引用本文： 李宇祺, 李梁远, 段昊玙, 梁斌苗. 中性粒细胞与淋巴细胞比值、血浆D-二聚体及B型钠尿肽联合检测对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者预后的预测意义. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(6): 432-435. doi: 10.7507/1671-6205.202107078 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、以持续性气流受限为特征的呼吸系统疾病，可导致患者出现肺动脉高压、继发性红细胞增多症，活动耐量下降等，严重影响患者的生存质量[1]。目前，慢阻肺已成为世界范围内慢病死亡的重要原因之一，由于其患病率和致残率较高，现已成为严重的公共医疗卫生问题[2]。慢阻肺患者在短期内出现咳嗽、喘息加重，痰量增多呈脓性等，称为慢阻肺急性加重期，不仅导致患者频繁住院、死亡风险增加，还给患者家庭和社会带来沉重的经济负担[3]。
近年来已有研究显示，慢阻肺急性加重患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血浆 D-二聚体及 B 型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平均高于稳定期患者和健康人群，可以作为预测慢阻肺急性加重的因素[4-6]，而且 NLR、D-二聚体和 BNP 均与慢阻肺急性加重住院患者的结局有关[7-8]，但有关三者联合预测患者预后的研究较少。本研究拟将慢阻肺急性加重患者按照住院结局分类，探究在不同预后的慢阻肺急性加重患者中 NLR、血浆 D-二聚体及 BNP 水平有无差别，以及上述实验室指标在预测慢阻肺急性加重患者预后中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，纳入 2015 年 12 月—2018 年 2 月于四川大学华西医院呼吸与危重症医学科住院治疗的慢阻肺急性加重患者 565 例，其中男 415 例，女 150 例，年龄（71.8±9.7）岁。
纳入标准：① 符合《慢阻肺诊断、治疗与预防全球倡议》2021 版[1]诊断标准；② 本次因咳嗽、喘息加重，痰量增多呈脓性入院，急性加重时间不超过 1 周；③ 患者基线资料完整；④ 患者在入院 24 h 内测定 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平。排除标准：① 存在可能影响血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平的因素或基础疾病，包括深静脉血栓、肺栓塞、急性心肌梗塞、心力衰竭、冠心病、肺动脉高压、严重肾功能不全、恶性肿瘤等；② 孕妇；③ 患者资料不完整。
1.2 方法
按照本次住院治疗的结局，将患者分为好转组（n=469）和未愈或死亡组（n=96，未愈 70 例，死亡 26 例）。好转组定义为符合以下标准：患者出院时临床症状及动脉血气稳定改善，进食睡眠不受呼吸困难影响，活动量基本恢复，能够使用长效支气管舒张剂。未愈或死亡组定义为住院期间患者临床症状及活动量、一般情况等改善不明显自动出院，或在住院期间死亡。回顾两组患者基本临床资料，包括年龄，性别，吸烟史，高血压等既往史，住院期间治疗措施；记录患者入院 24 h 内检测的 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件。计量资料中服从正态分布以均数±标准差（
±s）表示，非正态分布以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，计数资料采用例（百分比）［例（%）］表示。计量资料的组间比较采用 t 检验（正态分布）或 Mann-Whitney 秩和检验（非正态分布），计数资料的组间比较采用 χ2 检验。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线描述各实验室指标预测慢阻肺急性加重患者预后的能力，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）和临界值。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本临床资料分析
好转组患者年龄（71.1±9.7）岁，未愈或死亡组患者年龄（75.3±8.8）岁，差异有统计学意义（P<0.001）。两组患者性别、吸烟史、高血压、糖尿病和支气管扩张史、基线动脉血气分析和心脏彩色多普勒超声成像检查等指标均无明显差异。在治疗措施方面，两组患者无创通气使用率有明显差异（26.7% 比 48.8%，P=0.001），全身糖皮质激素治疗、抗生素治疗差异无统计学意义。结果见表1。
