引用本文： 王岚, 柴桦, 梁斌苗, 张睿, 卢春燕, 吕霞飞, 易群, 欧雪梅. 结缔组织疾病合并肺纤维化-肺气肿综合征 20 例临床分析并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(5): 484-489. doi: 10.7507/1671-6205.201705005 复制
Cottin 等[1]于 2005 年首次报道了肺纤维化-肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）综合征。CPFE 综合征的临床特征为：在胸部高分辨率 CT（HRCT）影像中同时可见分布于下肺的纤维化改变和分布于上肺的肺气肿改变；在肺功能检测中表现出肺容量相对正常而弥散功能严重受损[1-2]。研究已发现：相对于特发性肺纤维化或间质性肺疾病，CPFE 综合征的危险因素有男性、吸烟者，其更易导致急性肺损伤（ALI）和并发肺动脉高压，预后差，中位生存期短[2-3]。因此 CPFE 综合征被认为是间质性肺疾病中的一种单独临床表型，而非简单合并肺气肿。既往对 CPFE 综合征的研究多是针对特发性 CPFE 综合征，对结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）合并 CPFE 综合征的研究不多，国内偶见报道。本研究主要对我院近年来收治的 20 例 CTD 合并 CPFE 综合征患者的临床资料进行回顾性分析，并将国内外的相关研究进展整理复习，旨在提高临床医生对 CTD 相关 CPFE 综合征的诊治水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集 2011 年 1 月至 2015 年 6 月四川大学华西医院住院部收治的 CTD 合并 CPFE 综合征患者的病历资料，对其人口学特征、临床表现、相关危险因素、肺部影像学特点、肺功能指标等信息进行回顾性采集。
1.2 诊断标准
1.2.1 CTD 的诊断标准 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及系统性硬化的诊断均根据美国风湿病协会（American College of Rheumatology, ACR）制定的标准[4]；多肌炎和皮肌炎（本研究中合并称为炎性肌病）的诊断根据 Troyanov 等[5]提出的标准；干燥综合征的诊断参照美国-欧洲干燥综合征联盟的标准[6]；混合性 CTD 的诊断则参考文献[7]的方法。
1.2.2 CPFE 的影像学诊断标准 CPFE 的诊断需同时满足如下条件[2-3, 8]：(1) 肺部 HRCT 上可见上肺分布为主的肺气肿征象，具体定义为：可见界限清楚的薄壁或无壁的低透光区域或多个直径>1 cm 的肺大疱，并主要分布于上肺；(2) 肺部 HRCT 上可见下肺或外周分布为主的明显肺纤维化改变，具体为：可见主要分布于肺外周或基地部的网格状改变影，伴或不伴牵拉性支气管扩张和蜂窝状改变；(3) 中-重度肺气肿改变或肺气肿与纤维化病变程度基本相当。
1.3 统计学方法
使用 SPSS 20.0 软件对研究数据进行统计分析，连续性变量以均数±标准差（ ）或中位数（四分位数间距）表示，分类变量使用频数表示。
2 结果
2.1 一般情况
20 例 CTD 合并 CPFE 综合征患者的平均年龄为 47 岁；男 11 例（55.0%），女 9 例（45.0%）；吸烟者 4 例（21.1%），未吸烟者 15 例（78.9%）；CTD 平均病程为 3.5 年，CTD 发病年龄的平均值为 41 岁；平均体重指数 20.6 kg/m2。
2.2 呼吸系统临床表现
