引用本文： 董亮, 李朗, 严洁, 严正, 张秀红. 他汀类药物治疗急性呼吸窘迫综合征患者有效性和安全性的Meta分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(6): 583-588. doi: 10.7507/1671-6205.2016133 复制
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是ICU最常见的急危重症，近年来随着肺保护性通气策略的应用，其病死率有所下降，但重度ARDS的病死率仍高达45%左右[1]。目前临床仍缺乏针对ARDS的有效药物治疗，导致其病死率居高不下[2]。他汀类药物[3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂]是具有降脂作用的一类心血管系统用药，动物研究证实他汀类药物在ARDS治疗中可能具有良好的应用前景[3-5]。然而目前多个临床研究对于他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性评价结论并不一致[6-10]。因此，本研究拟通过对相关文献的Meta分析，以期对他汀类药物用于ARDS患者治疗的有效性和安全性作出系统可靠的评价。
资料与方法
一 数据库和检索策略
计算机检索美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘数据库(Embase)、The Cochrane Library (2015年4期)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanfangData)、中国知网(CNKI)，并辅以文献追溯、手工检索，检索时限从建库起至2015年12月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，英文数据库检索词：“Statin”“Acute lung injury”“Acute respiratory distress syndrome”；中文数据库检索词：“他汀类”“急性肺损伤”“急性呼吸窘综合征”。语种限为英文与中文，文章类型仅限于原始研究论文。
二 文献纳入和排除标准
1.纳入标准：(1) 以论著形式发表的有关他汀类药物治疗ARDS患者的随机对照临床试验(RCT)；(2) 各文献对ARDS诊断均采用1994年欧美联席会议(AECC)标准；(3) 他汀类治疗组采用他汀类药物治疗，对照组采用安慰剂治疗；(4) 试验组和对照组样本量明确；(5) 文献中提供使用他汀类药物具体种类、剂量及疗程；(6) 两组患者基线可比性良好；(7) 有效性评价指标：28 d病死率、氧合改善情况、非机械通气时间、无肺外器官功能障碍时间等；安全性评价指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)升高值。
2.排除标准：(1) 非中英文文献；(2) 重复发表文献；(3) 仅有摘要而无法找到全文的文献；(4) 数据缺失或无法使用，联系原作者亦未能获得者。
三 文献的质量评价和资料提取
由两名评价员分别独立进行质量评价和资料提取，交叉核对结果。如遇任何分歧通过讨论解决。如文献中需要的资料不全，则尽可能与原作者取得联系后补充完善，如无法取得资料则排除该研究。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；研究设计类型及质量评价的关键要素；研究对象的基本特征，包括年龄、纳入例数、性别比例等；干预措施的具体细节，包括他汀类药物具体种类、剂量及疗程等；所关注的结局指标和结果测量数据，包括有效性及安全性指标等数据。
四 纳入研究的偏倚风险评价
由两名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[11]。
五 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用相对危险度(RR)和优势比(OR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，应首先分析异质性来源，在排除临床异质性高的影响，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
结果
一 纳入文献的情况
原始文献筛选流程见图 1。对初筛的89篇文献，根据纳入、排除标准严格评价，排除重复文献后，最终共纳入5篇有关他汀类药物治疗ARDS患者的文献，全部为RCT研究[6-10]，共入选1 489例患者，其中他汀类治疗组709例，安慰剂对照组780例。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评估
