为保证“以患者为中心”临床研究结局评价的科学性和公认性，美国药品评价与研究中心及生物制品评价与研究中心的药品研发工具资格认证网站公开了已提交认证的临床结局评估（COA）信息，并鼓励使用经过认证的COA。本文检索其网站中的全部COA以及审批决定，对已提交COA的信息及认证状态进行分析报告，并对COA的认证技术与流程进行解读，为“以患者为中心”临床研究结局评价工作的开展提供参考和建议。
引用本文： 马毓聪, 季昭臣, 张晨瑶, 吴晓蕾, 史梦龙, 杜亮, 刘炳林, 曹璐佳, 张俊华. 临床结局评估（COA）认证方法及进展. 中国循证医学杂志, 2024, 24(8): 974-979. doi: 10.7507/1672-2531.202311163 复制
2012年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）工作人员在公开演讲中正式提出“以患者为中心的药物研发”（patient-focused drug development，PFDD），旨在通过多渠道全面收集患者的诉求和建议，并将收集的信息进行规范化处理后纳入药物研发全过程。随后，FDA成立PFDD小组，制定并发布4项PFDD指导原则，其中指导原则1[1]讨论了如何收集患者全面的代表性意见；指导原则2[2]讨论如何确定（及收集）对患者产生重要影响的信息；指导原则3[3]关于选择、研发或修改适用于研发目的的临床结局评估（clinical outcome assessment，COA），将从患者处提炼与疾病相关的重要影响和概念，以研发潜在的研究工具；指导原则4[4]将COA纳入监管决策的终点，讨论了可用于收集、捕获、存储和分析COA数据的方法、标准和技术，以及关于提交监管机构所需的格式和内容的信息，包括患者的经验，特别是COA数据。
指导原则中所述的COA是一种通过患者（及表现）、临床医生、观察者的报告来反映患者感受、功能或生存状况，从而体现药物干预的效应、变化及临床价值的评估工具或手段。美国药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）及生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）鼓励在开展以患者为中心相关药物研发的临床研究时使用经过认证的COA，以确保COA的有效性及可靠性。COA资格[5]作为一种监管结论，在规定的使用范围内，可以用来衡量特定的治疗获益概念，并在药物研发和监管决策中有特定的解释和应用。
1 COA认证技术
根据《药品研发工具的资格评定程序指南》[6]可知，COA仅通过药品研发工具资格评定程序进行认证。CDER及CBER的药品研发工具资格认证网站（CDER & CBER Drug Development Tool Qualification Project Search），收录了包括动物模型、生物标志物、临床结果评估、新药的创新科学技术方法在内的四类认证信息。其中临床结果评估分类下，包含了提交认证的全部COA资料以及CDER出示的审批决定。研究人员可通过输入项目编号、项目研发阶段进程、研发日期、疾病、治疗分区、患者年龄段等分类信息进行精确检索。
在COA研发过程中，CDER可直接与研发人员合作，指导审查关于COA的研发和资格认证。完整的COA资格认证主要包含COA资格认证计划、总结、定性证据和概念框架、拟定的定量分析方案四个部分，如果适用还需添加语言翻译和文化适用的说明，研究者可以在计划书的最后部分向CDER提问[7]。图1展示了完整的COA资格认证技术。
2 COA认证程序
在“药品研发工具资格认证网站”中，COA资格认证需经历三个阶段，分别为提交意向书（letter of intent，LOI）、提交资格认证计划书（qualification plan，QP）、提交完整的资格认证材料包（full qualification package，FQP）。经三个阶段的审核并通过后，该COA即认证成功（qualification determination，QD）。官方文件显示整个提交审核的过程约为19个月。
