引用本文： 肖锡俊, 刘关键, 梁茂植, 任荣, 朱喜亮, 向瑾, 何帆. 机械瓣置换术后患者目标INR 1.60～2.20及以每周为单位华法林剂量调整合理性的初步评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(1): 16-20. doi: 10.7507/1672-2531.20140004 复制
机械瓣置换术后患者需行终身抗凝治疗，抗凝治疗的核心是维持患者抗凝水平在目标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）范围内[1]。但由于患者人群、饮食及医生经验等多方面差异，不同国家的医生选择的目标INR明显不同[2, 3]。即使采用相同的目标INR，但目前尚无对患者INR检测值超出目标范围时如何调整华法林剂量及不同患者何时复查INR的统一意见。
机械瓣置换术后抗凝所致的血栓栓塞或出血最为常见，因此如何调整华法林剂量对抗凝治疗疗效极为重要[1, 4]。目前国外还推荐采用应用治疗范围时间（time in therapeutic range，TTR）评价抗凝治疗的质量[1, 5, 6]，但国内尚无相关报道。
在过去近20个月的门诊随访中我们采用以每周为单位的华法林剂量调整，保持目标INR在1.60～2.20的策略，并确定了不同患者在不同情况下调整华法林用量及相应INR复查时间的方法，取得了较好临床疗效，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
连续收集2011年7月至2013年2月在门诊随访的在四川大学华西医院心脏血管外科行机械瓣置换手术后≥6个月的患者资料，包括患者基础情况、INR检测值、INR检测时间、目前每周华法林剂量、调整后或不需调整的每周华法林剂量、要求下一次INR检测时间以及有无抗凝治疗有关的血栓栓塞和出血。排除：①复查间隔时间≥6个月；②未听从本抗凝策略指导的患者。
1.2 抗凝策略
1.2.1 目标INR及可接受的INR
①目标INR为INR在1.60～2.20；②可接受的INR：INR低限≥1.50且 < 1.60；INR高限 > 2.20且≤2.30。
1.2.2 以每周为单位的华法林剂量调整
①当INR在目标或可接受的INR范围内时，继续当前每周华法林剂量；若患者为二尖瓣、三尖瓣置换手术患者及存在明显危险因素（左房血栓、巨大左房、心房颤动等），当其INR在低限范围内时，每天加用复方丹参片。②当1.20 < INR < 1.5时，在目前每周华法林剂量基础上增加华法林1.25 mg；当INR≤1.20时，在目前每周华法林剂量基础上增加华法林2.5 mg。③当INR > 2.30时，根据其检测值增高的程度停用华法林15天，并在目前每周华法林剂量基础上减少1.25 mg。
1.3 INR复查间隔时间
①当患者INR检测值在目标INR范围时，每3个月复查1次；②当患者INR检测值在可接受的INR范围时，每2个月复查1次；③当患者INR检测值超出可接受的INR范围时，每个月复查1次。
1.4 结局指标
1.4.1 TTR
TTR是指在选择的时间段内，患者INR检测值保持在目标范围内的时间。本研究采用线性插值法计算TTR [1, 5]。计算TTR时，将复查间隔时间超过4个月，观察期间有2次剂量服用错误或仅有1次INR检测值的患者排除。
1.4.2 治疗范围时间分数（fraction of time in therapeutic range，FTTR）
FTTR是指在选择的时间段内，所有患者在目标INR范围内的INR检测值数占这些患者全部INR检测值数的比例[1]。
1.4.3 血栓形成及栓塞
左房血栓形成或脑梗塞。
1.4.4 出血
严重出血：脑溢血、消化道出血及其他需住院治疗的出血；非严重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 统计分析
