引用本文： 袁莉, 凤靖, 罗凤鸣. 低分子肝素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(7): 821-826. doi: 10.7507/1672-2531.20140137 复制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内的常见病和多发病之一，其急性加重是导致COPD患者住院率和病死率增加的主要原因，给个人和社会造成了巨大的经济负担[1]。据统计，我国40岁以上人群发病率达8.2%，在十大死因中，呼吸系统疾病（主要是COPD）在城市居第四位，农村居第三位。每年因COPD死亡的人数达128万，致残人数达500万。据WHO预计，到2030年COPD将成为全球致死病因第三位[2]。COPD患者由于感染缺氧等原因，体内红细胞增多，红细胞黏度增加；血小板易激活、聚集；体内某些凝血因子增加，以及纤溶亢进等，使病人处于高凝状态，血浆D-二聚体水平明显升高[3]。近年来，越来越多的研究表明，低分子肝素可以明显改善微循环，预防血栓性疾病及微血栓的形成，改善血气等指标[4, 5]。现有相关研究大多样本量偏小，且结论不一致，本研究旨在采用系统评价方法，全面评价低分子肝素对AECOPD患者病情的改善情况，以指导临床合理用药。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
AECOPD患者，排除有严重合并症或并发症的患者。
1.1.3 干预措施
肝素组采用低分子肝素+常规治疗；对照组采用吸氧、抗感染、解痉平喘、止咳化痰、纠正水电解质酸碱平衡紊乱等常规治疗，两组采用的常规治疗一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：D-二聚体水平、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。次要结局指标：PT改善情况、临床症状改善情况和住院天数。
1.1.5 排除标准
①重复报道的文献；②仅有摘要的文献；③原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据；④明确合并有凝血功能障碍的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，查找低分子肝素治疗AECOPD疗效的RCT，检索时限均为从建库至2013年10月。采用主题词和关键词进行检索。中文检索词包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、低分子肝素、肝素、抗凝剂。英文检索词包括：low molecular weight heparin、heparin、anticoagulants、anticoagulant、chronic obstructive pulmonary disease、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、COPD、AECOPD。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 low molecular weight heparin #2 heparin #3 anticoagulants #4 anticoagulant #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 chronic obstructive pulmonary disease #7 acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease #8 COPD #9 AECOPD #10 #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 #5 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量，如遇到分歧通过讨论或咨询第三方协助解决。制定资料提取表，提取的内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价相关信息；③试验组与对照组患者的基本信息，包括纳入例数、年龄、性别比例等；④干预药物剂量、给药途径、疗程等干预措施信息；⑤治疗后患者PaO2、PaCO2、FEV1、D-二聚体、临床症状改善、住院天数等结局指标信息。按照Cochrane Handbook 5.0.1 [6]推荐的质量评价标准对纳入研究的方法学质量进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析。连续变量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI作为效应分析统计量，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI为效应分析统计量。采用卡方检验来检验各研究结果间的异质性。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，说明研究间存在异质性，应先分析异质性来源，如无法找到明确的异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析；如存在明显异质性，不能进行Meta分析，则仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献257篇，通过逐层筛选，最终纳入6个RCT [7-12]，共501例患者。其中，试验组256例，对照组245例。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 D-二聚体水平
共纳入3个RCT [9, 11, 12]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组对D-二聚体水平的改善明显优于对照组［MD=-0.28，95%CI（-0.50，-0.05），P=0.02］（图 2）。
图2
两组D-二聚体改善情况比较的Meta分析
2.3.2 血气分析
① PaO2：共纳入3个RCT [7, 9, 11]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组PaO2的改善与对照组相比差异无统计学意义［MD=0.40，95%CI（-2.04，2.84），P=0.75］（图 3）；② PaCO2：共纳入3个RCT [7, 9, 11]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组PaCO2的改善与对照组相比差异有统计学意义［MD=-3.42，95%CI（-6.66，-0.18），P=0.04］（图 4）。
图3
两组PaO2改善情况比较的Meta分析
图4
两组PaCO2改善情况比较的Meta分析