在呼吸系统症状方面，20 例患者中有呼吸道症状者 17 例（85%），其中 12 例（60%）为呼吸困难或气紧/气促的症状，13 例（65%）为咳嗽，同时存在咳嗽和呼吸困难两个症状的患者 8 例，占有呼吸系统症状患者的 40%；无任何呼吸系统症状的患者有 3 例（15%）。肺部体格检查中有 9 例患者可闻及 Velcro 啰音（45%），3 例（15%）呼吸音增粗和 1 例（5%）呼吸音减低；另有 7 例患者未发现肺部阳性体征，占 35%。结果见表 1。
表1
20 例患者呼吸系统症状和体征分析
2.3 CTD 类型
20 例患者的 CTD 类型分布如表 1 所示，所占比例最多的是炎性肌病（9 例，45%），其次为系统性硬化症（4 例，20%），另有类风湿关节炎、重叠综合征各 2 例，混合性 CTD、系统性红斑狼疮和干燥综合征各 1 例。结果见表 2。
表2
20 例患者的 CTD 类型分布比例
2.4 影像学资料
在对 20 例 CPFE 患者的胸部 HRCT 图像进行分析后，我们发现肺纤维化的分布主要集中在胸膜下和基底部，分别有 14 例和 18 例患者的肺纤维化病灶分布在上述两部位。在肺纤维化影像学征象上，17 例（85%）可见网格状影，9 例（45%）可见蜂窝状影，17 例（85%）有牵拉性支气管扩张改变，5 例（25%）可见磨玻璃影改变。从肺纤维化影像学类型的角度来分析，20 例患者中有 9 例（45%）符合典型寻常型间质性肺炎（UIP） 的特点，10 例（50%）为可能 UIP，1 例为非特异性间质性肺炎（ NSIP）（5%）。在肺气肿影像学特征方面，20 例患者中有 13 例（占 65%）具有间隔旁肺气肿改变特点，有 7 例为小叶中央型，占 35%。结果见表 3。1 例患者的胸部 HRCT 影像改变见图 1。
表3
20 例患者胸部 HRCT 改变的特点分析
图1
1 例 50 岁男性皮肌炎合并 CPFE 综合征患者的胸部 HRCT 图像 a. 可见双上肺分布的以间隔旁型为主的肺气肿征象； b. 可见双下肺肺底及胸膜下分布的网格、蜂窝状影
2.5 肺功能指标
20 例患者的肺功能指标如表 4 所示。肺容量指标中, 深吸气量（IC）、肺活量（VC）、肺总量（TLC）的实测值占预计值比例的平均值低于正常范围。在反映通气功能的指标中，除用力呼出 25% 肺活量时呼气流量（V 25）实测值占预计值比例的平均值较正常值降低外（均值为 57.2%），其他指标如第 1 秒用力呼气容积（FEV 1）、FEV 1 占用力肺活量（FVC）的比值均在正常范围。而反映弥散功能的一氧化碳弥散量（D LCO）的平均值则较正常值明显降低，均值仅为 49.4%。气道阻力指标均在正常范围内。
表4
20 例患者肺功能指标特点分析（
）
2.6 治疗、并发症及预后
20 例患者的治疗主要都是针对 CTD 本身，所有患者都接受了剂量和疗程不等的全身糖皮质激素治疗，其中 16 例接受过免疫抑制剂治疗。在并发症方面，20 例患者中有 1 例并发肺动脉高压，并接受了靶向药物的治疗。在预后方面，20 例患者中有 1 例发生了院内死亡，死亡原因为并发严重肺部感染及急性呼吸窘迫综合征（ARDS），其余 19 例均好转出院。
3 讨论
CPFE 被认为是一类独立的疾病，相较单纯的肺纤维化或肺气肿，其在肺功能受损特点、并发症及疾病预后方面均有显著不同。既往研究发现吸烟和男性是 CPFE 的危险因素[1-3]。本研究中男女比例为 1.2︰1，若再考虑到女性易患 CTD，更能显现男性所占比例大于女性的特点，这与既往研究结论一致。然而，本研究中仅有 4 例吸烟者，占总数的 21%，这一比例低于 Cottin 等[9]研究的 CTD 合并 CPFE 患者中吸烟者的比例（88%）。分析 Cottin 研究中吸烟者的数据我们可以发现，吸烟者中女性患者也占据相当比例，至少占 23%。而本研究中女性患者中无吸烟者。因此，我们推测除吸烟介导的炎症机制外，CTD 相关免疫机制在 CPFE 发病过程中可能发挥着一定的潜在作用。既往研究也曾证实 CTD 所致的系统性炎症反应在男性患者中更为严重[10]，从而更易导致包括肺在内的多个器官系统的损害。但 CTD 相关的免疫机制在 CPFE 发病过程中作用如何，目前仍有待进一步研究。