二 他汀类药物对ARDS患者病死率的影响
共纳入4项研究[6-8, 10]，各项研究间无显著异质性(P=0.40，I2=0%)，用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 2)显示，他汀类治疗组和安慰剂对照组的28 d病死率分别为28.53%和29.45%，合并RR=1.01(95%CI 0.86~1.18，P=0.91)，提示与安慰剂相比他汀类药物并不能降低ARDS患者的28 d病死率。
图2
他汀类药物对ARDS患者病死率影响的Meta分析
三 他汀类药物对ARDS患者氧合状态改善的影响
共纳入3项研究[6-7, 9]，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=76%)，用随机效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 3)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组氧分压并无显著升高(MD=3.92，95%CI -14.10~21.94，P=0.67)，提示他汀类药物无法改善ARDS患者的氧合状态。
图3
他汀类药物对ARDS患者氧合状态改善影响的Meta分析
四 他汀类药物对ARDS患者非机械通气时间的影响
共纳入4项研究[6-8, 10]，各项研究间无显著异质性(P=0.63，I2=0%)，用固定效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 4)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组非机械通气时间并无显著延长(MD=0.65，95%CI -0.20~1.50，P=0.13)，提示他汀类药物无法缩短ARDS患者机械通气时间。
图4
他汀类药物对ARDS患者非机械通气时间影响的Meta分析
五 他汀类药物对ARDS患者无肺外器官功能障碍时间的影响
共纳入3项研究[7-8, 10]，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=78%)，用随机效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 5)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组无肺外器官功能障碍时间并无显著延长(MD=1.20，95%CI -1.46~3.87，P=0.38)，提示他汀类药物无法缩短ARDS患者的肺外器官功能障碍时间。
图5
他汀类药物对ARDS患者无肺外器官功能障碍时间影响的Meta分析
六 他汀类药物治疗ARDS患者安全性评价
共纳入3项研究[7-9]，评价肝损害各研究间异质性显著，但评价肌损害各研究间无明显异质性，分别用随机及固定效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 6、7、8)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组谷丙转氨酶(ALT)(MD=1.65，95%CI -1.19~4.49，P=0.26)及谷草转氨酶(AST)(MD=1.42，95%CI -3.22~6.07，P=0.55)均无显著增高，但他汀类治疗组肌酸激酶(CK)显著增高(MD=6.92，95%CI=5.77~8.07，P < 0.000 01)，提示他汀类药物并不增加ARDS患者肝损伤，但可导致其肌损伤增加。
图6
他汀类药物对ARDS患者ALT影响的Meta分析
图7
他汀类药物对ARDS患者AST影响的Meta分析
图8
他汀类药物对ARDS患者CK影响的Meta分析
讨论
ARDS是各种病因导致的急性非心源性的难治性呼吸衰竭，其发病机制较为复杂，目前认为失控的炎症反应、凝血纤溶的异常、氧化应激失衡和内皮功能破坏等多种机制均参与了ARDS的发生和发展，因而针对ARDS单一发病机制的药物往往难以奏效[12-13]。多种在临床前期研究中被寄予厚望的药物，如表面活性物质、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱、β-肾上腺素受体激动剂以及活性蛋白C等，都在随后的Ⅱ期或Ⅲ期临床研究中被证明无法改善ARDS患者的预后[14-15]。他汀类药物具有多种药理学活性，如抑制炎症介质的释放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善内皮功能等，可同时拮抗ARDS发病机制的多个环节，理论上应在ARDS治疗中具有良好的应用前景。前期动物实验也证明他汀类药物可减轻ARDS肺损伤程度，改善氧合，缩短机械通气时间及住ICU时间。但现有的对他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性的多个临床研究结果不一致[14-15]。本研究通过对相关文献的Meta分析，探讨他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性。
