引用本文： 嵇华夏, 周勤, 孙书明. 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠的临床研究和诊断标准进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(4): 407-413. doi: 10.7507/1671-6205.201610030 复制
哮喘和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是临床上最常见的两大慢性呼吸系统疾病[1-2]。他们的共同特征是慢性的炎症反应以及气道的重塑，但区别在于炎症形式、受累及的组织结构以及初期病理改变的位置[3]。在比较不吸烟的年轻哮喘患者和吸烟的老年慢阻肺患者时，这些鉴别点最为明显。然而，当鉴别老年哮喘与慢阻肺患者尤其是都有近期或长期吸烟史时可能比较困难[4]。2017 年全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）与全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南推荐使用哮喘-慢阻肺重叠（Asthma-COPD overlap，ACO）术语，用于描述具有哮喘和慢阻肺两种疾病特征的患者。以往的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）术语易使人认为 ACO 是一种单独的疾病，故目前已不再建议使用[4]。
由于 ACO 具有哮喘和慢阻肺的共同特征[5]，可以推测 ACO 可能是由哮喘和慢阻肺组成的慢性阻塞性气道疾病范畴中的一个特例[6-7]。然而，ACO 就疾病遗传因素、形成机制、病理结果、临床特征、治疗反馈和预后而言，并没有自身很显著的特点。本综述回顾过去研究中 ACO 的诊断标准、诊断与控制的诊疗计划，并总结和提出与 ACO 相关的研究问题。
1 ACO的命名与流行分布
目前对于 ACO 尚缺乏最终的定义，其命名也各不相同[8-9]，如哮喘和慢阻肺重叠综合症[10]、哮喘-慢阻肺混合表型[11]、哮喘合并慢阻肺[12]、哮喘和慢阻肺共存形式[13]、慢阻肺伴哮喘症状[14]等等，而 ACO 是目前最新的命名。
回顾之前的研究，ACO 的流行分布很大程度上取决于流行病调查的试验设计与人口分布以及不同诊断标准[10, 13, 15-24]。表 1 描述了不同诊断标准下各种研究对象的ACO患病率情况。在早期诊断为哮喘、继发慢性支气管炎伴或不伴有肺一氧化碳弥散功能（DLCO）下降的患者中，ACO 的患病率为 29%[15]。在早期诊断为慢阻肺、于 40 周岁之前自诉及由医生诊断出患过哮喘的患者中，ACO 的患病率为 13%[19]，而符合哮喘诊断标准的患者 ACO 患病率高达 55%[20]。根据患者的吸烟史或者自然有害气体接触史，当患者符合2项哮喘主要诊断标准或 1 项主要加 2 项次要诊断标准时，ACO 的患病率分布情况为 5% 至 21%[16]。PLATINO 研究表明，在所有调查患者中，如果根据症状和肺活量测定来诊断 ACO，那么 ACO 的患病率为 1.8%[23]；如果根据自述及医生诊断哮喘和慢阻肺来确诊，那么 ACO 在全美人口中的患病率为 2.7%[12]。
表1
不同诊断标准下各种研究对象的 ACO 患病率情况
2 ACO 带来的负担