表1
患者基本临床资料比较［（
）/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 两组患者NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平比较
未愈或死亡组患者 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平均显著高于好转组患者，差异有统计学意义。结果见表2。
表2
两组患者 NLR、血清 D-二聚体、血浆 BNP 水平比较［M（Q1，Q3）］
2.3 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后的价值
在各指标单独预测慢阻肺急性加重患者预后的 ROC 曲线中，血浆 BNP 水平的 AUC 最大（AUC=0.665，95% 可信区间 0.605～0.727），NLR 的 AUC 为 0.644（95% 可信区间 0.585～0.704），血浆 D-二聚体的 AUC 为 0.641（95% 可信区间 0.581～0.701）。NLR的临界值为>11.86，血浆 D-二聚体的临界值为>1.08mg/L，血浆 BNP 的临界值为>545 ng/L。NLR 的特异性最高（76.0%），血浆 D-二聚体的敏感性最高（73.7%）。联合三项指标的 AUC 为0.681（95% 可信区间 0.621～0.741），敏感性为81.1%，两者均高于任何一个指标单独预测患者预后的 AUC 和敏感性。结果见表3 和图1。
表3
NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后
图1
NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后的 ROC 曲线
3 讨论
慢阻肺是一种常见且致死率较高的慢性呼吸系统疾病，其急性加重常由感染等因素诱发，可波及多个系统，这些影响会反映在多种生物标志物上，对患者住院治疗结局产生影响。本研究将住院治疗的慢阻肺急性加重患者分为好转组和未愈或死亡组，对比两组入院时的 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平，发现未愈或死亡组明显更高，同时未愈或死亡组患者无创通气比例显著高于好转组，因此推测这些血清标志物可以反映慢阻肺急性加重患者病情，指标升高与病情严重相关，即便使用更高级别的呼吸支持手段，对患者结局的改善也有限；上述三项指标还可以预测慢阻肺急性加重患者住院结局，联合预测的价值比单指标更高。
慢阻肺的发病机制是肺组织及气道的非特异性炎症，多种细胞因子及炎性介质参与了慢阻肺的发生发展过程。慢阻肺急性加重即患者的呼吸系统症状在短期内出现恶化，该阶段患者机体内促炎与抗炎间的平衡被打破，中性粒细胞增多并活化，诱导级联式炎症反应，造成肺部血管内皮细胞受损，进而加剧肺功能损伤程度，甚至导致呼吸衰竭和死亡[9]。同时，慢阻肺急性加重患者多伴有感染，且老年患者机体免疫功能较弱，淋巴细胞计数绝对值有所降低。
NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，整合了两者在慢阻肺炎症反应中作用，是评估慢阻肺患者全身炎症反应状态、急性加重程度较好的血清标志物。已有研究证实，慢阻肺急性加重患者 NLR 显著高于稳定期患者和健康人群，且与气流受限的程度呈负相关，符合病理生理机制[10-11]。本研究将慢阻肺急性加重患者按照入院结局分组，观察到未愈及死亡组患者 NLR 水平显著高于好转组，与 Luo 等[12]和 Lu 等[13]的研究结果一致。Teng 等[8]绘制了 NLR 预测慢阻肺急性加重患者 28 天死亡率、重症加强治疗病房入住率和是否需要机械通气的 ROC 曲线，结果表明其均具有临床意义。本研究则以 NLR 预测慢阻肺急性加重患者本次住院结局，结果显示 AUC 为 0.644（P<0.001），表明 NLR 可用于预测慢阻肺急性加重患者的住院结局。
慢阻肺患者多处于慢性缺氧状态，导致酸性代谢产物聚集，损伤血管内膜，激活内源性凝血系统[14]；红细胞代偿性增多使血液粘稠性增高，血液瘀滞；机体肝脏和肾脏的功能受损，对凝血因子的清除减少；同时，慢阻肺患者肺功能降低，从而活动量下降甚至长期卧床。综上，慢阻肺患者血液处于高凝状态，而 D-二聚体则是血液高凝，血栓形成的重要标志物，慢阻肺急性加重患者由于炎症反应更重，缺氧更明显等原因，D-二聚体水平往往高于稳定期患者[15]。Husebø 等[7]和李湘等[16]的研究均显示，D-二聚体升高预示着慢阻肺急性加重患者不良的临床结局，是患者死亡的危险因素，该观点与本研究的结果相似。本研究还通过 ROC 曲线得出，D-二聚体预测慢阻肺急性加重患者入院未愈或死亡的敏感性较高（73.7%），Hu 等[17]更将患者分为存活组和死亡组，得到的ROC曲线预测患者死亡的敏感性为71.4%，与本研究类似。
