引用本文： 黄成铭, 李亚伦, 刘燕扬, 陈凤. 阿来替尼一线治疗晚期ALK融合阳性肺大细胞神经内分泌癌患者一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(8): 583-586. doi: 10.7507/1671-6205.202401021 复制
临床资料 患者男，38岁，无吸烟史，无肺癌家族史，因“咳嗽咳痰，伴臀部疼痛1－个月”，于2021年4月16日入院。1－个月患者无明显诱因出现咳嗽，声音嘶哑，伴咳痰，量少，黏稠，伴臀部疼痛，持续性胀痛，持续时间约数分钟，发作无规律，局部皮肤无红肿与破损，无胸闷、胸痛、心悸、咯血，无呼吸困难，无发热，当地医院PET-CT检查示：右肺中叶外侧段结节影，代谢性增高；T3、T5及右侧附件、胸骨柄、右侧肩胛骨、左侧肱骨头、L3、双侧髂骨、左侧耻骨前支、左侧股骨大转子及右侧股骨中上段成骨性骨质破坏并代谢增高。2021年4月9日于当地医院行纤支镜镜检及病理检查，病理诊断：查见恶性肿瘤细胞，倾向于非小细胞肺癌，患者未接受治疗。近一周患者诉右腿及臀部无明显诱因再次出现持续性胀痛，持续时间长约数小时，发作次数不规律，口服曲马多缓释片缓解不佳，偶有咳嗽、咳痰、无咯血。
入院查体：体温36.7 ℃，脉搏112次/min，呼吸20次/min，血压110/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，胸廓未见异常，双侧呼吸运动均匀对称，双肺触觉语颤对称无异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心腹无异常，双下肢无水肿，肌张力正常。
实验室检查和辅助检查：癌胚抗原6.14 ng/mL（参考值<5 ng/mL），细胞角蛋白19片段27.23 ng/mL（参考值<3 ng/mL），烯醇化酶119.20 ng/mL（参考值<20.4 ng/mL）、血常规、肝肾功、凝血、大小便、甲功、心肌标志物无明显异常。胸部CT示右肺中外侧段实性结节影（图1a，1c），肺穿刺活检病理诊断为肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（图2a-2d），免疫组织化学显示：CgA（部分+）、SYN（+）、PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（灶性少量±）、CK20（–）、CDX2（灶性±）、P40（–）、RB-1（无缺失）、P53（+）、Ki-67（+，约占40%～50%）。ALK-V（D5F3）（图2e）。临床诊断为：LCNEC伴骨转移（cT2N1M1c，IVB期）。FISH显示ALK基因易位，与ALK-ventana免疫组织化学结果一致（图2f）。
与患者及家属充分沟通病情及风险后，于2021年4月开始口服阿来替尼600 mg bid靶向药物治疗，腿部及臀部疼痛，给予唑来膦酸对症治疗，行局部放疗。两个月后臀部疼痛明显减轻，复查烯醇化酶10.05 ng/mL，恢复到正常范围内，胸部CT病灶较前明显缩小（图1b、1d），骨扫描提示多发骨转移较前缓解，疗效评估：部分缓解（partial response，PR）。口服靶向药过程中未出现相关治疗不良事件。2022年6月复查骨扫描提示：骨转移病灶增加，头部增强MRI示：颅内多发结节，脑转移，患者再次行血液基因检测：未检测到驱动突变基因，随后转入二线化疗联合头部放疗，患者无进展生存期为14个月，后期电话随访2023年7月去世。患者治疗时间表见图3。
讨论 LCNEC属于非小细胞肺癌的少见类型，恶性程度高。ALK+LCNEC患者用靶向治疗的疗效反应缺乏有效的数据。本次我们报道一例晚期ALK融合年轻男性LCNEC患者经过阿来替尼治疗获得14个月的无进展生存期。