ACO 患者会占用较多医疗资源。他们的住院治疗会比单纯患有哮喘或慢阻肺的患者更频繁[22]，需要更多的医疗护理费用[25]。一项回顾性的研究表明，ACO 患者需承担更多医疗费用，因为他们比仅患有慢阻肺的患者需要更多的医疗护理服务[26]。最近的一项 2009 年韩国国家健康保险数据源的研究表明，ACO 患者被送往急诊或重症监护室的比例明显高于仅患慢阻肺的患者[27]。ACO 患者的每年平均医疗费用（14 914 美元）比哮喘的费用（2 307 美元）和慢阻肺的费用（4 879 美元）总和还要高[28]。
由于 ACO 在老年人中较为常见，ACO 患者会遭遇各种不利于身体健康的临床问题[29]。ACO 相比于单纯慢阻肺，更容易使患者出现呼吸困难和气促的症状，使其急性发作更加频繁，自然呼吸的质量更差，体力活动更加受限[24, 30-31]。一项多中心研究表明，有 ACO 特应性过敏反应的慢阻肺患者会比没有过敏反应的患者更易出现长期的咳嗽和咳痰症状[32]。另一项观察性研究表明，ACO 患者较单纯哮喘患者具有更高的呼吸困难等级（1.26±0.98 vs. 0.99±0.88，P=0.01），并且在上 一年中至少出现 1 次严重急性发作的比例也更高（42% vs. 18%，P<0.01）[15]。
关于 ACO 的死亡率数据各方报道不一。一项 4 年的随访调查发现 ACO、哮喘、慢阻肺患者在死亡率方面差异不大（P=0.320）[21]。但是这项调查的样本量较少且随访时间相对较短。而另一项 18 年的随访调查报道 ACO 患者死亡的风险比（hazard rate，HR）最高，可达 1.83（95%CI 1.34～2.49），其次是慢阻肺（HR=1.44，95%CI 1.28～1.62），再次是哮喘（HR=1.16，95%CI 0.94～1.42）。经过校正肺功能的基准排除其他影响因素后，ACO 患者死亡风险比依然最高（HR=1.45，95%CI 1.06～1.98），其次为慢阻肺（HR=1.28，95%CI 1.13～1.45），第三为哮喘（HR=1.04，95%CI 0.85～1.27）[12]。
3 ACO 的病理生理学特点
哮喘和慢阻肺有着基因、病理、机能上的共同点[3, 33]。而正因为这些共同点和差异的相互作用，使得 ACO 成为一种熟悉而又独特的疾病。
从病理上讲，小气道的结构改变解释了哮喘与慢阻肺的重叠症状[34]。哮喘和慢阻肺的上皮细胞层病理变化相同，均为杯状细胞与鳞状细胞化生。更深部的是网状基底膜层，研究发现有类似哮喘症状的慢阻肺患者较没有哮喘症状的慢阻肺患者的基底层增厚。哮喘患者的气管平滑肌相比慢阻肺患者的气管平滑肌增厚得更显著[34]。这些结构改变可在胸部 CT 中反映出来。ACO 患者与单纯慢阻肺患者相比，在呼气 CT 扫描中气体潴留较多[19]，在吸气 CT 扫描中肺气肿情况更轻而小气道阻塞更严重[30]。
临床上，ACO 与哮喘和慢阻肺的重要致病因素相同。哮喘的气道高反应性、老龄化、药物毒性作用被认为是慢阻肺的危险因素[35-37]。成年人中，哮喘、吸烟史及自然有毒有害气体可能共同作用而增加 ACO 的特征性气道受阻的风险[38-40]。吸烟可改变哮喘中的嗜酸性粒细胞，激活更多的 CD8+ 细胞进而释放中性粒细胞参与气道炎症反应，这也是慢阻肺中可见的特征性改变[41]。有哮喘的吸烟者与有哮喘的不吸烟者比较，杯状细胞、肥大细胞数量更多，嗜酸性粒细胞数量更少，上皮细胞层更厚[42]。不仅如此，ACO 在老年人中患病率更高[13, 26-27]。这可能与长期接触抗原、环境致敏原如大气污染、吸烟、肺部随年龄生理性的改变等有关[43]。
4 ACO 的诊断方法