BNP 是由心室心肌细胞合成有生物学活性的天然神经激素，能在血液中稳定存在，半衰期长，常用于评估左室收缩功能障碍[18]。慢阻肺病史较长的患者，常伴有不同程度肺动脉高压及心室过负荷，导致血浆 BNP 水平升高。慢阻肺急性加重患者处于更加严重的缺氧状态，肺动脉压和肺血管阻力升高，BNP 水平随之进一步升高。Amsallem 等[19]通过队列研究发现，患者血浆 BNP 水平与肺部疾病的严重程度有很大的相关性。Vallabhajosyula 等[20]发现在 EF 正常的慢阻肺急性加重患者中，入院时较高的血浆BNP依然与较差的临床结局有关，如机械通气、转入重症加强治疗病房等。本研究结果也表明，BNP 水平与慢阻肺急性加重患者的预后有关，相对于好转的患者，未愈或死亡患者 BNP 水平更高，与 Li 等[21]的结论相似。在预测患者本次住院出现不良结局方面，BNP 的 AUC 为 0.665，在本研究纳入的三个实验室指标中最高。
本研究进一步探讨了联合检测 NLR、D-二聚体 和 BNP 对慢阻肺急性加重患者预后的预测价值，即综合炎症指标、血液高凝指标和心功能相关指标判断慢阻肺急性加重患者预后。从理论上讲，由于慢阻肺急性加重会对患者多个系统造成影响，影响越大，患者的预后就越差，因此联合三种不同类型指标，能够涵盖更多慢阻肺急性加重患者发生不良结局的因素，对于患者结局的预测应当更有意义。研究结果表明，三者联合预测慢阻肺急性加重患者本次住院未愈或死亡的 AUC 为 0.681，敏感性为 81.1%，高于单独预测，证实了 NLR、D-二聚体、BNP联合对预测慢阻肺急性加重患者住院不良结局的发生具有较高价值，可为临床医师提供参考。
本研究存在一定的局限性：首先，血浆 D-二聚体和 BNP 水平均受到年龄的影响，本研究两组患者年龄尽管比较接近，都在 70 岁左右，对各项检测指标影响不大，但差异有统计学意义，可能是一项混杂因素。其次，由于缺乏患者的心电图及超声心动图的部分指标，如右心室前壁厚度等，因此对心力衰竭和肺动脉高压的患者排除只能依靠影像学和右心室内径、肺动脉干直径、射血分数等指标。
综上所述，入院治疗后未愈或死亡的慢阻肺急性加重患者 NLR、BNP 和 D-二聚体水平均显著升高，三者对慢阻肺急性加重患者的预后都具有一定的预测价值，且联合检测的临床应用价值更优。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、以持续性气流受限为特征的呼吸系统疾病，可导致患者出现肺动脉高压、继发性红细胞增多症，活动耐量下降等，严重影响患者的生存质量[1]。目前，慢阻肺已成为世界范围内慢病死亡的重要原因之一，由于其患病率和致残率较高，现已成为严重的公共医疗卫生问题[2]。慢阻肺患者在短期内出现咳嗽、喘息加重，痰量增多呈脓性等，称为慢阻肺急性加重期，不仅导致患者频繁住院、死亡风险增加，还给患者家庭和社会带来沉重的经济负担[3]。
近年来已有研究显示，慢阻肺急性加重患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血浆 D-二聚体及 B 型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平均高于稳定期患者和健康人群，可以作为预测慢阻肺急性加重的因素[4-6]，而且 NLR、D-二聚体和 BNP 均与慢阻肺急性加重住院患者的结局有关[7-8]，但有关三者联合预测患者预后的研究较少。本研究拟将慢阻肺急性加重患者按照住院结局分类，探究在不同预后的慢阻肺急性加重患者中 NLR、血浆 D-二聚体及 BNP 水平有无差别，以及上述实验室指标在预测慢阻肺急性加重患者预后中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，纳入 2015 年 12 月—2018 年 2 月于四川大学华西医院呼吸与危重症医学科住院治疗的慢阻肺急性加重患者 565 例，其中男 415 例，女 150 例，年龄（71.8±9.7）岁。
纳入标准：① 符合《慢阻肺诊断、治疗与预防全球倡议》2021 版[1]诊断标准；② 本次因咳嗽、喘息加重，痰量增多呈脓性入院，急性加重时间不超过 1 周；③ 患者基线资料完整；④ 患者在入院 24 h 内测定 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平。排除标准：① 存在可能影响血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平的因素或基础疾病，包括深静脉血栓、肺栓塞、急性心肌梗塞、心力衰竭、冠心病、肺动脉高压、严重肾功能不全、恶性肿瘤等；② 孕妇；③ 患者资料不完整。