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示。
2 结果
2.1 患者基本情况
共纳入患者1 442例，检测INR 6 461份。患者年龄14～80岁（48.2±10.6岁），其中女性1 043例（72.3%），男性399例（27.8%）。术后随访时间为6～180月（39.2±37.4月）。
2.2 瓣膜置换手术类型
二尖瓣置换术851例（59.0%），二尖瓣及主动脉瓣置换术412例（28.6%），主动脉瓣置换术140例（9.7%），三尖瓣置换术19例（1.3%），二尖瓣及三尖瓣置换术11例（0.8%），二尖瓣、主动脉瓣及三尖瓣置换术8例（0.6%），主动脉瓣及三尖瓣置换术2例（0.1%）。
2.3 INR
患者INR检测值为0.90～8.39（1.85±0.49），见图 1。
图1
本组患者INR检测值
2.4 华法林剂量
如图 2所示，为保持可接受的INR（1.5～2.3），患者每周所服用华法林剂量为2.50～61.25 mg（20.89±6.93 mg）。
图2
本组患者每周所需华法林剂量
2.5 TTR及FTTR
目标INR及可接受INR的TTR分别为51.1%（156 640.5天/306 415.0天）和64.9%（198 856.0天/306 415.0天）。目标INR及可接受INR的FTTR分别为49.4%（3 193次/6 461次）和62.6%（4 047次/6 461次）。
2.6 抗凝并发症
随访期间，患者出现的抗凝有关的并发症包括左房血栓形成2例，脑梗塞2例（1例完全恢复，1例肢体活动障碍）；严重出血8例，其中脑出血3例（1例死亡，2例完全恢复），消化道出血3例，肺癌咳血1例，子宫出血1例（手术后切除子宫）；非严重出血7例（皮下淤斑或青紫）。
3 讨论
华法林是机械瓣置换术后用于抗凝治疗的维生素K拮抗剂，口服后约90 min达到吸收高峰，但由于所涉及凝血因子半衰期的不同，其达到完全的抗凝效应需4～7天[6, 7]。临床应用华法林存在两个问题：①治疗窗口窄，即过低的抗凝水平无效而易致血栓形成及栓塞，而过高的抗凝水平又将使出血风险急剧增加；②个体用量存在巨大差异，即在不同的患者使其达到同样INR水平所需的华法林剂量存在一个很宽的范围。此外，多种患者自身及环境因素影响华法林的治疗反应，因此临床药物剂量的调整通常非常困难[8-10]。
华法林抗凝治疗的重点是维持患者抗凝水平处于目标INR范围内。由于心脏不同解剖部位力学环境不同，不同类型机械瓣膜的血栓形成易感性也有差别，因此欧美有关指南对不同部位瓣膜置换手术及不同类型机械瓣膜所推荐的目标INR是不同的，一般二尖瓣置换术后要求的目标INR为2.5～3.5，而日本相应指南建议的目标INR为1.8～3.0 [2, 3, 8, 11, 12]。已有的临床结果显示，若中国患者采用欧美标准将导致更多的抗凝所致的出血。本研究选择INR 1.60～2.20为目标INR值，并进一步设定1.50～2.30为可接受的INR范围，这种适当放宽治疗要求范围的策略是希望减少因华法林剂量调整而引起的抗凝水平波动，因有研究显示抗凝水平的稳定性较抗凝强度对并发症发生危险的影响更为重要[13]。此外，不调整华法林剂量可延长患者来院复查的间隔时间，提高患者依从性。因我们所治疗的患者中较多来自边远和农村地区，即使是本市患者若按国外要求每月复查1次INR [14]，其可行性或依从性也不会高。