ACO 的患病年龄常在 40 岁以上[44]。患者的呼吸道症状如咳嗽咳痰、气促、呼吸困难等持续时间较长，且会随时间推移而变化。这些症状可有效地通过支气管舒张剂合用或不合用吸入性糖皮质激素（ICS）得到部分缓解[4]。ACO 患者通常有持续性的气流受阻，会随着自身改变或治疗而改变[4]。
ACO 的诊断非常具有挑战性，且目前没有明显的生物标志物可将其同哮喘和慢阻肺相鉴别[45]。由于凭借单一的因素比如单纯的呼吸道症状或者单纯的异常肺功能参数，无法鉴别哮喘、慢阻肺和 ACO[5]，尤其是对于老年患者[46]以及具有吸烟史的患者[47]，有文献建议使用主要和次要的诊断标准来诊断 ACO[16-17]。尽管如此，临床医师仍可能在两种患者中遇到 ACO 的诊断难题：一种是出现不可逆的气道受阻的哮喘患者，另一种是有哮喘病史的慢阻肺患者。针对这两种患者，学者们提出了诊断 ACO 的实用方法。
4.1 既往诊断为哮喘的患者
当哮喘患者有以下几种持续性气道受阻恶化的风险时，应当考虑 ACO 的诊断：出生至成年持续性喘息的儿童哮喘[35]，未使用 ICS 治疗的长期哮喘[48]，成人型哮喘[49]，以及严重的难治性哮喘[50]。
对伴有持续性气道受阻的哮喘患者，ACO 的诊断可以采用阶梯式方法（图 1）。文献建议所有伴有气道受阻的哮喘患者均接受一项为期 3～6 个月的治疗试验，包括大剂量 ICS 和长效 β2受体激动剂（LABA）的联合使用以及附加药物，目的是改善肺功能并排除可逆的气道受阻[1]。ICS 敏感的患者可以进行 ICS/LABA 联合治疗。如果患者在参与试验前已经使用 ICS 或者 ICS/LABA 联合治疗 3 个月以上，可以考虑附加药物治疗，包括长效抗胆碱能药物（LAMA）[51]；若无 LAMA，则可以使用白三烯受体拮抗剂[52-53]，或者联合使用短效β2 受体激动剂和短效抗胆碱能药物外加茶碱缓释剂[1]。在随访期间，患者应当保证在重复可逆性肺活量测定前一直使用规定的药物，如果治疗试验后气道受阻持续存在，则可以诊断为 ACO。
图1
既往诊断为哮喘的患者诊断 ACO 的流程图
若患者有毒物接触史[8]和/或胸部高分辨率 CT（HRCT）或 DLCO 提示肺气肿表现[43]，则应诊断为 ACO。哮喘患者如合并固定性气道受阻，则应诊断为哮喘还是 ACO 仍值得商榷。一般来说，如果哮喘患者伴有混合型气道受阻，并且曾经接触过毒物，比如香烟或者化学烟雾，那么他们应当归类为 ACO，否则归类为哮喘。毒物接触史的诱发因素非常重要。例如，对患有长期哮喘的亚洲女性应当评估其被动二手烟接触史，对患有长期哮喘的非吸烟男性则应当评估其职业性的无机粉尘或化学刺激物接触史。胸部 HRCT 或 DLCO 有助于从哮喘患者中区分出 ACO。然而，目前尚未建立利用胸部 HRCT 或 DLCO 提示的肺气肿程度来区分这两种疾病的方法。
4.2 既往诊断为慢阻肺的患者
呼吸科医师更倾向于将合并混合性气道受阻的哮喘患者诊断为慢阻肺，而不是将合并部分可逆性气道受阻的慢阻肺患者诊断为哮喘[54]。因此，大部分既往诊断慢阻肺的患者可能患有哮喘或 ACO。因为这些患者的治疗方式较为特殊，所以区分出他们很有必要[55]。已有证据证明从慢阻肺患者中区分 ACO 的伴随特点是实用且重要的。
40 岁前诊断为哮喘的疾病史已经被建议作为一项在慢阻肺患者中诊断 ACO 的标准之一[19]。然而，因为可能受到回忆偏差和/或肺功能测试证据缺失的影响，既往的哮喘诊断并不总是可靠[56]。哮喘患者自我报告的记录通常不足以从慢阻肺中区分出 ACO，因为不是所有的哮喘患者都有典型的症状和 ICS 敏感性，换言之，不是所有哮喘患者都有明确的诊断[9]。医生可能需要排除遗传父母的儿童期哮喘患者，因为近一半患有儿童期哮喘的患者会把儿童哮喘持续状态进行错误的分类[57]。