本Meta分析显示，与安慰剂对照组相比，他汀类药物并不能降低ARDS患者的28 d病死率，这与既往的回顾性队列研究结果相似，如Yadav等[16]研究表明对于高危胸科及心血管术后发生ARDS患者，他汀类药物无法降低其ICU病死率及住院病死率；Kor等[17]研究提示对于脓毒症相关的ARDS患者，他汀类药物无法降低ICU病死率及住院病死率。虽然他汀类药物在理论上有可能改善ARDS患者预后，但Meta分析否认此可能性，其可能原因在于：(1) ARDS患者是具有高度临床异质性的人群，其病因、病理生理改变及严重程度极其复杂，寄希望于他汀类单一药物治疗改善所有ARDS患者的预后可能并不现实[18]；(2) ARDS的本质是失控炎症反应，虽然他汀类药物可在药理学上拮抗ARDS的多种发病机制，但对于已经活化的炎症瀑布却无能为力，因而也难以改变ARDS患者预后[19]。
本Meta分析显示，与安慰剂对照组相比，他汀类药物并不能改善ARDS患者的氧合状态，亦不能缩短ARDS患者的机械通气时间以及肺外器官功能障碍时间。虽然动物研究表明他汀类药物有助于减轻ARDS肺损伤程度，改善氧合及脏器功能[3-5]，但目前尚未在临床研究中证实，如Yadav等[16]研究表明对于高危胸科及心血管术后发生ARDS患者，他汀类药物无法减少机械通气时间；Kor等[17]研究提示对于脓毒症相关的ARDS患者，他汀类药物无法改善氧合及减少机械通气时间。ARDS患者的临床异质性可能是他汀类药物难以改善其器官功能的主要原因[18]。
本Meta分析显示他汀类药物可导致ARDS患者肌损伤，但并不增加其肝损伤。既往报道他汀类的主要不良反应包括肾损伤、肝损伤及肌损伤，但其发生率在普通人群仅为1%~2%[20]，且本研究发现他汀类治疗组相对于对照组其CK升高绝对中位数仅为6.92 U/L，缺乏足够的临床意义，因此他汀类药物对于ARDS的安全性仍有待于进一步研究。
本Meta分析存在如下的局限性：(1) 纳入研究虽均为RCT，但对结果评估者均未采用盲法，且多数未报告具体的随机及分配隐藏方法；(2) 纳入研究总体样本量较小，随访时间也较短。
综上所述，与安慰剂对照组相比，他汀类药物无法改善ARDS患者的预后，其安全性亦需进一步研究。他汀类药物对ARDS患者的有效性和安全性仍有待于大规模临床研究证实。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是ICU最常见的急危重症，近年来随着肺保护性通气策略的应用，其病死率有所下降，但重度ARDS的病死率仍高达45%左右[1]。目前临床仍缺乏针对ARDS的有效药物治疗，导致其病死率居高不下[2]。他汀类药物[3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂]是具有降脂作用的一类心血管系统用药，动物研究证实他汀类药物在ARDS治疗中可能具有良好的应用前景[3-5]。然而目前多个临床研究对于他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性评价结论并不一致[6-10]。因此，本研究拟通过对相关文献的Meta分析，以期对他汀类药物用于ARDS患者治疗的有效性和安全性作出系统可靠的评价。
资料与方法
一 数据库和检索策略
计算机检索美国国立医学图书馆(PubMed)、荷兰医学文摘数据库(Embase)、The Cochrane Library (2015年4期)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanfangData)、中国知网(CNKI)，并辅以文献追溯、手工检索，检索时限从建库起至2015年12月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，英文数据库检索词：“Statin”“Acute lung injury”“Acute respiratory distress syndrome”；中文数据库检索词：“他汀类”“急性肺损伤”“急性呼吸窘综合征”。语种限为英文与中文，文章类型仅限于原始研究论文。
二 文献纳入和排除标准