对属于血栓形成高危人群的二尖瓣置换、三尖瓣置换手术及合并危险因素的患者应注意使其INR值维持在目标INR范围的上限，当这些患者INR检测值低于治疗要求范围时，除根据情况增加每周华法林剂量外也考虑服用复方丹参片；而在INR检测值超过治疗要求范围上限时，则根据不同患者的超过值考虑停用华法林1～5天，并减少每周华法林剂量。一般若无必要，不使用维生素K制剂对抗。国外研究也提出当INR > 8时可采用1～2 mg口服维生素K，而INR < 8时仅停用华法林数天即可。口服维生素不会像静脉用维生素K可能导致过敏反应，同时也较少引起INR低于治疗范围[15]。当然在需要紧急逆转华法林作用时，可使用冻干血浆或凝血酶原复合物进行对抗治疗[16]。本研究1 443例患者在20个月的观察期内仅4例出现左房血栓形成或脑梗塞，8例出现严重出血和7例非严重出血。抗凝并发症发生率较低显示目标INR 1.60～2.20及可接受的INR 1.50～2.30是适合患者术后抗凝要求的。此外，我们还注意到，发生抗凝相关并发症的患者中绝大多数均未按我们要求的时间复查INR，特别是2例左房血栓形成的患者在术后有长达1年的时间未做INR检测及进行相应的华法林剂量调整。国外使用St.Jude双叶机械瓣的长期随访报告结果显示，主动脉瓣置换术及二尖瓣置换术后血栓栓塞发生率分别为0.6%～3.7%/患者-年和0.3%～5.1%/患者-年；而主动脉瓣置换术及二尖瓣置换术后出血发生率则分别为0.3%～4.1%/患者-年和0.2%～2.8%/患者-年[11]。
若患者INR检测值不在目标范围内时，如何确定最佳的华法林剂量调整策略？以天为单位进行华法林剂量调整无疑比较粗略，加之临床广泛使用的国产华法林剂量单一（仅有2.5 mg/片），以天为单位进行华法林剂量调整难以保证患者摄入准确的需要剂量。我们采用以周为单位的华法林剂量调整，这样既方便患者药物的服用也能保证剂量的准确摄入。本研究结果显示，患者在目标及可接受INR范围内每周服用的华法林剂量为2.5 mg～61.25 mg（21.10±7.07 mg），个体华法林需要剂量的巨大差异证实了以天为单位进行药物剂量调整既不方便也不可能保证患者依从性。现有国外报告也多采用以周为单位进行华法林剂量调整[10, 17, 18]。目前国外口服华法林片剂规格为1～5 mg/片，不同的剂量以不同颜色区分，非常方便医生药物剂量的调整和患者的服用，国内厂商也可效仿。
机械瓣置换术后75%的并发症为抗凝治疗有关的血栓栓塞或出血，而在这些并发症发生时约60%的患者其INR检测值不在要求的治疗范围内[4]。术后第一年血栓栓塞及出血的危险特别高[19]，因此国外推荐采用TTR作为评价口服华法林抗凝治疗的定量指标[1, 5, 8, 18, 20]，但国内尚无相关报告。Mijer等[16]报告了200例瓣膜手术患者术后前3个月的抗凝监测及华法林剂量调整，目标INR为2.0～3.0，每周检测一次INR，研究者对患者TTR 66.5%的结果非常满意。Horstkotte等[14]发现，在6个月的观察期内，当每月检测INR一次，有52%患者的INR值超出目标INR范围，而当每2周检测INR一次，有36%患者的INR超出目标INR范围；在4周的观察期内，当每周检测INR两次，则可使89%患者的INR值维持在目标范围内。尽管TTR是应用于抗凝治疗评价的较好指标，但其受目标INR范围及INR检测频率的明显影响，显然若目标INR范围较宽、INR检测频率较高，那么TTR自然相对较高。本研究分别采用了TTR和FTTR定量评价我们所采用的抗凝治疗策略，考虑到本研究目标INR范围相对较窄以及INR复查间隔时间相对较长，因此我们对TTR 49.1%～62.5%及FTTR 51.0%～64.5%的结果感到满意。该结果也进一步表明，本研究所采用的抗凝策略对这些患者是合理的。而目前无法要求所有患者在监测时间内均维持在一个完全稳定的抗凝目标水平，许多因素如患者依从性、医生经验及患者对华法林治疗反应的不同均导致实际抗凝水平偏离目标抗凝范围[5]。因此在尽可能减少患者抗凝所致的并发症及不缩短患者INR复查间隔时间的前提下，如何进一步提高TTR是值得深入研究的课题。
本研究的局限性及改进：与国外发达国家完全不同，目前国内机械瓣置换术后抗凝的调整及监测主要由心脏专科医生承担，尚无抗凝门诊，而国内专科门诊普遍工作量较大，对相关资料的纪录非常困难。由于相应资料有限等原因，我们无法进行不同抗凝策略的对比研究，未来需要进行多中心的合作来完成相应研究。
