引用本文： 李思, 徐鹏, 沈朋飞, 王佳. 同期行经尿道膀胱癌电切术与经尿道前列腺电切术治疗膀胱癌合并良性前列腺增生症疗效和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(8): 922-929. doi: 10.7507/1672-2531.20150155 复制
膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中70%～85%的患者首次诊断为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），经尿道膀胱癌电切术（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）是手术治疗的“金标准”[1, 2]。良性前列腺增生症（benign prostate hyperplasia，BPH）是引起中老年男性排尿障碍的主要疾病，选择手术治疗时，经尿道手术同样为其标准手术方式，临床中最常选择的术式为经尿道前列腺电切术（transurethral resection of prostate，TURP）[3]。在临床工作中对于膀胱癌合并BPH的患者是否同期行TURBT联合TURP的安全性和必要性存在争议[4, 5]。本研究旨在对同期行TURBT联合TURP手术治疗膀胱癌和BPH的有效性和安全性进行系统评价和Meta分析，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和队列研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
① 经实验室检查、病理活检已明确诊断为BPH合并膀胱癌者，术前未行其他抗肿瘤治疗；② 膀胱癌为原发肿瘤，不浸及尿道及前列腺部，且未合并其他泌尿系统肿瘤；③ 总病例数≥40例。
1.1.3 干预措施
试验组（同期组）：同期行TURBT联合TURP；对照组：仅行TURBT或分期行TURBT和TURP。
1.1.4 结局指标
主要指标：① 肿瘤复发率；② 尿道及前列腺窝部肿瘤复发率。次要指标：① 肿瘤进展率；② 围手术期并发症发生情况。
1.1.5 排除标准
① 数据不全，无法进行分析的文献；② 重复发表的文献；③ 针对同一组患者的系列研究，仅纳入资料最全、随访时间最长者；④ 未报告肿瘤复发率的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集同期行TURBT联合TURP与仅行TURBT或分期行TURBT和TURP比较治疗膀胱癌合并BPH的相关RCT和队列研究，检索时限截至2015年1月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索词包括：prostatic hyperplasia、benign prostate hyperplasia、bladder tumour、bladder cancer、bladder neoplasm、bladder carcinoma、transurethral resection、TURBT、TURP、TUR、simultaneously、synchronous、coinstantaneous、simultaneous；中文检索词包括：前列腺增生症、膀胱癌、膀胱肿瘤、经尿道膀胱肿瘤电切术、经尿道前列腺电切术。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “prostatic hyperplasia”[Title/Abstract] OR “benign prostate hyperplasia”[Title/Abstract] #2 benign prostate hyperplasia[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 “bladder tumour” [Title/Abstract] OR “bladder cancer” [Title/Abstract] OR “bladder neoplasm”[Title/Abstract] OR “bladder carcinoma”[Title/Abstract] #5 “bladder cancer” [MeSH Terms] OR “bladder neoplasm”[MeSH Terms] #6 #4 OR #5 #7 “transurethral resection” [Title/Abstract] OR “TUR” [Title/Abstract] OR “TURP” [Title/Abstract] #8 “simultaneously” [Title/Abstract] OR “synchronous” [Title/Abstract] OR “coinstantaneous” [Title/Abstract] #9 #3 AND #6 AND #7 AND #8
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价