1.纳入标准：(1) 以论著形式发表的有关他汀类药物治疗ARDS患者的随机对照临床试验(RCT)；(2) 各文献对ARDS诊断均采用1994年欧美联席会议(AECC)标准；(3) 他汀类治疗组采用他汀类药物治疗，对照组采用安慰剂治疗；(4) 试验组和对照组样本量明确；(5) 文献中提供使用他汀类药物具体种类、剂量及疗程；(6) 两组患者基线可比性良好；(7) 有效性评价指标：28 d病死率、氧合改善情况、非机械通气时间、无肺外器官功能障碍时间等；安全性评价指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及肌酸激酶(CK)升高值。
2.排除标准：(1) 非中英文文献；(2) 重复发表文献；(3) 仅有摘要而无法找到全文的文献；(4) 数据缺失或无法使用，联系原作者亦未能获得者。
三 文献的质量评价和资料提取
由两名评价员分别独立进行质量评价和资料提取，交叉核对结果。如遇任何分歧通过讨论解决。如文献中需要的资料不全，则尽可能与原作者取得联系后补充完善，如无法取得资料则排除该研究。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；研究设计类型及质量评价的关键要素；研究对象的基本特征，包括年龄、纳入例数、性别比例等；干预措施的具体细节，包括他汀类药物具体种类、剂量及疗程等；所关注的结局指标和结果测量数据，包括有效性及安全性指标等数据。
四 纳入研究的偏倚风险评价
由两名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[11]。
五 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用相对危险度(RR)和优势比(OR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，应首先分析异质性来源，在排除临床异质性高的影响，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
结果
一 纳入文献的情况
原始文献筛选流程见图 1。对初筛的89篇文献，根据纳入、排除标准严格评价，排除重复文献后，最终共纳入5篇有关他汀类药物治疗ARDS患者的文献，全部为RCT研究[6-10]，共入选1 489例患者，其中他汀类治疗组709例，安慰剂对照组780例。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评估
二 他汀类药物对ARDS患者病死率的影响
共纳入4项研究[6-8, 10]，各项研究间无显著异质性(P=0.40，I2=0%)，用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 2)显示，他汀类治疗组和安慰剂对照组的28 d病死率分别为28.53%和29.45%，合并RR=1.01(95%CI 0.86~1.18，P=0.91)，提示与安慰剂相比他汀类药物并不能降低ARDS患者的28 d病死率。
图2
他汀类药物对ARDS患者病死率影响的Meta分析
三 他汀类药物对ARDS患者氧合状态改善的影响
共纳入3项研究[6-7, 9]，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=76%)，用随机效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 3)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组氧分压并无显著升高(MD=3.92，95%CI -14.10~21.94，P=0.67)，提示他汀类药物无法改善ARDS患者的氧合状态。
图3
他汀类药物对ARDS患者氧合状态改善影响的Meta分析
四 他汀类药物对ARDS患者非机械通气时间的影响
共纳入4项研究[6-8, 10]，各项研究间无显著异质性(P=0.63，I2=0%)，用固定效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 4)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组非机械通气时间并无显著延长(MD=0.65，95%CI -0.20~1.50，P=0.13)，提示他汀类药物无法缩短ARDS患者机械通气时间。
图4
他汀类药物对ARDS患者非机械通气时间影响的Meta分析
五 他汀类药物对ARDS患者无肺外器官功能障碍时间的影响
共纳入3项研究[7-8, 10]，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=78%)，用随机效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 5)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组无肺外器官功能障碍时间并无显著延长(MD=1.20，95%CI -1.46~3.87，P=0.38)，提示他汀类药物无法缩短ARDS患者的肺外器官功能障碍时间。