综上所述，机械置换术后目标INR 1.60～2.20及以每周为单位的华法林剂量调整对在我院实施机械瓣置换术后的患者是合理的。
机械瓣置换术后患者需行终身抗凝治疗，抗凝治疗的核心是维持患者抗凝水平在目标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）范围内[1]。但由于患者人群、饮食及医生经验等多方面差异，不同国家的医生选择的目标INR明显不同[2, 3]。即使采用相同的目标INR，但目前尚无对患者INR检测值超出目标范围时如何调整华法林剂量及不同患者何时复查INR的统一意见。
机械瓣置换术后抗凝所致的血栓栓塞或出血最为常见，因此如何调整华法林剂量对抗凝治疗疗效极为重要[1, 4]。目前国外还推荐采用应用治疗范围时间（time in therapeutic range，TTR）评价抗凝治疗的质量[1, 5, 6]，但国内尚无相关报道。
在过去近20个月的门诊随访中我们采用以每周为单位的华法林剂量调整，保持目标INR在1.60～2.20的策略，并确定了不同患者在不同情况下调整华法林用量及相应INR复查时间的方法，取得了较好临床疗效，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
连续收集2011年7月至2013年2月在门诊随访的在四川大学华西医院心脏血管外科行机械瓣置换手术后≥6个月的患者资料，包括患者基础情况、INR检测值、INR检测时间、目前每周华法林剂量、调整后或不需调整的每周华法林剂量、要求下一次INR检测时间以及有无抗凝治疗有关的血栓栓塞和出血。排除：①复查间隔时间≥6个月；②未听从本抗凝策略指导的患者。
1.2 抗凝策略
1.2.1 目标INR及可接受的INR
①目标INR为INR在1.60～2.20；②可接受的INR：INR低限≥1.50且 < 1.60；INR高限 > 2.20且≤2.30。
1.2.2 以每周为单位的华法林剂量调整
①当INR在目标或可接受的INR范围内时，继续当前每周华法林剂量；若患者为二尖瓣、三尖瓣置换手术患者及存在明显危险因素（左房血栓、巨大左房、心房颤动等），当其INR在低限范围内时，每天加用复方丹参片。②当1.20 < INR < 1.5时，在目前每周华法林剂量基础上增加华法林1.25 mg；当INR≤1.20时，在目前每周华法林剂量基础上增加华法林2.5 mg。③当INR > 2.30时，根据其检测值增高的程度停用华法林15天，并在目前每周华法林剂量基础上减少1.25 mg。
1.3 INR复查间隔时间
①当患者INR检测值在目标INR范围时，每3个月复查1次；②当患者INR检测值在可接受的INR范围时，每2个月复查1次；③当患者INR检测值超出可接受的INR范围时，每个月复查1次。
1.4 结局指标
1.4.1 TTR
TTR是指在选择的时间段内，患者INR检测值保持在目标范围内的时间。本研究采用线性插值法计算TTR [1, 5]。计算TTR时，将复查间隔时间超过4个月，观察期间有2次剂量服用错误或仅有1次INR检测值的患者排除。
1.4.2 治疗范围时间分数（fraction of time in therapeutic range，FTTR）
FTTR是指在选择的时间段内，所有患者在目标INR范围内的INR检测值数占这些患者全部INR检测值数的比例[1]。
1.4.3 血栓形成及栓塞
左房血栓形成或脑梗塞。
1.4.4 出血
严重出血：脑溢血、消化道出血及其他需住院治疗的出血；非严重出血：皮下淤斑或青紫。
1.5 统计分析
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示。
2 结果
2.1 患者基本情况