提交LOI到审核结束大约需要3个月，LOI需包括获益概念（concept of interest，COI）、目标应用场景（context of use，COU）、对COA的描述（包括该COA的缺陷）。LOI须被接受后才可提交QP；如LOI未被接受，申请者可以修改LOI后重新提交。LOI被接受后可提交QP，审核过程约为6个月。QP需包括定性的证据及定量的统计分析计划，定性证据由定性的研究方案、定性结果及访谈指南组成。QP审核通过后，进入COA资格认证的最后一步—提交FQP。FQP除包括QP的完整内容外，还应包括定量分析结果及COA研发过程中的全部数据集。FQP的审查约需10个月。图2展示了完整的COA资格认证计划流程。
3 COA认证情况
3.1 COA数量
自2010年至今，“药品研发工具资格认证网站”共提交86项COA，按照首次提交申请时间对COA进行计数，结果如图3所示，2015年与2019年是COA的申请高峰，分别有15项（17.44%）和14项（16.28%），其余年份均不足10项，且近两年数量最低，每年仅有1项。
3.2 COA类型
将86项COA按照PFDD指导原则中COA的类型进行分类。其中，患者报告结局数量最多，共有53项（61.63%）；功能结局有9项（10.47%）；数字健康技术类—被动监测的COA有8项（9.30%）；临床医生报告结局有6项（6.98%）；复合指标报告结局有5项（5.81%）；观察者报告结局有3项（3.49%）；其他类型的数字健康技术类COA有1项（1.16%）；未标注COA类型的研究有1项（1.16%）。
3.3 COA所属治疗领域
将86项COA按照所属治疗领域进行分类，计数从高到低进行排序，如图4所示。收录的COA治疗领域最多为神经病学领域，在该领域内共有14项COA（16.28%）；其次为胃肠病学（15.12%）、肺病学（10.47%）、皮肤病学（8.14%）、肿瘤学（8.14%）。
3.4 COA认证状态
将86项COA研究按照认证状态进行统计，61项研究（70.93%）已提交LOI并获得批准，8项研究（9.30%）暂未获得批准；7项研究（8.14%）已提交全部资格认证文件并通过认证；6项研究（6.98%）已提交资格认证计划并获得批准，3项研究（3.49%）尚未获得批准；1项研究被申请者撤回。已通过资格认证的COA的详细信息见表1。
表表 1
已通过资格认证的COA信息列表
在7个已通过资格认证的COA中，治疗领域为肺病学有3个，研究对象年龄主要在18周岁及以上，COA类型全部为患者报告结局，耗时最长的研究为128个月，耗时最短为24个月，详见表1。
4 讨论
COA作为反映患者感受、功能或生存状况的评价工具，需要经过严谨、科学的研发流程。“药品研发工具资格认证网站”通过资格认证程序，综合评估COA的功能性、有效性及可靠性，全过程开放、透明。获得资格认证的COA能够对特定应用场景下的COI进行准确评估，进而合理应用于药物研发和监管决策的制定。FDA鼓励使用经过认证的COA，还建议在研发新的COA之前检索现有COA，以避免重复研发，减少研究浪费。这是保证COA的科学性、规范性和公认性的重要途径。当前COA相关方法学尚不普及，科研领域对此关注度不高，这是导致药品研发工具资格认证网站中提交的研究基数少、治疗领域少、通过认证比例低的主要原因。经统计，已通过资格认证的7个COA中，有6项报告了认证时长，其中最快为24个月，最慢为128个月，平均耗时为74.17个月，远超官方文件显示的19个月。认证过程耗时较长，直接导致申请COA认证的科研人员信心不足、动力下降。高时长的研究需要更多的科研资金和科研人员支持，也易导致研究对象失访、科研数据缺失，从而阻碍临床试验和药物研发的持续开展，甚至造成研究失败[8]。
PFDD是各国亟待探索的新领域。2023年7月，我国国家药品监督管理局药审中心发布《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则》[9]《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则》[10]和《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则》三项文件[11]，将“以患者为中心”的理念应用于药物的开发、设计、实施和决策等阶段中，为药物研发提供符合患者需求的有临床价值的科学依据[12]。国内的COA尚没有统一的认证监管平台，在国家药品监督管理局药审中心发布系列指导文件前，国内文献报道的COA以患者报告结局为主，涉及到肿瘤学、胃肠病学、血液学等多个治疗领域，但因缺乏官方对研究的认证、指导与监管，多数研究存在报告不规范、临床医生报告占比过大等问题[13]。