哪些类型的 CTD 与 CPFE 绝对相关目前尚无充分数据，Cottin 等[9]的研究中以类风湿关节炎和系统性硬化症占多数，而本研究中所占比例最大的则是炎性肌病，其次为系统性硬化症。这可能与本研究纳入的均为住院患者有关，较之类风湿关节炎，炎性肌病患者因其诊断的复杂性和需要行肌肉活检的原因通常需要住院进行诊治。在呼吸系统症状方面，无论是单纯慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、肺纤维化，还是 CPFE，咳嗽和呼吸困难都可能成为其最主要的两大症状。一般认为 CPFE 患者的症状更近似于肺纤维化的症状，表现为进行性加重的呼吸困难或气促，但通常更为严重，尤其以劳力性呼吸困难为主。本研究中，20 例 CTD 相关 CPFE 患者中大部分都有呼吸困难或气促、气紧的症状，部分合并咳嗽，少部分仅有咳嗽或基本无症状。在体征方面，既往研究报道约 87%～100% 的 CPFE 患者在胸部听诊中可闻及 Velcro 啰音，43%～45% 可有杵状指[11]。本研究中，在 45% 的患者中查体发现 Velcro 啰音，没有发现杵状指。Velcro 啰音和杵状指的比例较既往报道相对较低，这可能与本研究中患者的病程相对较短有关。
由于目前对 CPFE 的定义尚没有形成一致性的意见，对该病的诊断主要依靠 HRCT。目前使用最广泛的影像学诊断标准是由 Cottin 等[1，8]提出的，即在 HRCT 中同时可见上肺分布为主的小叶中心型和/或间隔旁肺气肿伴多发肺囊性改变，以及下肺分布为主的胸膜下网格状、蜂窝状改变伴牵拉性支气管扩张或磨玻璃改变。CPFE 与单纯慢阻肺的肺气肿改变有共同之处但也有各自的特点。慢阻肺患者的肺气肿多表现为小叶中央型[12]，而间隔旁肺气肿在 CPFE 患者中则更为常见，因此间隔旁肺气肿被认为是 CPFE 的特征性改变[11]。除此之外，厚壁囊性区域也被认为通常出现在 CPFE 患者中，而在单纯肺纤维化或慢阻肺患者中则较为少见[9]。本研究的 20 例 CTD 相关 CPFE 患者中的肺气肿类型也是以间隔旁肺气肿为主。在纤维化改变特点方面，蜂窝状、网格状改变及牵拉性支气管扩张位居 CPFE 最常见影像征象的前三位[13]。除了上述三类改变外，磨玻璃影在 CPFE 患者中也比较常见[14]。本研究中，20 例患者的纤维化改变也多以网格状、蜂窝状改变为主，也有相当部分患者具有磨玻璃影改变。从纤维化 HRCT 影像分类上来看，本组 20 例患者的肺纤维化几乎大部分都属于 UIP 或可能 UIP 类型，这与既往研究所报道的结果也基本一致。尽管 Cottin 等[1，8]的影像诊断标准中仅包括了上肺肺气肿和下肺纤维化，但 CPFE 是一类异质性疾病，可能存在不同的临床表型，肺气肿与纤维化的分布特点也可能不尽相同。因此，更为定量的标准化的诊断方法仍有待进一步的探索和建立。