共纳入患者1 442例，检测INR 6 461份。患者年龄14～80岁（48.2±10.6岁），其中女性1 043例（72.3%），男性399例（27.8%）。术后随访时间为6～180月（39.2±37.4月）。
2.2 瓣膜置换手术类型
二尖瓣置换术851例（59.0%），二尖瓣及主动脉瓣置换术412例（28.6%），主动脉瓣置换术140例（9.7%），三尖瓣置换术19例（1.3%），二尖瓣及三尖瓣置换术11例（0.8%），二尖瓣、主动脉瓣及三尖瓣置换术8例（0.6%），主动脉瓣及三尖瓣置换术2例（0.1%）。
2.3 INR
患者INR检测值为0.90～8.39（1.85±0.49），见图 1。
图1
本组患者INR检测值
2.4 华法林剂量
如图 2所示，为保持可接受的INR（1.5～2.3），患者每周所服用华法林剂量为2.50～61.25 mg（20.89±6.93 mg）。
图2
本组患者每周所需华法林剂量
2.5 TTR及FTTR
目标INR及可接受INR的TTR分别为51.1%（156 640.5天/306 415.0天）和64.9%（198 856.0天/306 415.0天）。目标INR及可接受INR的FTTR分别为49.4%（3 193次/6 461次）和62.6%（4 047次/6 461次）。
2.6 抗凝并发症
随访期间，患者出现的抗凝有关的并发症包括左房血栓形成2例，脑梗塞2例（1例完全恢复，1例肢体活动障碍）；严重出血8例，其中脑出血3例（1例死亡，2例完全恢复），消化道出血3例，肺癌咳血1例，子宫出血1例（手术后切除子宫）；非严重出血7例（皮下淤斑或青紫）。
3 讨论
华法林是机械瓣置换术后用于抗凝治疗的维生素K拮抗剂，口服后约90 min达到吸收高峰，但由于所涉及凝血因子半衰期的不同，其达到完全的抗凝效应需4～7天[6, 7]。临床应用华法林存在两个问题：①治疗窗口窄，即过低的抗凝水平无效而易致血栓形成及栓塞，而过高的抗凝水平又将使出血风险急剧增加；②个体用量存在巨大差异，即在不同的患者使其达到同样INR水平所需的华法林剂量存在一个很宽的范围。此外，多种患者自身及环境因素影响华法林的治疗反应，因此临床药物剂量的调整通常非常困难[8-10]。
华法林抗凝治疗的重点是维持患者抗凝水平处于目标INR范围内。由于心脏不同解剖部位力学环境不同，不同类型机械瓣膜的血栓形成易感性也有差别，因此欧美有关指南对不同部位瓣膜置换手术及不同类型机械瓣膜所推荐的目标INR是不同的，一般二尖瓣置换术后要求的目标INR为2.5～3.5，而日本相应指南建议的目标INR为1.8～3.0 [2, 3, 8, 11, 12]。已有的临床结果显示，若中国患者采用欧美标准将导致更多的抗凝所致的出血。本研究选择INR 1.60～2.20为目标INR值，并进一步设定1.50～2.30为可接受的INR范围，这种适当放宽治疗要求范围的策略是希望减少因华法林剂量调整而引起的抗凝水平波动，因有研究显示抗凝水平的稳定性较抗凝强度对并发症发生危险的影响更为重要[13]。此外，不调整华法林剂量可延长患者来院复查的间隔时间，提高患者依从性。因我们所治疗的患者中较多来自边远和农村地区，即使是本市患者若按国外要求每月复查1次INR [14]，其可行性或依从性也不会高。
对属于血栓形成高危人群的二尖瓣置换、三尖瓣置换手术及合并危险因素的患者应注意使其INR值维持在目标INR范围的上限，当这些患者INR检测值低于治疗要求范围时，除根据情况增加每周华法林剂量外也考虑服用复方丹参片；而在INR检测值超过治疗要求范围上限时，则根据不同患者的超过值考虑停用华法林1～5天，并减少每周华法林剂量。一般若无必要，不使用维生素K制剂对抗。国外研究也提出当INR > 8时可采用1～2 mg口服维生素K，而INR < 8时仅停用华法林数天即可。口服维生素不会像静脉用维生素K可能导致过敏反应，同时也较少引起INR低于治疗范围[15]。当然在需要紧急逆转华法林作用时，可使用冻干血浆或凝血酶原复合物进行对抗治疗[16]。