2.3.3 凝血功能
共纳入2个RCT [11, 12]。固定效应模型Meta分析结果显示，肝素组PT水平改善明显优于对照组［MD=1.85，95%CI（1.29，2.42），P < 0.000 01］（图 5）。
图5
两组PT比较的Meta分析
2.3.4 临床疗效
共纳入4个RCT [7, 10-12]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组的临床疗效明显优于对照组［RR=1.33，95%CI（1.12，1.58），P=0.001］（图 6）。
图6
两组临床疗效比较的Meta分析
2.3.5 住院天数
共纳入3个RCT [8, 9, 11]。固定效应模型Meta分析结果显示，肝素组的住院天数明显短于对照组［MD=-2.02，95%CI（-2.18，-1.86），P < 0.000 01］（图 7）。
图7
两组住院天数比较的Meta分析
3 讨论
COPD是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，但却是可以预防和治疗的疾病[13]。气道、肺实质、肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了COPD的发病过程[14]。研究表明，COPD患者的氧化应激增加，其是COPD的重要发病机制之一[15]。氧化物可直接作用并破坏许多生物大分子如蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或死亡，还可以破坏细胞外基质，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促进炎症反应。急性加重期是指咳嗽、咳痰、呼吸困难较平时加重或痰量增多或呈黄痰，或需改变用药方案[16]。AECOPD常伴有血液流变学的改变，血液呈高凝状态，患者病死率高[17, 18]。
本Meta分析结果显示，低分子肝素应用于AECOPD患者与对照组比较能明显改善患者血浆D-二聚体水平、动脉血二氧化碳分压、凝血功能和临床症状，并缩短住院天数。低分子肝素应用于AECOPD主要与其强大的抗凝作用、明显的抗炎/抗细胞黏附作用及抗氧自由基作用有关。低分子肝素可通过抑制Xa、白细胞促凝酶、单核细胞促凝因子等释放，特异性地阻断Xa与G蛋白偶联的蛋白酶激活受体3（PRA3）程序，发挥抗炎作用。同时，低分子肝素还可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子（TFPI），通过刺激血管内皮释放纤溶酶原激活物，增强纤维蛋白溶解，减弱纤维蛋白原对红细胞、血小板的聚集桥联，从而抑制血液有形成分的聚集，减少血液高凝和高黏滞状态。低分子肝素还可以减少氧自由基的产生，提高脑内GHS-Px含量，增加对自由基的清除能力，减轻自由基连锁反应产生的脑损伤，保护血管内皮细胞及靶细胞[19]。在AECOPD应用低分子肝素还可以改善血流动力学，提高AECOPD的治疗效果[20]。
本Meta分析也存在一定的局限性：纳入的5个研究均未描述随机分配方法、隐藏分组及盲法实施情况；获取的数据可能存在测量偏倚；对患者临床症状体征的评价缺乏客观统一的标准；COPD病情复杂，影响患者血气指标、临床症状体征等的因素颇多。这些均可能导致结果偏倚。
综上所述，AECOPD患者在常规治疗基础上应用低分子肝素可显著改善患者血浆D-二聚体水平、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、凝血功能、临床症状体征，并缩短住院天数，但不能显著改善患者动脉血氧分压（PaO2）。鉴于本系统评价存在的局限性，上述结论尚需更开展多高质量、大样本的RCT来进一步证实。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内的常见病和多发病之一，其急性加重是导致COPD患者住院率和病死率增加的主要原因，给个人和社会造成了巨大的经济负担[1]。据统计，我国40岁以上人群发病率达8.2%，在十大死因中，呼吸系统疾病（主要是COPD）在城市居第四位，农村居第三位。每年因COPD死亡的人数达128万，致残人数达500万。据WHO预计，到2030年COPD将成为全球致死病因第三位[2]。COPD患者由于感染缺氧等原因，体内红细胞增多，红细胞黏度增加；血小板易激活、聚集；体内某些凝血因子增加，以及纤溶亢进等，使病人处于高凝状态，血浆D-二聚体水平明显升高[3]。近年来，越来越多的研究表明，低分子肝素可以明显改善微循环，预防血栓性疾病及微血栓的形成，改善血气等指标[4, 5]。现有相关研究大多样本量偏小，且结论不一致，本研究旨在采用系统评价方法，全面评价低分子肝素对AECOPD患者病情的改善情况，以指导临床合理用药。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
AECOPD患者，排除有严重合并症或并发症的患者。
1.1.3 干预措施
肝素组采用低分子肝素+常规治疗；对照组采用吸氧、抗感染、解痉平喘、止咳化痰、纠正水电解质酸碱平衡紊乱等常规治疗，两组采用的常规治疗一致。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：D-二聚体水平、动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。次要结局指标：PT改善情况、临床症状改善情况和住院天数。
1.1.5 排除标准
①重复报道的文献；②仅有摘要的文献；③原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据；④明确合并有凝血功能障碍的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，查找低分子肝素治疗AECOPD疗效的RCT，检索时限均为从建库至2013年10月。采用主题词和关键词进行检索。中文检索词包括：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、低分子肝素、肝素、抗凝剂。英文检索词包括：low molecular weight heparin、heparin、anticoagulants、anticoagulant、chronic obstructive pulmonary disease、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、COPD、AECOPD。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 low molecular weight heparin #2 heparin #3 anticoagulants #4 anticoagulant #5 #1 OR #2 OR #3 OR #4 #6 chronic obstructive pulmonary disease #7 acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease #8 COPD #9 AECOPD #10 #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 #5 AND #10