1.2 方法
按照本次住院治疗的结局，将患者分为好转组（n=469）和未愈或死亡组（n=96，未愈 70 例，死亡 26 例）。好转组定义为符合以下标准：患者出院时临床症状及动脉血气稳定改善，进食睡眠不受呼吸困难影响，活动量基本恢复，能够使用长效支气管舒张剂。未愈或死亡组定义为住院期间患者临床症状及活动量、一般情况等改善不明显自动出院，或在住院期间死亡。回顾两组患者基本临床资料，包括年龄，性别，吸烟史，高血压等既往史，住院期间治疗措施；记录患者入院 24 h 内检测的 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件。计量资料中服从正态分布以均数±标准差（±s）表示，非正态分布以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，计数资料采用例（百分比）［例（%）］表示。计量资料的组间比较采用 t 检验（正态分布）或 Mann-Whitney 秩和检验（非正态分布），计数资料的组间比较采用 χ2 检验。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线描述各实验室指标预测慢阻肺急性加重患者预后的能力，计算曲线下面积（area under the curve，AUC）和临界值。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本临床资料分析
好转组患者年龄（71.1±9.7）岁，未愈或死亡组患者年龄（75.3±8.8）岁，差异有统计学意义（P<0.001）。两组患者性别、吸烟史、高血压、糖尿病和支气管扩张史、基线动脉血气分析和心脏彩色多普勒超声成像检查等指标均无明显差异。在治疗措施方面，两组患者无创通气使用率有明显差异（26.7% 比 48.8%，P=0.001），全身糖皮质激素治疗、抗生素治疗差异无统计学意义。结果见表1。
表1
患者基本临床资料比较［（）/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 两组患者NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平比较
未愈或死亡组患者 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平均显著高于好转组患者，差异有统计学意义。结果见表2。
表2
两组患者 NLR、血清 D-二聚体、血浆 BNP 水平比较［M（Q1，Q3）］
2.3 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后的价值
在各指标单独预测慢阻肺急性加重患者预后的 ROC 曲线中，血浆 BNP 水平的 AUC 最大（AUC=0.665，95% 可信区间 0.605～0.727），NLR 的 AUC 为 0.644（95% 可信区间 0.585～0.704），血浆 D-二聚体的 AUC 为 0.641（95% 可信区间 0.581～0.701）。NLR的临界值为>11.86，血浆 D-二聚体的临界值为>1.08mg/L，血浆 BNP 的临界值为>545 ng/L。NLR 的特异性最高（76.0%），血浆 D-二聚体的敏感性最高（73.7%）。联合三项指标的 AUC 为0.681（95% 可信区间 0.621～0.741），敏感性为81.1%，两者均高于任何一个指标单独预测患者预后的 AUC 和敏感性。结果见表3 和图1。
表3
NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后
图1
NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平单独及联合预测慢阻肺急性加重患者预后的 ROC 曲线
3 讨论
慢阻肺是一种常见且致死率较高的慢性呼吸系统疾病，其急性加重常由感染等因素诱发，可波及多个系统，这些影响会反映在多种生物标志物上，对患者住院治疗结局产生影响。本研究将住院治疗的慢阻肺急性加重患者分为好转组和未愈或死亡组，对比两组入院时的 NLR、血浆 D-二聚体、血浆 BNP 水平，发现未愈或死亡组明显更高，同时未愈或死亡组患者无创通气比例显著高于好转组，因此推测这些血清标志物可以反映慢阻肺急性加重患者病情，指标升高与病情严重相关，即便使用更高级别的呼吸支持手段，对患者结局的改善也有限；上述三项指标还可以预测慢阻肺急性加重患者住院结局，联合预测的价值比单指标更高。