支气管舒张试验应作为常规项目之一，因为该测试的阳性结果是从慢阻肺中区分 ACO 的标准之一[4]。然而，对于该测试结果的解释也应谨慎，因为阳性结果的发生率会根据所使用的标准而发生改变；慢阻肺患者也可因为短效支气管舒张剂的控制而表现出明显的肺功能可逆性[58]。
诱导痰中嗜酸性粒细胞计数可能有助于从慢阻肺中区分出 ACO，ACO 患者的痰中嗜酸性粒细胞计数高于单纯慢阻肺患者[18, 59]。然而，嗜酸性粒细胞的诱导痰检测有一定的实用局限性，笼统的痰细胞计数可能随时间发生改变[60]。
5 ACO 治疗建议
5.1 一般治疗
大多数对于哮喘或者慢阻肺患者的随机对照试验通常排除了 ACO 患者，所以很难判定试验中的疗法对 ACO 疗效究竟如何[61]。原则上，ACO、哮喘和慢阻肺有相同的治疗目标[62]：包括控制缓解症状，减少发作频率，延缓肺功能下降，减少治疗不良反应[63]。治疗可能包括患者教育、戒烟、避开过敏原、接种流感疫苗、肺功能康复和伴发疾病的治疗[64-66]。
ICS/LABA 的联合治疗可能有益于 ACO 患者[67-68]。基于人群的纵向研究显示，伴有哮喘的年龄超过 65 岁的慢阻肺患者占总慢阻肺患者的 28%，根据全因死亡率和慢阻肺住院治疗的综合结果，ICS/LABA 联合治疗的风险明显低于 LABA 单独治疗[69]（HR=0.84，95%CI 0.77～0.91），但是目前尚缺乏随机对照试验证实联合 ICS/LABA 治疗 ACO 的优点。
LAMA 可以用于 ACO 患者重度呼吸困难（mMRC 改良呼吸困难指数提示呼吸困难程度>1）患者的治疗。一项 12 周的随机对照试验已经证实了使用 ICS 外加每天 18 μg 噻托溴铵治疗合并有哮喘（或 ACO）的慢阻肺患者的有效性[70]。噻托溴铵组中慢阻肺急性加重患者的百分比（5.7%）低于安慰剂组（10.7%）。另一组使用 ICS 治疗哮喘控制不良患者的交叉试验显示，关于所有评估结果，额外的噻托溴铵在早晚最大呼气流量，未用支气管舒张剂的 FEV1 和哮喘控制的天数等方面优于双倍剂量的 ICS，同时不亚于沙美特罗[71]。
5.2 个体化治疗
为了优化疗效，需要深入了解每位患者的病情特点。如果现有的治疗方法是根据患者所具有的相似的临床特征、结果，甚至是相同的疗效来确定的，那么对于这群患者来说，这种方法就能带来最大的收益[72]。
个体化治疗的方案因人而异，比如痰中嗜酸性粒细胞较多的（嗜酸性粒细胞计数≥3%）ACO 患者可以采用 ICS 治疗。在交叉试验中，痰中嗜酸性粒细胞能预测合并嗜酸性粒细胞性支气管炎的慢阻肺患者在大剂量 ICS 治疗中的短期临床获益[73]。另一项研究显示在慢阻肺患者的支气管肺泡灌洗液中，泼尼松应答组的嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度明显高于泼尼松非应答组[74]。
个体化治疗的另一个例子是，吸烟的 ACO 患者可能比非吸烟患者需要更大剂量的 ICS[41, 63]。一项随机、双盲、平行对照试验显示，轻度哮喘的吸烟者具有低剂量 ICS 应答不敏感现象。这种低敏感度能够通过高剂量 ICS 来克服[75]。