随着“以患者为中心”及“去中心化临床试验”[14]的兴起，中医药领域临床研究也将迎来新的变革。从“以疾病为中心”到“以患者为中心”思维方式的转变，正符合中医学“整体观念，辨证论治”的思想内涵。从患者需求出发，以临床价值为导向，将COA应用于中医药领域，将患者体验纳入到药物研发、药品评价和临床研究中，不仅可以获得高质量的临床证据，还可以实现医药研发对目标人群需求的精准定位，达到个性化诊疗的效果。推广“以患者为中心”的临床研究模式，推动COA在中医药领域中的应用，为中医药临床研究及中药新药研发和评价均带来新的方向，但同时也面临着新的挑战[15]。目前，如何结合“以患者为中心”理念建立具有中医药特色的临床疗效评价体系，形成符合中医药思想内涵的评价工具，成为了中医药领域中应用COA的挑战。首先，收集患者体验数据应具有代表性，如果在临床研究的各阶段纳入患者体验数据，应保证患者依从性和入组率[16]。其次，如何从收集整理患者体验数据中确定合适的临床结局指标也是其中难题，在研制“以患者为中心”的COA时，应提前对研究者进行培训，对患者做到充分的知情同意，并且运用更简便易懂且具有科学性的患者体验数据收集方法，以便于保证信息的准确性[17]。并且，目前具有中医药临床疗效特点的评价体系尚不完善，导致研究结果往往不能准确反映患者、临床医生或政策制定者的需求，实施“以患者为中心”的COA的结局指标应反映患者的关注要点[18]。除此之外，将患者声音纳入各个阶段的研究中，也就意味着要建立具有庞大患者信息量且尊重隐私权的数据库，应充分保障患者权益，并应有专人负责研究数据收集和质量控制[19]。
解决中医药临床研究与药物研发的共性问题，需要建立中医药临床研究核心指标集和COA。基于“国际接轨”与“中医特色”原则，具体推进三项任务，包括对现有COA共识后推广应用、对国外COA进行本土化改进后使用、新研制具有中医药特点的COA，即“共识一批、改造一批、创新一批”。除此之外，还应加大力度普及COA的相关概念以及方法学指导，建立符合中医药特点的COA标准，从而规范和推广COA的研制和应用[20]。
COA研究是一项长周期的基础性工程，也是促进临床研究符合患者需求的关键步骤。发展COA需要不同主体的共同努力，制定相应政策、完善保障机制、整合研究资源，提高各方利益相关者研发COA的积极性和主动性，是整体推进临床研究向“以患者为中心”方向迈进的重要举措。
2012年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）工作人员在公开演讲中正式提出“以患者为中心的药物研发”（patient-focused drug development，PFDD），旨在通过多渠道全面收集患者的诉求和建议，并将收集的信息进行规范化处理后纳入药物研发全过程。随后，FDA成立PFDD小组，制定并发布4项PFDD指导原则，其中指导原则1[1]讨论了如何收集患者全面的代表性意见；指导原则2[2]讨论如何确定（及收集）对患者产生重要影响的信息；指导原则3[3]关于选择、研发或修改适用于研发目的的临床结局评估（clinical outcome assessment，COA），将从患者处提炼与疾病相关的重要影响和概念，以研发潜在的研究工具；指导原则4[4]将COA纳入监管决策的终点，讨论了可用于收集、捕获、存储和分析COA数据的方法、标准和技术，以及关于提交监管机构所需的格式和内容的信息，包括患者的经验，特别是COA数据。
指导原则中所述的COA是一种通过患者（及表现）、临床医生、观察者的报告来反映患者感受、功能或生存状况，从而体现药物干预的效应、变化及临床价值的评估工具或手段。美国药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）及生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）鼓励在开展以患者为中心相关药物研发的临床研究时使用经过认证的COA，以确保COA的有效性及可靠性。COA资格[5]作为一种监管结论，在规定的使用范围内，可以用来衡量特定的治疗获益概念，并在药物研发和监管决策中有特定的解释和应用。