LCNEC于2015年被世界卫生组织分类为独立的肺癌类型[1-3]。既往认为晚期LCNEC在临床特征、生存率以及免疫特征方面与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似[4]，故临床通常采用治疗SCLC的含铂类化疗方案用于治疗LCNEC[5]。现在，根据基因检测结果，LCNEC可以更精准进行分子分类，在一项研究根据LCNEC的基因测序结果，将LCNEC分为三个亚型，腺癌样（特征为KRAS和/或STK11突变频繁） 、小细胞样（特征为RB1/TP53共激活）以及类癌样（特征为MEN1突变和低突变量），其中腺样癌为56%，占比最高[6]。类似的，有文献报道一些LCNEC有低水平的外分泌标志物napsin A的表达，同时伴有腺癌典型的基因组改变[7]。但肺腺癌、肺小细胞癌、肺类癌有截然不同的治疗方案，所以依据分子类型对LCNEC治疗可能会更加精准。
在本次病例中，LCNEC患者的肺癌基因检出了ALK融合突变。LCNEC常见的基因突变类型有TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FGFR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等[8]。LCNEC中检测出ALK融合的报道非常罕见。 既往关于ALK融合+晚期LCNCE治疗的靶向治疗经验仅见于个案报道（表1）。 在报道的案例中看出能够检测出ALK阳性的以不吸烟患者为主，在接受靶向治疗期间除了轻度便秘和疲劳外，未见其他严重不良反应报道[9-16]，患者口服靶向药后无进展生存期在6周～32个月，治疗效果以PR为主。靶向治疗后进展的原因以出现新的转移为主（脑转移）。在我们的案例中，患者对阿来替尼表现出良好的反应，获得14个月无进展生存期，且无药物不良反应。
表表 1
晚期单纯性肺LCNECALK阳性患者靶向治疗情况汇总
LCNEC能够被检测到驱动基因发生靶向治疗敏感突变的概率很低，但不吸烟的肺LCNEC患者有可能具有ALK +的可能。阿来替尼治疗ALK+ LCNEC具有一定效果，并且没有明显不良反应。此案例为开展肺LCNEC靶向治疗，提供有利佐证。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
临床资料 患者男，38岁，无吸烟史，无肺癌家族史，因“咳嗽咳痰，伴臀部疼痛1－个月”，于2021年4月16日入院。1－个月患者无明显诱因出现咳嗽，声音嘶哑，伴咳痰，量少，黏稠，伴臀部疼痛，持续性胀痛，持续时间约数分钟，发作无规律，局部皮肤无红肿与破损，无胸闷、胸痛、心悸、咯血，无呼吸困难，无发热，当地医院PET-CT检查示：右肺中叶外侧段结节影，代谢性增高；T3、T5及右侧附件、胸骨柄、右侧肩胛骨、左侧肱骨头、L3、双侧髂骨、左侧耻骨前支、左侧股骨大转子及右侧股骨中上段成骨性骨质破坏并代谢增高。2021年4月9日于当地医院行纤支镜镜检及病理检查，病理诊断：查见恶性肿瘤细胞，倾向于非小细胞肺癌，患者未接受治疗。近一周患者诉右腿及臀部无明显诱因再次出现持续性胀痛，持续时间长约数小时，发作次数不规律，口服曲马多缓释片缓解不佳，偶有咳嗽、咳痰、无咯血。
入院查体：体温36.7 ℃，脉搏112次/min，呼吸20次/min，血压110/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，胸廓未见异常，双侧呼吸运动均匀对称，双肺触觉语颤对称无异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心腹无异常，双下肢无水肿，肌张力正常。