ACO 的老年患者需要特别关注和细心治疗。虽然超过 90% 患有阻塞性气道疾病的老年患者在接受专业培训的技术人员和严格的质量监控的帮助下能够进行肺功能测定[76]，但是一些老年患者的依从性较差，很难配合，因而限制了肺功能测定的应用[43]。由于缺少肺功能检测结果，老年患者的诊断或严重程度的评估通常比较困难。因此，ICS 和/或 LABA 的启用时间，以及对评估症状改善的后续监控就显得更为重要。另外反复的患者教育和不良反应的回顾也很重要，因为老年患者通常难以坚持服用规定的药物，并且由于其他合并症使用的药物相互作用而存在更多药物不良反应的风险[77]。
6 ACO 的未来研究
ACO 患者通常会作为慢阻肺研究中的哮喘患者或哮喘研究中的慢阻肺患者，因而在临床研究中被排除，这就限制了关于 ACO 的临床研究证据的丰富性。因此，只有通过长期的前瞻性观察研究才能解决一些关键问题。例如，首先需要明确哪些基因是 ACO 发生发展是危险因素。通过全基因组关联性研究，一项近期的研究确定了几种与 ACO 有关的基因变异[30]。而且这项研究提供了较为全面的信息，包括与 ACO 相关的基因、临床和影像数据。接着，需要了解 ACO 的分子路径和病理生理作用机制，确定诊断的特殊生物标志物，发展靶向治疗。第三，我们需要了解 ACO 的自然进程和预后。一项 5 年的随访研究展示了伴有肺功能下降的 ACO 的自然进程[78]。合并混合性气道受阻的哮喘患者与 ACO 有相似的特点，其使用支气管舒张剂后 FEV1 年下降率与慢阻肺类似[（–49.7±10.6）ml/年，P<0.01]，但是比合并完全可逆性气道受限的哮喘患者要更低[（–18.1±10.1）ml/年，P<0.01][78]。另外，肺发育的异常会影响到固有的气道疾病[79]，因而开展一项成年早期 ACO 患者的前瞻性队列研究也十分重要。第四，为了明确 ACO 的最佳治疗方案，应该对典型的 ACO 患者进行随机对照试验，尤其是老年人。
综上所述，ACO 在难以区分的哮喘和慢阻肺患者中可能是一种过渡阶段[61]。目前对于 ACO 的研究重点在于绘制完整的疾病图谱，思考个体化疾病的表型和治疗[80]。然而，ACO 的诊断对于呼吸科医师来说仍是一个不小的挑战。未来进一步的研究将对于现行的诸多问题给出一个令人满意的答案。
哮喘和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是临床上最常见的两大慢性呼吸系统疾病[1-2]。他们的共同特征是慢性的炎症反应以及气道的重塑，但区别在于炎症形式、受累及的组织结构以及初期病理改变的位置[3]。在比较不吸烟的年轻哮喘患者和吸烟的老年慢阻肺患者时，这些鉴别点最为明显。然而，当鉴别老年哮喘与慢阻肺患者尤其是都有近期或长期吸烟史时可能比较困难[4]。2017 年全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）与全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南推荐使用哮喘-慢阻肺重叠（Asthma-COPD overlap，ACO）术语，用于描述具有哮喘和慢阻肺两种疾病特征的患者。以往的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）术语易使人认为 ACO 是一种单独的疾病，故目前已不再建议使用[4]。
由于 ACO 具有哮喘和慢阻肺的共同特征[5]，可以推测 ACO 可能是由哮喘和慢阻肺组成的慢性阻塞性气道疾病范畴中的一个特例[6-7]。然而，ACO 就疾病遗传因素、形成机制、病理结果、临床特征、治疗反馈和预后而言，并没有自身很显著的特点。本综述回顾过去研究中 ACO 的诊断标准、诊断与控制的诊疗计划，并总结和提出与 ACO 相关的研究问题。