CPFE 患者在肺功能指标上具有一定特征性，即相对正常的肺容量合并严重受损的弥散功能[15]。在肺容量方面，既往研究发现 CPFE 患者的用力肺活量和肺总量均值通常在相对正常的范围。分析认为 CPFE 患者相对正常的肺容量指标可能与肺气肿所致的过度充气以及肺纤维化所致的限制性通气障碍两者的效应相互抵消有关[16-17]。本研究的 20 例 CTD 相关 CPFE 患者的深吸气量、肺活量和肺总量平均值低于正常范围，肺活量和肺总量的降低程度较轻微，这可能与患者肺气肿和肺纤维化病灶比例有关，但基本仍属相对正常。深吸气量相对下降程度较大，但在既往研究中少有报道 CPFE 患者的这一指标变化情况，我们分析认为这可能与 CPFE 患者由于肺气肿而存在动态过度充气有关，同时也与肺纤维化所致的限制性通气功能障碍有关。在肺通气指标方面，既往大部分研究均发现与单纯慢阻肺患者相比，CPFE 患者的 FEV 1 和 FEV 1/FVC 更倾向于正常，年 FEV 1/FVC 下降水平更低，这可能与 CPFE 中肺纤维化成分对气道的牵拉从而防止了肺气肿所致的气道陷闭并对小气道起到了支撑作用有关[16]。而与单纯肺纤维化相比，CPFE 患者的 FEV 1/FVC 随时间呈显著下降的趋势，而单纯纤维化患者则能保持相对稳定[16, 18]。严重的弥散功能受损是特发性 CPFE 患者最突出的肺功能改变特征，推测这是由于肺气肿和肺纤维化两者对换气功能影响效应的叠加所致[16-17]。本组 20 例患者的 D LCO 值显著下降，这一结果与既往研究的报道相一致，是肺气肿和肺纤维化对换气功能双重影响的结果。
既往研究已多次报道 CPFE 患者较单纯肺气肿或肺纤维化者，更易出现肺动脉高压、肺癌和 ALI [2-3]。研究认为并发肺动脉高压将直接影响 CPFE 患者的生存率[19]。由于 CTD 本身就可能并发肺动脉高压，推测 CTD 相关 CPFE 患者肺动脉高压的发生率可能会较特发性 CPFE 患者更高。本研究的 20 例患者中仅有 1 例在诊断时经心脏彩超检查证实已有肺动脉压力升高，这一发生率明显低于既往研究，这一方面可能与病程和病情严重程度有关，另一方面 CTD 相关 CPFE 患者并发肺动脉高压是否与特发性 CPFE 不同，尚有待于进一步随访研究。本研究中有 1 例患者发生重症感染、ARDS，最终导致院内死亡。目前尚没有特发性 CPFE 或 CTD 相关 CPFE 患者 ALI 发生率的确切数据，但 ALI 是导致死亡风险增加的重要因素，提示对 CPFE 患者需警惕其发生 ALI。
在治疗方面，目前尚没有针对 CPFE 的特效药物，理论上，针对慢阻肺和肺纤维化的治疗应该是目前治疗 CPFE 可供选择的主要手段。但支气管舒张剂、吸入糖皮质激素以及抗纤维化药物对 CPFE 的治疗效果目前仍不能肯定。尽管可以针对 CTD 本身选择全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但这是否能改善患者 CPFE 的预后目前尚不可知。CPFE 的死亡率较高，既往研究报道特发性 CPFE 的平均中位生存时间约 2.1～8.5 年[20-22]，CTD 相关 CPFE 患者的 5 年生存率约 73%[9]。比较而言，CTD 相关的 CPFE 患者似乎有更长的生存期。由于 CPFE 的预后与患者病变严重程度以及是否合并肺动脉高压、ARDS、肿瘤等并发症均有关，CTD 相关的 CPFE 是否在这些方面存在着不同还有待进一步研究。
通过对该 20 例 CTD 相关 CPFE 患者临床资料的分析并结合既往文献报道，可以看出 CPFE 是一类具有独立特性的疾病综合征，在 CTD 患者中有一定的发生率。在 CTD 相关 CPFE 中，男性患者的发生率高于女性，吸烟者比例并不高，提示系统性炎症而非吸烟可能参与了其发病机制。炎性肌病是此类患者最常见的 CTD 疾病类型。胸部 HRCT 呈现特征性的上肺肺气肿和下肺纤维化改变征象，肺功能的特点为相对正常的肺容量和严重受损的弥散功能。尽管本研究中患者的肺动脉高压及 ARDS 发生率并不高，这可能与本组纳入患者的病程和病情严重度存在偏倚有关，提示我们思考 CTD 相关 CPFE 在合并肺动脉高压、ALI 等方面是否与特发性 CPFE 不同，这还有待于进一步深入研究。基于特发性 CPFE 患者存在合并肺动脉高压、ALI、肿瘤的高风险以及高死亡率的特点，仍需要注意将 CTD 合并 CPFE 与合并单纯 ILD 的患者相鉴别，提高诊断率，早期评估并发症，及时干预，改善疾病预后。