实验室检查和辅助检查：癌胚抗原6.14 ng/mL（参考值<5 ng/mL），细胞角蛋白19片段27.23 ng/mL（参考值<3 ng/mL），烯醇化酶119.20 ng/mL（参考值<20.4 ng/mL）、血常规、肝肾功、凝血、大小便、甲功、心肌标志物无明显异常。胸部CT示右肺中外侧段实性结节影（图1a，1c），肺穿刺活检病理诊断为肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（图2a-2d），免疫组织化学显示：CgA（部分+）、SYN（+）、PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（灶性少量±）、CK20（–）、CDX2（灶性±）、P40（–）、RB-1（无缺失）、P53（+）、Ki-67（+，约占40%～50%）。ALK-V（D5F3）（图2e）。临床诊断为：LCNEC伴骨转移（cT2N1M1c，IVB期）。FISH显示ALK基因易位，与ALK-ventana免疫组织化学结果一致（图2f）。
与患者及家属充分沟通病情及风险后，于2021年4月开始口服阿来替尼600 mg bid靶向药物治疗，腿部及臀部疼痛，给予唑来膦酸对症治疗，行局部放疗。两个月后臀部疼痛明显减轻，复查烯醇化酶10.05 ng/mL，恢复到正常范围内，胸部CT病灶较前明显缩小（图1b、1d），骨扫描提示多发骨转移较前缓解，疗效评估：部分缓解（partial response，PR）。口服靶向药过程中未出现相关治疗不良事件。2022年6月复查骨扫描提示：骨转移病灶增加，头部增强MRI示：颅内多发结节，脑转移，患者再次行血液基因检测：未检测到驱动突变基因，随后转入二线化疗联合头部放疗，患者无进展生存期为14个月，后期电话随访2023年7月去世。患者治疗时间表见图3。
讨论 LCNEC属于非小细胞肺癌的少见类型，恶性程度高。ALK+LCNEC患者用靶向治疗的疗效反应缺乏有效的数据。本次我们报道一例晚期ALK融合年轻男性LCNEC患者经过阿来替尼治疗获得14个月的无进展生存期。
LCNEC于2015年被世界卫生组织分类为独立的肺癌类型[1-3]。既往认为晚期LCNEC在临床特征、生存率以及免疫特征方面与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似[4]，故临床通常采用治疗SCLC的含铂类化疗方案用于治疗LCNEC[5]。现在，根据基因检测结果，LCNEC可以更精准进行分子分类，在一项研究根据LCNEC的基因测序结果，将LCNEC分为三个亚型，腺癌样（特征为KRAS和/或STK11突变频繁） 、小细胞样（特征为RB1/TP53共激活）以及类癌样（特征为MEN1突变和低突变量），其中腺样癌为56%，占比最高[6]。类似的，有文献报道一些LCNEC有低水平的外分泌标志物napsin A的表达，同时伴有腺癌典型的基因组改变[7]。但肺腺癌、肺小细胞癌、肺类癌有截然不同的治疗方案，所以依据分子类型对LCNEC治疗可能会更加精准。
在本次病例中，LCNEC患者的肺癌基因检出了ALK融合突变。LCNEC常见的基因突变类型有TP53（71%），RB1（26%），KRAS（6%）、FGFR1（5%）、KIT（4%）、ERBB2（4%）、PIK3CA（3%）、HRAS（1%）、EGFR（1%）等[8]。LCNEC中检测出ALK融合的报道非常罕见。 既往关于ALK融合+晚期LCNCE治疗的靶向治疗经验仅见于个案报道（表1）。 在报道的案例中看出能够检测出ALK阳性的以不吸烟患者为主，在接受靶向治疗期间除了轻度便秘和疲劳外，未见其他严重不良反应报道[9-16]，患者口服靶向药后无进展生存期在6周～32个月，治疗效果以PR为主。靶向治疗后进展的原因以出现新的转移为主（脑转移）。在我们的案例中，患者对阿来替尼表现出良好的反应，获得14个月无进展生存期，且无药物不良反应。
表表 1
晚期单纯性肺LCNECALK阳性患者靶向治疗情况汇总
LCNEC能够被检测到驱动基因发生靶向治疗敏感突变的概率很低，但不吸烟的肺LCNEC患者有可能具有ALK +的可能。阿来替尼治疗ALK+ LCNEC具有一定效果，并且没有明显不良反应。此案例为开展肺LCNEC靶向治疗，提供有利佐证。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