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量，如遇到分歧通过讨论或咨询第三方协助解决。制定资料提取表，提取的内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价相关信息；③试验组与对照组患者的基本信息，包括纳入例数、年龄、性别比例等；④干预药物剂量、给药途径、疗程等干预措施信息；⑤治疗后患者PaO2、PaCO2、FEV1、D-二聚体、临床症状改善、住院天数等结局指标信息。按照Cochrane Handbook 5.0.1 [6]推荐的质量评价标准对纳入研究的方法学质量进行评价。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析。连续变量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI作为效应分析统计量，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI为效应分析统计量。采用卡方检验来检验各研究结果间的异质性。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，说明研究间存在异质性，应先分析异质性来源，如无法找到明确的异质性来源，则采用随机效应模型进行Meta分析；如存在明显异质性，不能进行Meta分析，则仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献257篇，通过逐层筛选，最终纳入6个RCT [7-12]，共501例患者。其中，试验组256例，对照组245例。文献检索流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 D-二聚体水平
共纳入3个RCT [9, 11, 12]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组对D-二聚体水平的改善明显优于对照组［MD=-0.28，95%CI（-0.50，-0.05），P=0.02］（图 2）。
图2
两组D-二聚体改善情况比较的Meta分析
2.3.2 血气分析
① PaO2：共纳入3个RCT [7, 9, 11]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组PaO2的改善与对照组相比差异无统计学意义［MD=0.40，95%CI（-2.04，2.84），P=0.75］（图 3）；② PaCO2：共纳入3个RCT [7, 9, 11]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组PaCO2的改善与对照组相比差异有统计学意义［MD=-3.42，95%CI（-6.66，-0.18），P=0.04］（图 4）。
图3
两组PaO2改善情况比较的Meta分析
图4
两组PaCO2改善情况比较的Meta分析
2.3.3 凝血功能
共纳入2个RCT [11, 12]。固定效应模型Meta分析结果显示，肝素组PT水平改善明显优于对照组［MD=1.85，95%CI（1.29，2.42），P < 0.000 01］（图 5）。
图5
两组PT比较的Meta分析
2.3.4 临床疗效
共纳入4个RCT [7, 10-12]。随机效应模型Meta分析结果显示，肝素组的临床疗效明显优于对照组［RR=1.33，95%CI（1.12，1.58），P=0.001］（图 6）。
图6
两组临床疗效比较的Meta分析
2.3.5 住院天数
共纳入3个RCT [8, 9, 11]。固定效应模型Meta分析结果显示，肝素组的住院天数明显短于对照组［MD=-2.02，95%CI（-2.18，-1.86），P < 0.000 01］（图 7）。
图7
两组住院天数比较的Meta分析
3 讨论
COPD是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，但却是可以预防和治疗的疾病[13]。气道、肺实质、肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了COPD的发病过程[14]。研究表明，COPD患者的氧化应激增加，其是COPD的重要发病机制之一[15]。氧化物可直接作用并破坏许多生物大分子如蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或死亡，还可以破坏细胞外基质，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促进炎症反应。急性加重期是指咳嗽、咳痰、呼吸困难较平时加重或痰量增多或呈黄痰，或需改变用药方案[16]。AECOPD常伴有血液流变学的改变，血液呈高凝状态，患者病死率高[17, 18]。
本Meta分析结果显示，低分子肝素应用于AECOPD患者与对照组比较能明显改善患者血浆D-二聚体水平、动脉血二氧化碳分压、凝血功能和临床症状，并缩短住院天数。低分子肝素应用于AECOPD主要与其强大的抗凝作用、明显的抗炎/抗细胞黏附作用及抗氧自由基作用有关。低分子肝素可通过抑制Xa、白细胞促凝酶、单核细胞促凝因子等释放，特异性地阻断Xa与G蛋白偶联的蛋白酶激活受体3（PRA3）程序，发挥抗炎作用。同时，低分子肝素还可促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子（TFPI），通过刺激血管内皮释放纤溶酶原激活物，增强纤维蛋白溶解，减弱纤维蛋白原对红细胞、血小板的聚集桥联，从而抑制血液有形成分的聚集，减少血液高凝和高黏滞状态。低分子肝素还可以减少氧自由基的产生，提高脑内GHS-Px含量，增加对自由基的清除能力，减轻自由基连锁反应产生的脑损伤，保护血管内皮细胞及靶细胞[19]。在AECOPD应用低分子肝素还可以改善血流动力学，提高AECOPD的治疗效果[20]。
本Meta分析也存在一定的局限性：纳入的5个研究均未描述随机分配方法、隐藏分组及盲法实施情况；获取的数据可能存在测量偏倚；对患者临床症状体征的评价缺乏客观统一的标准；COPD病情复杂，影响患者血气指标、临床症状体征等的因素颇多。这些均可能导致结果偏倚。
综上所述，AECOPD患者在常规治疗基础上应用低分子肝素可显著改善患者血浆D-二聚体水平、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、凝血功能、临床症状体征，并缩短住院天数，但不能显著改善患者动脉血氧分压（PaO2）。鉴于本系统评价存在的局限性，上述结论尚需更开展多高质量、大样本的RCT来进一步证实。