慢阻肺的发病机制是肺组织及气道的非特异性炎症，多种细胞因子及炎性介质参与了慢阻肺的发生发展过程。慢阻肺急性加重即患者的呼吸系统症状在短期内出现恶化，该阶段患者机体内促炎与抗炎间的平衡被打破，中性粒细胞增多并活化，诱导级联式炎症反应，造成肺部血管内皮细胞受损，进而加剧肺功能损伤程度，甚至导致呼吸衰竭和死亡[9]。同时，慢阻肺急性加重患者多伴有感染，且老年患者机体免疫功能较弱，淋巴细胞计数绝对值有所降低。
NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，整合了两者在慢阻肺炎症反应中作用，是评估慢阻肺患者全身炎症反应状态、急性加重程度较好的血清标志物。已有研究证实，慢阻肺急性加重患者 NLR 显著高于稳定期患者和健康人群，且与气流受限的程度呈负相关，符合病理生理机制[10-11]。本研究将慢阻肺急性加重患者按照入院结局分组，观察到未愈及死亡组患者 NLR 水平显著高于好转组，与 Luo 等[12]和 Lu 等[13]的研究结果一致。Teng 等[8]绘制了 NLR 预测慢阻肺急性加重患者 28 天死亡率、重症加强治疗病房入住率和是否需要机械通气的 ROC 曲线，结果表明其均具有临床意义。本研究则以 NLR 预测慢阻肺急性加重患者本次住院结局，结果显示 AUC 为 0.644（P<0.001），表明 NLR 可用于预测慢阻肺急性加重患者的住院结局。
慢阻肺患者多处于慢性缺氧状态，导致酸性代谢产物聚集，损伤血管内膜，激活内源性凝血系统[14]；红细胞代偿性增多使血液粘稠性增高，血液瘀滞；机体肝脏和肾脏的功能受损，对凝血因子的清除减少；同时，慢阻肺患者肺功能降低，从而活动量下降甚至长期卧床。综上，慢阻肺患者血液处于高凝状态，而 D-二聚体则是血液高凝，血栓形成的重要标志物，慢阻肺急性加重患者由于炎症反应更重，缺氧更明显等原因，D-二聚体水平往往高于稳定期患者[15]。Husebø 等[7]和李湘等[16]的研究均显示，D-二聚体升高预示着慢阻肺急性加重患者不良的临床结局，是患者死亡的危险因素，该观点与本研究的结果相似。本研究还通过 ROC 曲线得出，D-二聚体预测慢阻肺急性加重患者入院未愈或死亡的敏感性较高（73.7%），Hu 等[17]更将患者分为存活组和死亡组，得到的ROC曲线预测患者死亡的敏感性为71.4%，与本研究类似。
BNP 是由心室心肌细胞合成有生物学活性的天然神经激素，能在血液中稳定存在，半衰期长，常用于评估左室收缩功能障碍[18]。慢阻肺病史较长的患者，常伴有不同程度肺动脉高压及心室过负荷，导致血浆 BNP 水平升高。慢阻肺急性加重患者处于更加严重的缺氧状态，肺动脉压和肺血管阻力升高，BNP 水平随之进一步升高。Amsallem 等[19]通过队列研究发现，患者血浆 BNP 水平与肺部疾病的严重程度有很大的相关性。Vallabhajosyula 等[20]发现在 EF 正常的慢阻肺急性加重患者中，入院时较高的血浆BNP依然与较差的临床结局有关，如机械通气、转入重症加强治疗病房等。本研究结果也表明，BNP 水平与慢阻肺急性加重患者的预后有关，相对于好转的患者，未愈或死亡患者 BNP 水平更高，与 Li 等[21]的结论相似。在预测患者本次住院出现不良结局方面，BNP 的 AUC 为 0.665，在本研究纳入的三个实验室指标中最高。
本研究进一步探讨了联合检测 NLR、D-二聚体 和 BNP 对慢阻肺急性加重患者预后的预测价值，即综合炎症指标、血液高凝指标和心功能相关指标判断慢阻肺急性加重患者预后。从理论上讲，由于慢阻肺急性加重会对患者多个系统造成影响，影响越大，患者的预后就越差，因此联合三种不同类型指标，能够涵盖更多慢阻肺急性加重患者发生不良结局的因素，对于患者结局的预测应当更有意义。研究结果表明，三者联合预测慢阻肺急性加重患者本次住院未愈或死亡的 AUC 为 0.681，敏感性为 81.1%，高于单独预测，证实了 NLR、D-二聚体、BNP联合对预测慢阻肺急性加重患者住院不良结局的发生具有较高价值，可为临床医师提供参考。
本研究存在一定的局限性：首先，血浆 D-二聚体和 BNP 水平均受到年龄的影响，本研究两组患者年龄尽管比较接近，都在 70 岁左右，对各项检测指标影响不大，但差异有统计学意义，可能是一项混杂因素。其次，由于缺乏患者的心电图及超声心动图的部分指标，如右心室前壁厚度等，因此对心力衰竭和肺动脉高压的患者排除只能依靠影像学和右心室内径、肺动脉干直径、射血分数等指标。
综上所述，入院治疗后未愈或死亡的慢阻肺急性加重患者 NLR、BNP 和 D-二聚体水平均显著升高，三者对慢阻肺急性加重患者的预后都具有一定的预测价值，且联合检测的临床应用价值更优。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