1 COA认证技术
根据《药品研发工具的资格评定程序指南》[6]可知，COA仅通过药品研发工具资格评定程序进行认证。CDER及CBER的药品研发工具资格认证网站（CDER & CBER Drug Development Tool Qualification Project Search），收录了包括动物模型、生物标志物、临床结果评估、新药的创新科学技术方法在内的四类认证信息。其中临床结果评估分类下，包含了提交认证的全部COA资料以及CDER出示的审批决定。研究人员可通过输入项目编号、项目研发阶段进程、研发日期、疾病、治疗分区、患者年龄段等分类信息进行精确检索。
在COA研发过程中，CDER可直接与研发人员合作，指导审查关于COA的研发和资格认证。完整的COA资格认证主要包含COA资格认证计划、总结、定性证据和概念框架、拟定的定量分析方案四个部分，如果适用还需添加语言翻译和文化适用的说明，研究者可以在计划书的最后部分向CDER提问[7]。图1展示了完整的COA资格认证技术。
2 COA认证程序
在“药品研发工具资格认证网站”中，COA资格认证需经历三个阶段，分别为提交意向书（letter of intent，LOI）、提交资格认证计划书（qualification plan，QP）、提交完整的资格认证材料包（full qualification package，FQP）。经三个阶段的审核并通过后，该COA即认证成功（qualification determination，QD）。官方文件显示整个提交审核的过程约为19个月。
提交LOI到审核结束大约需要3个月，LOI需包括获益概念（concept of interest，COI）、目标应用场景（context of use，COU）、对COA的描述（包括该COA的缺陷）。LOI须被接受后才可提交QP；如LOI未被接受，申请者可以修改LOI后重新提交。LOI被接受后可提交QP，审核过程约为6个月。QP需包括定性的证据及定量的统计分析计划，定性证据由定性的研究方案、定性结果及访谈指南组成。QP审核通过后，进入COA资格认证的最后一步—提交FQP。FQP除包括QP的完整内容外，还应包括定量分析结果及COA研发过程中的全部数据集。FQP的审查约需10个月。图2展示了完整的COA资格认证计划流程。
3 COA认证情况
3.1 COA数量
自2010年至今，“药品研发工具资格认证网站”共提交86项COA，按照首次提交申请时间对COA进行计数，结果如图3所示，2015年与2019年是COA的申请高峰，分别有15项（17.44%）和14项（16.28%），其余年份均不足10项，且近两年数量最低，每年仅有1项。
3.2 COA类型
将86项COA按照PFDD指导原则中COA的类型进行分类。其中，患者报告结局数量最多，共有53项（61.63%）；功能结局有9项（10.47%）；数字健康技术类—被动监测的COA有8项（9.30%）；临床医生报告结局有6项（6.98%）；复合指标报告结局有5项（5.81%）；观察者报告结局有3项（3.49%）；其他类型的数字健康技术类COA有1项（1.16%）；未标注COA类型的研究有1项（1.16%）。
3.3 COA所属治疗领域
将86项COA按照所属治疗领域进行分类，计数从高到低进行排序，如图4所示。收录的COA治疗领域最多为神经病学领域，在该领域内共有14项COA（16.28%）；其次为胃肠病学（15.12%）、肺病学（10.47%）、皮肤病学（8.14%）、肿瘤学（8.14%）。
3.4 COA认证状态
将86项COA研究按照认证状态进行统计，61项研究（70.93%）已提交LOI并获得批准，8项研究（9.30%）暂未获得批准；7项研究（8.14%）已提交全部资格认证文件并通过认证；6项研究（6.98%）已提交资格认证计划并获得批准，3项研究（3.49%）尚未获得批准；1项研究被申请者撤回。已通过资格认证的COA的详细信息见表1。
表表 1
已通过资格认证的COA信息列表
在7个已通过资格认证的COA中，治疗领域为肺病学有3个，研究对象年龄主要在18周岁及以上，COA类型全部为患者报告结局，耗时最长的研究为128个月，耗时最短为24个月，详见表1。
4 讨论