1 ACO的命名与流行分布
目前对于 ACO 尚缺乏最终的定义，其命名也各不相同[8-9]，如哮喘和慢阻肺重叠综合症[10]、哮喘-慢阻肺混合表型[11]、哮喘合并慢阻肺[12]、哮喘和慢阻肺共存形式[13]、慢阻肺伴哮喘症状[14]等等，而 ACO 是目前最新的命名。
回顾之前的研究，ACO 的流行分布很大程度上取决于流行病调查的试验设计与人口分布以及不同诊断标准[10, 13, 15-24]。表 1 描述了不同诊断标准下各种研究对象的ACO患病率情况。在早期诊断为哮喘、继发慢性支气管炎伴或不伴有肺一氧化碳弥散功能（DLCO）下降的患者中，ACO 的患病率为 29%[15]。在早期诊断为慢阻肺、于 40 周岁之前自诉及由医生诊断出患过哮喘的患者中，ACO 的患病率为 13%[19]，而符合哮喘诊断标准的患者 ACO 患病率高达 55%[20]。根据患者的吸烟史或者自然有害气体接触史，当患者符合2项哮喘主要诊断标准或 1 项主要加 2 项次要诊断标准时，ACO 的患病率分布情况为 5% 至 21%[16]。PLATINO 研究表明，在所有调查患者中，如果根据症状和肺活量测定来诊断 ACO，那么 ACO 的患病率为 1.8%[23]；如果根据自述及医生诊断哮喘和慢阻肺来确诊，那么 ACO 在全美人口中的患病率为 2.7%[12]。
表1
不同诊断标准下各种研究对象的 ACO 患病率情况
2 ACO 带来的负担
ACO 患者会占用较多医疗资源。他们的住院治疗会比单纯患有哮喘或慢阻肺的患者更频繁[22]，需要更多的医疗护理费用[25]。一项回顾性的研究表明，ACO 患者需承担更多医疗费用，因为他们比仅患有慢阻肺的患者需要更多的医疗护理服务[26]。最近的一项 2009 年韩国国家健康保险数据源的研究表明，ACO 患者被送往急诊或重症监护室的比例明显高于仅患慢阻肺的患者[27]。ACO 患者的每年平均医疗费用（14 914 美元）比哮喘的费用（2 307 美元）和慢阻肺的费用（4 879 美元）总和还要高[28]。
由于 ACO 在老年人中较为常见，ACO 患者会遭遇各种不利于身体健康的临床问题[29]。ACO 相比于单纯慢阻肺，更容易使患者出现呼吸困难和气促的症状，使其急性发作更加频繁，自然呼吸的质量更差，体力活动更加受限[24, 30-31]。一项多中心研究表明，有 ACO 特应性过敏反应的慢阻肺患者会比没有过敏反应的患者更易出现长期的咳嗽和咳痰症状[32]。另一项观察性研究表明，ACO 患者较单纯哮喘患者具有更高的呼吸困难等级（1.26±0.98 vs. 0.99±0.88，P=0.01），并且在上 一年中至少出现 1 次严重急性发作的比例也更高（42% vs. 18%，P<0.01）[15]。
关于 ACO 的死亡率数据各方报道不一。一项 4 年的随访调查发现 ACO、哮喘、慢阻肺患者在死亡率方面差异不大（P=0.320）[21]。但是这项调查的样本量较少且随访时间相对较短。而另一项 18 年的随访调查报道 ACO 患者死亡的风险比（hazard rate，HR）最高，可达 1.83（95%CI 1.34～2.49），其次是慢阻肺（HR=1.44，95%CI 1.28～1.62），再次是哮喘（HR=1.16，95%CI 0.94～1.42）。经过校正肺功能的基准排除其他影响因素后，ACO 患者死亡风险比依然最高（HR=1.45，95%CI 1.06～1.98），其次为慢阻肺（HR=1.28，95%CI 1.13～1.45），第三为哮喘（HR=1.04，95%CI 0.85～1.27）[12]。