Cottin 等[1]于 2005 年首次报道了肺纤维化-肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）综合征。CPFE 综合征的临床特征为：在胸部高分辨率 CT（HRCT）影像中同时可见分布于下肺的纤维化改变和分布于上肺的肺气肿改变；在肺功能检测中表现出肺容量相对正常而弥散功能严重受损[1-2]。研究已发现：相对于特发性肺纤维化或间质性肺疾病，CPFE 综合征的危险因素有男性、吸烟者，其更易导致急性肺损伤（ALI）和并发肺动脉高压，预后差，中位生存期短[2-3]。因此 CPFE 综合征被认为是间质性肺疾病中的一种单独临床表型，而非简单合并肺气肿。既往对 CPFE 综合征的研究多是针对特发性 CPFE 综合征，对结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）合并 CPFE 综合征的研究不多，国内偶见报道。本研究主要对我院近年来收治的 20 例 CTD 合并 CPFE 综合征患者的临床资料进行回顾性分析，并将国内外的相关研究进展整理复习，旨在提高临床医生对 CTD 相关 CPFE 综合征的诊治水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集 2011 年 1 月至 2015 年 6 月四川大学华西医院住院部收治的 CTD 合并 CPFE 综合征患者的病历资料，对其人口学特征、临床表现、相关危险因素、肺部影像学特点、肺功能指标等信息进行回顾性采集。
1.2 诊断标准
1.2.1 CTD 的诊断标准 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及系统性硬化的诊断均根据美国风湿病协会（American College of Rheumatology, ACR）制定的标准[4]；多肌炎和皮肌炎（本研究中合并称为炎性肌病）的诊断根据 Troyanov 等[5]提出的标准；干燥综合征的诊断参照美国-欧洲干燥综合征联盟的标准[6]；混合性 CTD 的诊断则参考文献[7]的方法。
1.2.2 CPFE 的影像学诊断标准 CPFE 的诊断需同时满足如下条件[2-3, 8]：(1) 肺部 HRCT 上可见上肺分布为主的肺气肿征象，具体定义为：可见界限清楚的薄壁或无壁的低透光区域或多个直径>1 cm 的肺大疱，并主要分布于上肺；(2) 肺部 HRCT 上可见下肺或外周分布为主的明显肺纤维化改变，具体为：可见主要分布于肺外周或基地部的网格状改变影，伴或不伴牵拉性支气管扩张和蜂窝状改变；(3) 中-重度肺气肿改变或肺气肿与纤维化病变程度基本相当。
1.3 统计学方法
使用 SPSS 20.0 软件对研究数据进行统计分析，连续性变量以均数±标准差（ ）或中位数（四分位数间距）表示，分类变量使用频数表示。
2 结果
2.1 一般情况
20 例 CTD 合并 CPFE 综合征患者的平均年龄为 47 岁；男 11 例（55.0%），女 9 例（45.0%）；吸烟者 4 例（21.1%），未吸烟者 15 例（78.9%）；CTD 平均病程为 3.5 年，CTD 发病年龄的平均值为 41 岁；平均体重指数 20.6 kg/m2。
2.2 呼吸系统临床表现
在呼吸系统症状方面，20 例患者中有呼吸道症状者 17 例（85%），其中 12 例（60%）为呼吸困难或气紧/气促的症状，13 例（65%）为咳嗽，同时存在咳嗽和呼吸困难两个症状的患者 8 例，占有呼吸系统症状患者的 40%；无任何呼吸系统症状的患者有 3 例（15%）。肺部体格检查中有 9 例患者可闻及 Velcro 啰音（45%），3 例（15%）呼吸音增粗和 1 例（5%）呼吸音减低；另有 7 例患者未发现肺部阳性体征，占 35%。结果见表 1。