图5
他汀类药物对ARDS患者无肺外器官功能障碍时间影响的Meta分析
六 他汀类药物治疗ARDS患者安全性评价
共纳入3项研究[7-9]，评价肝损害各研究间异质性显著，但评价肌损害各研究间无明显异质性，分别用随机及固定效应模型输出MD值。Meta分析结果(图 6、7、8)显示，与安慰剂对照组相比，他汀类治疗组谷丙转氨酶(ALT)(MD=1.65，95%CI -1.19~4.49，P=0.26)及谷草转氨酶(AST)(MD=1.42，95%CI -3.22~6.07，P=0.55)均无显著增高，但他汀类治疗组肌酸激酶(CK)显著增高(MD=6.92，95%CI=5.77~8.07，P < 0.000 01)，提示他汀类药物并不增加ARDS患者肝损伤，但可导致其肌损伤增加。
图6
他汀类药物对ARDS患者ALT影响的Meta分析
图7
他汀类药物对ARDS患者AST影响的Meta分析
图8
他汀类药物对ARDS患者CK影响的Meta分析
讨论
ARDS是各种病因导致的急性非心源性的难治性呼吸衰竭，其发病机制较为复杂，目前认为失控的炎症反应、凝血纤溶的异常、氧化应激失衡和内皮功能破坏等多种机制均参与了ARDS的发生和发展，因而针对ARDS单一发病机制的药物往往难以奏效[12-13]。多种在临床前期研究中被寄予厚望的药物，如表面活性物质、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱、β-肾上腺素受体激动剂以及活性蛋白C等，都在随后的Ⅱ期或Ⅲ期临床研究中被证明无法改善ARDS患者的预后[14-15]。他汀类药物具有多种药理学活性，如抑制炎症介质的释放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善内皮功能等，可同时拮抗ARDS发病机制的多个环节，理论上应在ARDS治疗中具有良好的应用前景。前期动物实验也证明他汀类药物可减轻ARDS肺损伤程度，改善氧合，缩短机械通气时间及住ICU时间。但现有的对他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性的多个临床研究结果不一致[14-15]。本研究通过对相关文献的Meta分析，探讨他汀类药物用于ARDS治疗的有效性和安全性。
本Meta分析显示，与安慰剂对照组相比，他汀类药物并不能降低ARDS患者的28 d病死率，这与既往的回顾性队列研究结果相似，如Yadav等[16]研究表明对于高危胸科及心血管术后发生ARDS患者，他汀类药物无法降低其ICU病死率及住院病死率；Kor等[17]研究提示对于脓毒症相关的ARDS患者，他汀类药物无法降低ICU病死率及住院病死率。虽然他汀类药物在理论上有可能改善ARDS患者预后，但Meta分析否认此可能性，其可能原因在于：(1) ARDS患者是具有高度临床异质性的人群，其病因、病理生理改变及严重程度极其复杂，寄希望于他汀类单一药物治疗改善所有ARDS患者的预后可能并不现实[18]；(2) ARDS的本质是失控炎症反应，虽然他汀类药物可在药理学上拮抗ARDS的多种发病机制，但对于已经活化的炎症瀑布却无能为力，因而也难以改变ARDS患者预后[19]。
本Meta分析显示，与安慰剂对照组相比，他汀类药物并不能改善ARDS患者的氧合状态，亦不能缩短ARDS患者的机械通气时间以及肺外器官功能障碍时间。虽然动物研究表明他汀类药物有助于减轻ARDS肺损伤程度，改善氧合及脏器功能[3-5]，但目前尚未在临床研究中证实，如Yadav等[16]研究表明对于高危胸科及心血管术后发生ARDS患者，他汀类药物无法减少机械通气时间；Kor等[17]研究提示对于脓毒症相关的ARDS患者，他汀类药物无法改善氧合及减少机械通气时间。ARDS患者的临床异质性可能是他汀类药物难以改善其器官功能的主要原因[18]。
本Meta分析显示他汀类药物可导致ARDS患者肌损伤，但并不增加其肝损伤。既往报道他汀类的主要不良反应包括肾损伤、肝损伤及肌损伤，但其发生率在普通人群仅为1%~2%[20]，且本研究发现他汀类治疗组相对于对照组其CK升高绝对中位数仅为6.92 U/L，缺乏足够的临床意义，因此他汀类药物对于ARDS的安全性仍有待于进一步研究。
本Meta分析存在如下的局限性：(1) 纳入研究虽均为RCT，但对结果评估者均未采用盲法，且多数未报告具体的随机及分配隐藏方法；(2) 纳入研究总体样本量较小，随访时间也较短。
综上所述，与安慰剂对照组相比，他汀类药物无法改善ARDS患者的预后，其安全性亦需进一步研究。他汀类药物对ARDS患者的有效性和安全性仍有待于大规模临床研究证实。