COA作为反映患者感受、功能或生存状况的评价工具，需要经过严谨、科学的研发流程。“药品研发工具资格认证网站”通过资格认证程序，综合评估COA的功能性、有效性及可靠性，全过程开放、透明。获得资格认证的COA能够对特定应用场景下的COI进行准确评估，进而合理应用于药物研发和监管决策的制定。FDA鼓励使用经过认证的COA，还建议在研发新的COA之前检索现有COA，以避免重复研发，减少研究浪费。这是保证COA的科学性、规范性和公认性的重要途径。当前COA相关方法学尚不普及，科研领域对此关注度不高，这是导致药品研发工具资格认证网站中提交的研究基数少、治疗领域少、通过认证比例低的主要原因。经统计，已通过资格认证的7个COA中，有6项报告了认证时长，其中最快为24个月，最慢为128个月，平均耗时为74.17个月，远超官方文件显示的19个月。认证过程耗时较长，直接导致申请COA认证的科研人员信心不足、动力下降。高时长的研究需要更多的科研资金和科研人员支持，也易导致研究对象失访、科研数据缺失，从而阻碍临床试验和药物研发的持续开展，甚至造成研究失败[8]。
PFDD是各国亟待探索的新领域。2023年7月，我国国家药品监督管理局药审中心发布《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则》[9]《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则》[10]和《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则》三项文件[11]，将“以患者为中心”的理念应用于药物的开发、设计、实施和决策等阶段中，为药物研发提供符合患者需求的有临床价值的科学依据[12]。国内的COA尚没有统一的认证监管平台，在国家药品监督管理局药审中心发布系列指导文件前，国内文献报道的COA以患者报告结局为主，涉及到肿瘤学、胃肠病学、血液学等多个治疗领域，但因缺乏官方对研究的认证、指导与监管，多数研究存在报告不规范、临床医生报告占比过大等问题[13]。
随着“以患者为中心”及“去中心化临床试验”[14]的兴起，中医药领域临床研究也将迎来新的变革。从“以疾病为中心”到“以患者为中心”思维方式的转变，正符合中医学“整体观念，辨证论治”的思想内涵。从患者需求出发，以临床价值为导向，将COA应用于中医药领域，将患者体验纳入到药物研发、药品评价和临床研究中，不仅可以获得高质量的临床证据，还可以实现医药研发对目标人群需求的精准定位，达到个性化诊疗的效果。推广“以患者为中心”的临床研究模式，推动COA在中医药领域中的应用，为中医药临床研究及中药新药研发和评价均带来新的方向，但同时也面临着新的挑战[15]。目前，如何结合“以患者为中心”理念建立具有中医药特色的临床疗效评价体系，形成符合中医药思想内涵的评价工具，成为了中医药领域中应用COA的挑战。首先，收集患者体验数据应具有代表性，如果在临床研究的各阶段纳入患者体验数据，应保证患者依从性和入组率[16]。其次，如何从收集整理患者体验数据中确定合适的临床结局指标也是其中难题，在研制“以患者为中心”的COA时，应提前对研究者进行培训，对患者做到充分的知情同意，并且运用更简便易懂且具有科学性的患者体验数据收集方法，以便于保证信息的准确性[17]。并且，目前具有中医药临床疗效特点的评价体系尚不完善，导致研究结果往往不能准确反映患者、临床医生或政策制定者的需求，实施“以患者为中心”的COA的结局指标应反映患者的关注要点[18]。除此之外，将患者声音纳入各个阶段的研究中，也就意味着要建立具有庞大患者信息量且尊重隐私权的数据库，应充分保障患者权益，并应有专人负责研究数据收集和质量控制[19]。
解决中医药临床研究与药物研发的共性问题，需要建立中医药临床研究核心指标集和COA。基于“国际接轨”与“中医特色”原则，具体推进三项任务，包括对现有COA共识后推广应用、对国外COA进行本土化改进后使用、新研制具有中医药特点的COA，即“共识一批、改造一批、创新一批”。除此之外，还应加大力度普及COA的相关概念以及方法学指导，建立符合中医药特点的COA标准，从而规范和推广COA的研制和应用[20]。
COA研究是一项长周期的基础性工程，也是促进临床研究符合患者需求的关键步骤。发展COA需要不同主体的共同努力，制定相应政策、完善保障机制、整合研究资源，提高各方利益相关者研发COA的积极性和主动性，是整体推进临床研究向“以患者为中心”方向迈进的重要举措。