表1
20 例患者呼吸系统症状和体征分析
2.3 CTD 类型
20 例患者的 CTD 类型分布如表 1 所示，所占比例最多的是炎性肌病（9 例，45%），其次为系统性硬化症（4 例，20%），另有类风湿关节炎、重叠综合征各 2 例，混合性 CTD、系统性红斑狼疮和干燥综合征各 1 例。结果见表 2。
表2
20 例患者的 CTD 类型分布比例
2.4 影像学资料
在对 20 例 CPFE 患者的胸部 HRCT 图像进行分析后，我们发现肺纤维化的分布主要集中在胸膜下和基底部，分别有 14 例和 18 例患者的肺纤维化病灶分布在上述两部位。在肺纤维化影像学征象上，17 例（85%）可见网格状影，9 例（45%）可见蜂窝状影，17 例（85%）有牵拉性支气管扩张改变，5 例（25%）可见磨玻璃影改变。从肺纤维化影像学类型的角度来分析，20 例患者中有 9 例（45%）符合典型寻常型间质性肺炎（UIP） 的特点，10 例（50%）为可能 UIP，1 例为非特异性间质性肺炎（ NSIP）（5%）。在肺气肿影像学特征方面，20 例患者中有 13 例（占 65%）具有间隔旁肺气肿改变特点，有 7 例为小叶中央型，占 35%。结果见表 3。1 例患者的胸部 HRCT 影像改变见图 1。
表3
20 例患者胸部 HRCT 改变的特点分析
图1
1 例 50 岁男性皮肌炎合并 CPFE 综合征患者的胸部 HRCT 图像 a. 可见双上肺分布的以间隔旁型为主的肺气肿征象； b. 可见双下肺肺底及胸膜下分布的网格、蜂窝状影
2.5 肺功能指标
20 例患者的肺功能指标如表 4 所示。肺容量指标中, 深吸气量（IC）、肺活量（VC）、肺总量（TLC）的实测值占预计值比例的平均值低于正常范围。在反映通气功能的指标中，除用力呼出 25% 肺活量时呼气流量（V 25）实测值占预计值比例的平均值较正常值降低外（均值为 57.2%），其他指标如第 1 秒用力呼气容积（FEV 1）、FEV 1 占用力肺活量（FVC）的比值均在正常范围。而反映弥散功能的一氧化碳弥散量（D LCO）的平均值则较正常值明显降低，均值仅为 49.4%。气道阻力指标均在正常范围内。
表4
20 例患者肺功能指标特点分析（
）
2.6 治疗、并发症及预后
20 例患者的治疗主要都是针对 CTD 本身，所有患者都接受了剂量和疗程不等的全身糖皮质激素治疗，其中 16 例接受过免疫抑制剂治疗。在并发症方面，20 例患者中有 1 例并发肺动脉高压，并接受了靶向药物的治疗。在预后方面，20 例患者中有 1 例发生了院内死亡，死亡原因为并发严重肺部感染及急性呼吸窘迫综合征（ARDS），其余 19 例均好转出院。
3 讨论
CPFE 被认为是一类独立的疾病，相较单纯的肺纤维化或肺气肿，其在肺功能受损特点、并发症及疾病预后方面均有显著不同。既往研究发现吸烟和男性是 CPFE 的危险因素[1-3]。本研究中男女比例为 1.2︰1，若再考虑到女性易患 CTD，更能显现男性所占比例大于女性的特点，这与既往研究结论一致。然而，本研究中仅有 4 例吸烟者，占总数的 21%，这一比例低于 Cottin 等[9]研究的 CTD 合并 CPFE 患者中吸烟者的比例（88%）。分析 Cottin 研究中吸烟者的数据我们可以发现，吸烟者中女性患者也占据相当比例，至少占 23%。而本研究中女性患者中无吸烟者。因此，我们推测除吸烟介导的炎症机制外，CTD 相关免疫机制在 CPFE 发病过程中可能发挥着一定的潜在作用。既往研究也曾证实 CTD 所致的系统性炎症反应在男性患者中更为严重[10]，从而更易导致包括肺在内的多个器官系统的损害。但 CTD 相关的免疫机制在 CPFE 发病过程中作用如何，目前仍有待进一步研究。