由2位评价员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决。文献筛选时，首先阅读文题和摘要进行初筛，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表杂志、发表年份等；② 研究对象的基本特征、样本量；③ 干预措施的具体细节。④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 术后随访时间、所评价的结局指标和结果测量数据等。纳入RCT的偏倚风险，采用Cochrane手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具[6]进行评价；纳入队列研究的偏倚风险，采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。由于我们关注的结局指标资料类型均为二分类变量，因此采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI为效应分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果间的异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在明显的临床异质性性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献538篇，经逐层筛选，最终纳入13个研究[5, 7-18]，包括3个RCT（n=137）和10个回顾性队列研究（n=998）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总体复发率
共纳入13个研究，包括3个RCT[7-9]和10个回顾性队列研究[5, 10-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，同期组与对照组的肿瘤总体复发率差异无统计学意义[RCT：OR=0.55，95% CI（0.24，1.24），P=0.15；队列研究：OR=0.78，95% CI（0.60，1.01），P=0.06]（图 2）。
图2
两组肿瘤总体复发率比较的Meta分析
2.3.2 尿道及前列腺窝部肿瘤复发率
共纳入11个研究，包括2个RCT[7, 8]和9个回顾性队列研究[5, 10-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，同期组与对照组的尿道及前列腺窝部肿瘤复发率差异无统计学意义[RCT：OR=1.40，95%CI（0.28，7.06），P=0.68；队列研究：OR=1.36，95%CI（0.49，3.74），P=0.55]（图 3）。
图3
两组尿道及前列腺窝部肿瘤复发率比较的Meta分析
2.3.3 肿瘤进展率
共纳入8个研究，包括1个RCT[7]和7个回顾性队列研究[5, 10-14, 17]。RCT的结果显示，同期组与对照组的肿瘤进展率差异无统计学意义。对回顾性队列研究的Meta分析结果显示，两组肿瘤进展率差异也无统计学意义[OR=0.93，95% CI（0.53，1.61），P=0.79]（图 4）。
图4
两组肿瘤进展率比较的Meta分析
2.3.4 围手术期并发症
6个研究报道了围手术期的并发症发生情况，包括2个RCT[8, 9]，4个回顾性队列研究[13, 16-18]。所有并发症发生情况见表 4。Meta分析结果显示，同期组和对照组中并发症发生率差异无统计学意义[RCT：OR=0.35，95% CI（0.08，1.55），P=0.17；队列研究：OR=1.75，95% CI（0.44，6.98），P=0.43]（图 5）。
表4
两组并发症发生情况汇总（例）
图5
两组并发症发生率比较的Meta分析
3 讨论
目前，对于膀胱癌并发BPH的患者是否需同期手术仍存在较大争议。膀胱癌经TURBT治疗后早期复发率高达50%～70%，术后肿瘤进展率高达10%～15%[19]。有研究认为，由于膀胱癌具有的种植转移特性，同期行TURBT联合TURP后暴露的创面可能会加大其种植和复发的风险[20-23]。肿瘤细胞在同期经TURP将膀胱癌和前列腺组织切除的作用下可能会在受损的尿路表面、膀胱颈切缘等种植。此外，由于膀胱癌合并前列腺增生患者多为老年患者，一般情况相对较差，可能无法耐受同期手术，故不主张行TURBT的患者同期行TURP治疗。但也有大量研究认为，同期手术可以改善膀胱癌合并BPH患者的预后。其理由包括：排尿障碍和下尿路梗阻为膀胱癌发生的重要原因之一[24]，下尿路梗阻可增加下尿路感染的易感性和尿路结石形成等，慢性刺激可能诱发膀胱癌并增加其复发风险[25]。在电切术后，前列腺电切后腺窝表面焦痂无血液供应，肿瘤组织不易形成种植，蒸馏水反复冲洗膀胱后予以化疗药物灌注保留可有效防止肿瘤细胞种植[26]，同期手术可明显减少总体手术时间，减少经尿道操作次数，从而降低尿道狭窄等TURP术后常见并发症的发生率[27, 28]，因而对患者有利。
本次Meta分析结果表明，同期行TURBT联合TURP在解除或减轻下尿路梗阻时，不会增加肿瘤总体复发风险和尿道、前列腺窝肿瘤复发率，也不会增加并发症发生率。此外，由于同期手术可以提高生活质量，减少经费，缩短住院时间[8, 9, 25]，其可能是治疗膀胱癌合并前列腺增生的有效措施。
在围手术期并发症方面，本研究结果显示，同期手术与非同期手术相比未见明显差异。围手术期并发症发生的原因可能有：① 临床医师在肿瘤切除过程中过度操作，延长手术时间，术中膀胱高压灌注可能增加膀胱穿孔的风险；② 对侧壁肿瘤的单次反复长时间的电切操作会增加对闭孔神经的电刺激；③ 对手术创面止血不彻底[29, 30]。由于同期手术操作难度大于分期手术，对手术医师的操作要求更高，这需要未来临床工作中高度重视。
本研究的局限性：① 纳入13个研究中仅3个RCT，且存在较大的偏倚风险，部分结局指标如肿瘤进展率仅1个研究报告，因此对RCT的Meta分析结果的可靠性较差；而纳入的回顾性队列研究，受研究设计的限制，其Meta分析结果的可靠性也较差。② 纳入研究使用不同的术后膀胱灌注方案可能会对结局的评价带来影响；③ 各研究纳入患者的肿瘤状态（肿瘤数目、发生部位、病理分级、临床分期）存在不一致。
总之，当前证据显示，与仅行TURBT或分期行TURBT和TURP相比，同期行TURBT和TURP治疗膀胱癌合并BPH不会增加膀胱癌术后复发、尿道及前列腺窝种植以及肿瘤进展的风险，也不会增加围手术期并发症发生的风险。但受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多大样本、高质量的RCT进行验证。
膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中70%～85%的患者首次诊断为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），经尿道膀胱癌电切术（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）是手术治疗的“金标准”[1, 2]。良性前列腺增生症（benign prostate hyperplasia，BPH）是引起中老年男性排尿障碍的主要疾病，选择手术治疗时，经尿道手术同样为其标准手术方式，临床中最常选择的术式为经尿道前列腺电切术（transurethral resection of prostate，TURP）[3]。在临床工作中对于膀胱癌合并BPH的患者是否同期行TURBT联合TURP的安全性和必要性存在争议[4, 5]。本研究旨在对同期行TURBT联合TURP手术治疗膀胱癌和BPH的有效性和安全性进行系统评价和Meta分析，以期为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）和队列研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
① 经实验室检查、病理活检已明确诊断为BPH合并膀胱癌者，术前未行其他抗肿瘤治疗；② 膀胱癌为原发肿瘤，不浸及尿道及前列腺部，且未合并其他泌尿系统肿瘤；③ 总病例数≥40例。
1.1.3 干预措施
试验组（同期组）：同期行TURBT联合TURP；对照组：仅行TURBT或分期行TURBT和TURP。
1.1.4 结局指标
主要指标：① 肿瘤复发率；② 尿道及前列腺窝部肿瘤复发率。次要指标：① 肿瘤进展率；② 围手术期并发症发生情况。
1.1.5 排除标准
① 数据不全，无法进行分析的文献；② 重复发表的文献；③ 针对同一组患者的系列研究，仅纳入资料最全、随访时间最长者；④ 未报告肿瘤复发率的研究。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集同期行TURBT联合TURP与仅行TURBT或分期行TURBT和TURP比较治疗膀胱癌合并BPH的相关RCT和队列研究，检索时限截至2015年1月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索词包括：prostatic hyperplasia、benign prostate hyperplasia、bladder tumour、bladder cancer、bladder neoplasm、bladder carcinoma、transurethral resection、TURBT、TURP、TUR、simultaneously、synchronous、coinstantaneous、simultaneous；中文检索词包括：前列腺增生症、膀胱癌、膀胱肿瘤、经尿道膀胱肿瘤电切术、经尿道前列腺电切术。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 “prostatic hyperplasia”[Title/Abstract] OR “benign prostate hyperplasia”[Title/Abstract] #2 benign prostate hyperplasia[MeSH Terms] #3 #1 OR #2 #4 “bladder tumour” [Title/Abstract] OR “bladder cancer” [Title/Abstract] OR “bladder neoplasm”[Title/Abstract] OR “bladder carcinoma”[Title/Abstract] #5 “bladder cancer” [MeSH Terms] OR “bladder neoplasm”[MeSH Terms] #6 #4 OR #5 #7 “transurethral resection” [Title/Abstract] OR “TUR” [Title/Abstract] OR “TURP” [Title/Abstract] #8 “simultaneously” [Title/Abstract] OR “synchronous” [Title/Abstract] OR “coinstantaneous” [Title/Abstract] #9 #3 AND #6 AND #7 AND #8
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评价
由2位评价员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决。文献筛选时，首先阅读文题和摘要进行初筛，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表杂志、发表年份等；② 研究对象的基本特征、样本量；③ 干预措施的具体细节。④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 术后随访时间、所评价的结局指标和结果测量数据等。纳入RCT的偏倚风险，采用Cochrane手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具[6]进行评价；纳入队列研究的偏倚风险，采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan5.3软件进行Meta分析。由于我们关注的结局指标资料类型均为二分类变量，因此采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI为效应分析统计量。首先采用χ2检验对各研究结果间的异质性进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在明显的临床异质性性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献538篇，经逐层筛选，最终纳入13个研究[5, 7-18]，包括3个RCT（n=137）和10个回顾性队列研究（n=998）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入RCT的偏倚风险评价