本研究1 443例患者在20个月的观察期内仅4例出现左房血栓形成或脑梗塞，8例出现严重出血和7例非严重出血。抗凝并发症发生率较低显示目标INR 1.60～2.20及可接受的INR 1.50～2.30是适合患者术后抗凝要求的。此外，我们还注意到，发生抗凝相关并发症的患者中绝大多数均未按我们要求的时间复查INR，特别是2例左房血栓形成的患者在术后有长达1年的时间未做INR检测及进行相应的华法林剂量调整。国外使用St.Jude双叶机械瓣的长期随访报告结果显示，主动脉瓣置换术及二尖瓣置换术后血栓栓塞发生率分别为0.6%～3.7%/患者-年和0.3%～5.1%/患者-年；而主动脉瓣置换术及二尖瓣置换术后出血发生率则分别为0.3%～4.1%/患者-年和0.2%～2.8%/患者-年[11]。
若患者INR检测值不在目标范围内时，如何确定最佳的华法林剂量调整策略？以天为单位进行华法林剂量调整无疑比较粗略，加之临床广泛使用的国产华法林剂量单一（仅有2.5 mg/片），以天为单位进行华法林剂量调整难以保证患者摄入准确的需要剂量。我们采用以周为单位的华法林剂量调整，这样既方便患者药物的服用也能保证剂量的准确摄入。本研究结果显示，患者在目标及可接受INR范围内每周服用的华法林剂量为2.5 mg～61.25 mg（21.10±7.07 mg），个体华法林需要剂量的巨大差异证实了以天为单位进行药物剂量调整既不方便也不可能保证患者依从性。现有国外报告也多采用以周为单位进行华法林剂量调整[10, 17, 18]。目前国外口服华法林片剂规格为1～5 mg/片，不同的剂量以不同颜色区分，非常方便医生药物剂量的调整和患者的服用，国内厂商也可效仿。
机械瓣置换术后75%的并发症为抗凝治疗有关的血栓栓塞或出血，而在这些并发症发生时约60%的患者其INR检测值不在要求的治疗范围内[4]。术后第一年血栓栓塞及出血的危险特别高[19]，因此国外推荐采用TTR作为评价口服华法林抗凝治疗的定量指标[1, 5, 8, 18, 20]，但国内尚无相关报告。Mijer等[16]报告了200例瓣膜手术患者术后前3个月的抗凝监测及华法林剂量调整，目标INR为2.0～3.0，每周检测一次INR，研究者对患者TTR 66.5%的结果非常满意。Horstkotte等[14]发现，在6个月的观察期内，当每月检测INR一次，有52%患者的INR值超出目标INR范围，而当每2周检测INR一次，有36%患者的INR超出目标INR范围；在4周的观察期内，当每周检测INR两次，则可使89%患者的INR值维持在目标范围内。尽管TTR是应用于抗凝治疗评价的较好指标，但其受目标INR范围及INR检测频率的明显影响，显然若目标INR范围较宽、INR检测频率较高，那么TTR自然相对较高。本研究分别采用了TTR和FTTR定量评价我们所采用的抗凝治疗策略，考虑到本研究目标INR范围相对较窄以及INR复查间隔时间相对较长，因此我们对TTR 49.1%～62.5%及FTTR 51.0%～64.5%的结果感到满意。该结果也进一步表明，本研究所采用的抗凝策略对这些患者是合理的。而目前无法要求所有患者在监测时间内均维持在一个完全稳定的抗凝目标水平，许多因素如患者依从性、医生经验及患者对华法林治疗反应的不同均导致实际抗凝水平偏离目标抗凝范围[5]。因此在尽可能减少患者抗凝所致的并发症及不缩短患者INR复查间隔时间的前提下，如何进一步提高TTR是值得深入研究的课题。
本研究的局限性及改进：与国外发达国家完全不同，目前国内机械瓣置换术后抗凝的调整及监测主要由心脏专科医生承担，尚无抗凝门诊，而国内专科门诊普遍工作量较大，对相关资料的纪录非常困难。由于相应资料有限等原因，我们无法进行不同抗凝策略的对比研究，未来需要进行多中心的合作来完成相应研究。
综上所述，机械置换术后目标INR 1.60～2.20及以每周为单位的华法林剂量调整对在我院实施机械瓣置换术后的患者是合理的。