哪些类型的 CTD 与 CPFE 绝对相关目前尚无充分数据，Cottin 等[9]的研究中以类风湿关节炎和系统性硬化症占多数，而本研究中所占比例最大的则是炎性肌病，其次为系统性硬化症。这可能与本研究纳入的均为住院患者有关，较之类风湿关节炎，炎性肌病患者因其诊断的复杂性和需要行肌肉活检的原因通常需要住院进行诊治。在呼吸系统症状方面，无论是单纯慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、肺纤维化，还是 CPFE，咳嗽和呼吸困难都可能成为其最主要的两大症状。一般认为 CPFE 患者的症状更近似于肺纤维化的症状，表现为进行性加重的呼吸困难或气促，但通常更为严重，尤其以劳力性呼吸困难为主。本研究中，20 例 CTD 相关 CPFE 患者中大部分都有呼吸困难或气促、气紧的症状，部分合并咳嗽，少部分仅有咳嗽或基本无症状。在体征方面，既往研究报道约 87%～100% 的 CPFE 患者在胸部听诊中可闻及 Velcro 啰音，43%～45% 可有杵状指[11]。本研究中，在 45% 的患者中查体发现 Velcro 啰音，没有发现杵状指。Velcro 啰音和杵状指的比例较既往报道相对较低，这可能与本研究中患者的病程相对较短有关。
由于目前对 CPFE 的定义尚没有形成一致性的意见，对该病的诊断主要依靠 HRCT。目前使用最广泛的影像学诊断标准是由 Cottin 等[1，8]提出的，即在 HRCT 中同时可见上肺分布为主的小叶中心型和/或间隔旁肺气肿伴多发肺囊性改变，以及下肺分布为主的胸膜下网格状、蜂窝状改变伴牵拉性支气管扩张或磨玻璃改变。CPFE 与单纯慢阻肺的肺气肿改变有共同之处但也有各自的特点。慢阻肺患者的肺气肿多表现为小叶中央型[12]，而间隔旁肺气肿在 CPFE 患者中则更为常见，因此间隔旁肺气肿被认为是 CPFE 的特征性改变[11]。除此之外，厚壁囊性区域也被认为通常出现在 CPFE 患者中，而在单纯肺纤维化或慢阻肺患者中则较为少见[9]。本研究的 20 例 CTD 相关 CPFE 患者中的肺气肿类型也是以间隔旁肺气肿为主。在纤维化改变特点方面，蜂窝状、网格状改变及牵拉性支气管扩张位居 CPFE 最常见影像征象的前三位[13]。除了上述三类改变外，磨玻璃影在 CPFE 患者中也比较常见[14]。本研究中，20 例患者的纤维化改变也多以网格状、蜂窝状改变为主，也有相当部分患者具有磨玻璃影改变。从纤维化 HRCT 影像分类上来看，本组 20 例患者的肺纤维化几乎大部分都属于 UIP 或可能 UIP 类型，这与既往研究所报道的结果也基本一致。尽管 Cottin 等[1，8]的影像诊断标准中仅包括了上肺肺气肿和下肺纤维化，但 CPFE 是一类异质性疾病，可能存在不同的临床表型，肺气肿与纤维化的分布特点也可能不尽相同。因此，更为定量的标准化的诊断方法仍有待进一步的探索和建立。
CPFE 患者在肺功能指标上具有一定特征性，即相对正常的肺容量合并严重受损的弥散功能[15]。在肺容量方面，既往研究发现 CPFE 患者的用力肺活量和肺总量均值通常在相对正常的范围。分析认为 CPFE 患者相对正常的肺容量指标可能与肺气肿所致的过度充气以及肺纤维化所致的限制性通气障碍两者的效应相互抵消有关[16-17]。本研究的 20 例 CTD 相关 CPFE 患者的深吸气量、肺活量和肺总量平均值低于正常范围，肺活量和肺总量的降低程度较轻微，这可能与患者肺气肿和肺纤维化病灶比例有关，但基本仍属相对正常。深吸气量相对下降程度较大，但在既往研究中少有报道 CPFE 患者的这一指标变化情况，我们分析认为这可能与 CPFE 患者由于肺气肿而存在动态过度充气有关，同时也与肺纤维化所致的限制性通气功能障碍有关。