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总体复发率
共纳入13个研究，包括3个RCT[7-9]和10个回顾性队列研究[5, 10-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，同期组与对照组的肿瘤总体复发率差异无统计学意义[RCT：OR=0.55，95% CI（0.24，1.24），P=0.15；队列研究：OR=0.78，95% CI（0.60，1.01），P=0.06]（图 2）。
图2
两组肿瘤总体复发率比较的Meta分析
2.3.2 尿道及前列腺窝部肿瘤复发率
共纳入11个研究，包括2个RCT[7, 8]和9个回顾性队列研究[5, 10-18]。固定效应模型Meta分析结果显示，同期组与对照组的尿道及前列腺窝部肿瘤复发率差异无统计学意义[RCT：OR=1.40，95%CI（0.28，7.06），P=0.68；队列研究：OR=1.36，95%CI（0.49，3.74），P=0.55]（图 3）。
图3
两组尿道及前列腺窝部肿瘤复发率比较的Meta分析
2.3.3 肿瘤进展率
共纳入8个研究，包括1个RCT[7]和7个回顾性队列研究[5, 10-14, 17]。RCT的结果显示，同期组与对照组的肿瘤进展率差异无统计学意义。对回顾性队列研究的Meta分析结果显示，两组肿瘤进展率差异也无统计学意义[OR=0.93，95% CI（0.53，1.61），P=0.79]（图 4）。
图4
两组肿瘤进展率比较的Meta分析
2.3.4 围手术期并发症
6个研究报道了围手术期的并发症发生情况，包括2个RCT[8, 9]，4个回顾性队列研究[13, 16-18]。所有并发症发生情况见表 4。Meta分析结果显示，同期组和对照组中并发症发生率差异无统计学意义[RCT：OR=0.35，95% CI（0.08，1.55），P=0.17；队列研究：OR=1.75，95% CI（0.44，6.98），P=0.43]（图 5）。
表4
两组并发症发生情况汇总（例）
图5
两组并发症发生率比较的Meta分析
3 讨论
目前，对于膀胱癌并发BPH的患者是否需同期手术仍存在较大争议。膀胱癌经TURBT治疗后早期复发率高达50%～70%，术后肿瘤进展率高达10%～15%[19]。有研究认为，由于膀胱癌具有的种植转移特性，同期行TURBT联合TURP后暴露的创面可能会加大其种植和复发的风险[20-23]。肿瘤细胞在同期经TURP将膀胱癌和前列腺组织切除的作用下可能会在受损的尿路表面、膀胱颈切缘等种植。此外，由于膀胱癌合并前列腺增生患者多为老年患者，一般情况相对较差，可能无法耐受同期手术，故不主张行TURBT的患者同期行TURP治疗。但也有大量研究认为，同期手术可以改善膀胱癌合并BPH患者的预后。其理由包括：排尿障碍和下尿路梗阻为膀胱癌发生的重要原因之一[24]，下尿路梗阻可增加下尿路感染的易感性和尿路结石形成等，慢性刺激可能诱发膀胱癌并增加其复发风险[25]。在电切术后，前列腺电切后腺窝表面焦痂无血液供应，肿瘤组织不易形成种植，蒸馏水反复冲洗膀胱后予以化疗药物灌注保留可有效防止肿瘤细胞种植[26]，同期手术可明显减少总体手术时间，减少经尿道操作次数，从而降低尿道狭窄等TURP术后常见并发症的发生率[27, 28]，因而对患者有利。
本次Meta分析结果表明，同期行TURBT联合TURP在解除或减轻下尿路梗阻时，不会增加肿瘤总体复发风险和尿道、前列腺窝肿瘤复发率，也不会增加并发症发生率。此外，由于同期手术可以提高生活质量，减少经费，缩短住院时间[8, 9, 25]，其可能是治疗膀胱癌合并前列腺增生的有效措施。
在围手术期并发症方面，本研究结果显示，同期手术与非同期手术相比未见明显差异。围手术期并发症发生的原因可能有：① 临床医师在肿瘤切除过程中过度操作，延长手术时间，术中膀胱高压灌注可能增加膀胱穿孔的风险；② 对侧壁肿瘤的单次反复长时间的电切操作会增加对闭孔神经的电刺激；③ 对手术创面止血不彻底[29, 30]。由于同期手术操作难度大于分期手术，对手术医师的操作要求更高，这需要未来临床工作中高度重视。
本研究的局限性：① 纳入13个研究中仅3个RCT，且存在较大的偏倚风险，部分结局指标如肿瘤进展率仅1个研究报告，因此对RCT的Meta分析结果的可靠性较差；而纳入的回顾性队列研究，受研究设计的限制，其Meta分析结果的可靠性也较差。② 纳入研究使用不同的术后膀胱灌注方案可能会对结局的评价带来影响；③ 各研究纳入患者的肿瘤状态（肿瘤数目、发生部位、病理分级、临床分期）存在不一致。
总之，当前证据显示，与仅行TURBT或分期行TURBT和TURP相比，同期行TURBT和TURP治疗膀胱癌合并BPH不会增加膀胱癌术后复发、尿道及前列腺窝种植以及肿瘤进展的风险，也不会增加围手术期并发症发生的风险。但受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需开展更多大样本、高质量的RCT进行验证。
