs）在不同水平上参与基因表达的调控。有研究表明，在未成熟大鼠SE模型中，一部分IncRNA通过调节HIF-1、p53和趋化因子信号通路以及炎症介质调节TRP通道参与细胞凋亡、炎症反应和血管生成，IncRNA可能通过IncRNA-miRNA-mRNA网络参与SE的发病机制[25]。此外，实验表明，通过干扰lncRNA锌指蛋白反义链1（Zinc finger antisense 1，ZFAS1）的表达，可以增加miR-421，从而激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，减弱SE海马神经元凋亡和自噬，为了解SE发病机制提供了新的思路[26]。
7 SE与大脑内神经递质的变化
大脑中神经递质及其传递系统的改变可能参与了SE的发病和致病机制。国外有研究分别在小鼠SE后的第1天（急性期）、第3～7天（潜伏期）和第30～80天（慢性期）展开研究，通过记录小鼠海马CA1区在不同强度电流刺激下的场反应与对照组比较可以发现，急性期脑切片兴奋性突触神经传递效率在模型各阶段均有所下降。在慢性期，自发性兴奋性突触后电位的频率增加，表明癫痫中谷氨酸能系统的背景活动增加。与对照动物相比，颞叶癫痫大鼠在最大电击发作阈值测试中引起后肢伸展的阈电流也有所下降。这均提示谷氨酸能系统的一系列功能变化与SE发生有关，或许可以成为研制抗癫痫发作药物的新靶点[27]。此外，GluN2B是一种NMDAR亚基，在成熟海马中表达受限，而海马在颞叶癫痫中起主要作用。有研究表明，GluN2B是复发性癫痫发作的发病因素之一，并为临床研究艾芬地尔（NMDARGluN2B拮抗剂）作为颞叶癫痫的新候选药物提供了依据[28]。
犬尿氨酸由色氨酸代谢产生， 吲哚胺-2，3-双加氧酶1 （Indoleamine-2，3-Dioxygenase 1，IDO1）是此代谢过程的起始酶和限速酶，作用非常关键。研究者在探究神经退行性疾病的发病机制的过程中发现IDO1依赖性神经毒性犬尿氨酸的代谢的重要作用。研究表明，IDO1缺失通过减少IDO1依赖性神经毒性代谢物的产生来抑制癫痫发作、减轻神经元损伤，最终抑制胶质细胞活化和促炎细胞因子的产生。这提示IDO1可能参与癫痫的发病机制，并有可能成为癫痫的潜在治疗靶点[29]。
8 小结与展望
癫痫是一种严重的神经系统疾病，SE则可导致中枢神经系统永久性神经元脑损伤，但是其损伤机制尚不清楚，解决这一问题将有助于我们寻找到更多治疗SE的靶点，改善SE患者的预后。基于近几年的文献，我们阐明了SE导致大脑神经元损伤机制在神经炎症、细胞自噬、凋亡和焦亡、胶质细胞的增生和类别转化、大脑内神经递质的变化等方面的新进展，miR-155/TNF-α轴、HMGB1、TLR4-MyD88、PDCD4、Rev-erbs、PI3K/Akt通路、Gasdermin D和Gasdermin E、miR-106b-5p、RGMa-Rac1-JNK/p38MAPK轴、GluN2B、IDO1等可能成为治疗SE的新靶点。
针对上述新靶点的药物如TNF抑制剂、抗-HMGB1单抗、GLP-1受体激动剂、艾芬地尔等多数仅停留在临床前研究阶段，其有效性和安全性的研究尚不充分，无法短期内应用于临床。但是如同TNF抑制剂对罕见难治性Rasmussen脑炎所致SE表现出疗效，其他新药也具有不可小觑的潜力。天麻素、黄芩苷、甘草酸等具有抗SE作用的中药近年来也有发展，例如有文献指出天麻素的抗SE作用是通过抗炎、抗凋亡、维持神经递质平衡、抑制突触重塑等多途径起效，目前临床主要用于与西药联合治疗SE[30]。另外发现一些用于治疗其他疾病的临床常用药物表现出一定的抗SE疗效，如索马鲁肽、重组人红细胞生成素、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠等，相比于其他新药其安全性更好，但其作用机制及其有效性仍待进一步研究。
目前针对抗SE药物的研究仍相对较少，且大多仍处在动物试验阶段或仅作为治疗SE的辅助治疗药物，但是新的抗SE药物，尤其是针对新靶点的药物，其潜力仍然是可观的，如果能够得到进一步研究将有望改善SE患者的预后，成为癫痫患者群体的福音。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。