在肺通气指标方面，既往大部分研究均发现与单纯慢阻肺患者相比，CPFE 患者的 FEV 1 和 FEV 1/FVC 更倾向于正常，年 FEV 1/FVC 下降水平更低，这可能与 CPFE 中肺纤维化成分对气道的牵拉从而防止了肺气肿所致的气道陷闭并对小气道起到了支撑作用有关[16]。而与单纯肺纤维化相比，CPFE 患者的 FEV 1/FVC 随时间呈显著下降的趋势，而单纯纤维化患者则能保持相对稳定[16, 18]。严重的弥散功能受损是特发性 CPFE 患者最突出的肺功能改变特征，推测这是由于肺气肿和肺纤维化两者对换气功能影响效应的叠加所致[16-17]。本组 20 例患者的 D LCO 值显著下降，这一结果与既往研究的报道相一致，是肺气肿和肺纤维化对换气功能双重影响的结果。
既往研究已多次报道 CPFE 患者较单纯肺气肿或肺纤维化者，更易出现肺动脉高压、肺癌和 ALI [2-3]。研究认为并发肺动脉高压将直接影响 CPFE 患者的生存率[19]。由于 CTD 本身就可能并发肺动脉高压，推测 CTD 相关 CPFE 患者肺动脉高压的发生率可能会较特发性 CPFE 患者更高。本研究的 20 例患者中仅有 1 例在诊断时经心脏彩超检查证实已有肺动脉压力升高，这一发生率明显低于既往研究，这一方面可能与病程和病情严重程度有关，另一方面 CTD 相关 CPFE 患者并发肺动脉高压是否与特发性 CPFE 不同，尚有待于进一步随访研究。本研究中有 1 例患者发生重症感染、ARDS，最终导致院内死亡。目前尚没有特发性 CPFE 或 CTD 相关 CPFE 患者 ALI 发生率的确切数据，但 ALI 是导致死亡风险增加的重要因素，提示对 CPFE 患者需警惕其发生 ALI。
在治疗方面，目前尚没有针对 CPFE 的特效药物，理论上，针对慢阻肺和肺纤维化的治疗应该是目前治疗 CPFE 可供选择的主要手段。但支气管舒张剂、吸入糖皮质激素以及抗纤维化药物对 CPFE 的治疗效果目前仍不能肯定。尽管可以针对 CTD 本身选择全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但这是否能改善患者 CPFE 的预后目前尚不可知。CPFE 的死亡率较高，既往研究报道特发性 CPFE 的平均中位生存时间约 2.1～8.5 年[20-22]，CTD 相关 CPFE 患者的 5 年生存率约 73%[9]。比较而言，CTD 相关的 CPFE 患者似乎有更长的生存期。由于 CPFE 的预后与患者病变严重程度以及是否合并肺动脉高压、ARDS、肿瘤等并发症均有关，CTD 相关的 CPFE 是否在这些方面存在着不同还有待进一步研究。
通过对该 20 例 CTD 相关 CPFE 患者临床资料的分析并结合既往文献报道，可以看出 CPFE 是一类具有独立特性的疾病综合征，在 CTD 患者中有一定的发生率。在 CTD 相关 CPFE 中，男性患者的发生率高于女性，吸烟者比例并不高，提示系统性炎症而非吸烟可能参与了其发病机制。炎性肌病是此类患者最常见的 CTD 疾病类型。胸部 HRCT 呈现特征性的上肺肺气肿和下肺纤维化改变征象，肺功能的特点为相对正常的肺容量和严重受损的弥散功能。尽管本研究中患者的肺动脉高压及 ARDS 发生率并不高，这可能与本组纳入患者的病程和病情严重度存在偏倚有关，提示我们思考 CTD 相关 CPFE 在合并肺动脉高压、ALI 等方面是否与特发性 CPFE 不同，这还有待于进一步深入研究。基于特发性 CPFE 患者存在合并肺动脉高压、ALI、肿瘤的高风险以及高死亡率的特点，仍需要注意将 CTD 合并 CPFE 与合并单纯 ILD 的患者相鉴别，提高诊断率，早期评估并发症，及时干预，改善疾病预后。