3 ACO 的病理生理学特点
哮喘和慢阻肺有着基因、病理、机能上的共同点[3, 33]。而正因为这些共同点和差异的相互作用，使得 ACO 成为一种熟悉而又独特的疾病。
从病理上讲，小气道的结构改变解释了哮喘与慢阻肺的重叠症状[34]。哮喘和慢阻肺的上皮细胞层病理变化相同，均为杯状细胞与鳞状细胞化生。更深部的是网状基底膜层，研究发现有类似哮喘症状的慢阻肺患者较没有哮喘症状的慢阻肺患者的基底层增厚。哮喘患者的气管平滑肌相比慢阻肺患者的气管平滑肌增厚得更显著[34]。这些结构改变可在胸部 CT 中反映出来。ACO 患者与单纯慢阻肺患者相比，在呼气 CT 扫描中气体潴留较多[19]，在吸气 CT 扫描中肺气肿情况更轻而小气道阻塞更严重[30]。
临床上，ACO 与哮喘和慢阻肺的重要致病因素相同。哮喘的气道高反应性、老龄化、药物毒性作用被认为是慢阻肺的危险因素[35-37]。成年人中，哮喘、吸烟史及自然有毒有害气体可能共同作用而增加 ACO 的特征性气道受阻的风险[38-40]。吸烟可改变哮喘中的嗜酸性粒细胞，激活更多的 CD8+ 细胞进而释放中性粒细胞参与气道炎症反应，这也是慢阻肺中可见的特征性改变[41]。有哮喘的吸烟者与有哮喘的不吸烟者比较，杯状细胞、肥大细胞数量更多，嗜酸性粒细胞数量更少，上皮细胞层更厚[42]。不仅如此，ACO 在老年人中患病率更高[13, 26-27]。这可能与长期接触抗原、环境致敏原如大气污染、吸烟、肺部随年龄生理性的改变等有关[43]。
4 ACO 的诊断方法
ACO 的患病年龄常在 40 岁以上[44]。患者的呼吸道症状如咳嗽咳痰、气促、呼吸困难等持续时间较长，且会随时间推移而变化。这些症状可有效地通过支气管舒张剂合用或不合用吸入性糖皮质激素（ICS）得到部分缓解[4]。ACO 患者通常有持续性的气流受阻，会随着自身改变或治疗而改变[4]。
ACO 的诊断非常具有挑战性，且目前没有明显的生物标志物可将其同哮喘和慢阻肺相鉴别[45]。由于凭借单一的因素比如单纯的呼吸道症状或者单纯的异常肺功能参数，无法鉴别哮喘、慢阻肺和 ACO[5]，尤其是对于老年患者[46]以及具有吸烟史的患者[47]，有文献建议使用主要和次要的诊断标准来诊断 ACO[16-17]。尽管如此，临床医师仍可能在两种患者中遇到 ACO 的诊断难题：一种是出现不可逆的气道受阻的哮喘患者，另一种是有哮喘病史的慢阻肺患者。针对这两种患者，学者们提出了诊断 ACO 的实用方法。
4.1 既往诊断为哮喘的患者
当哮喘患者有以下几种持续性气道受阻恶化的风险时，应当考虑 ACO 的诊断：出生至成年持续性喘息的儿童哮喘[35]，未使用 ICS 治疗的长期哮喘[48]，成人型哮喘[49]，以及严重的难治性哮喘[50]。
对伴有持续性气道受阻的哮喘患者，ACO 的诊断可以采用阶梯式方法（图 1）。文献建议所有伴有气道受阻的哮喘患者均接受一项为期 3～6 个月的治疗试验，包括大剂量 ICS 和长效 β2受体激动剂（LABA）的联合使用以及附加药物，目的是改善肺功能并排除可逆的气道受阻[1]。ICS 敏感的患者可以进行 ICS/LABA 联合治疗。如果患者在参与试验前已经使用 ICS 或者 ICS/LABA 联合治疗 3 个月以上，可以考虑附加药物治疗，包括长效抗胆碱能药物（LAMA）[51]；若无 LAMA，则可以使用白三烯受体拮抗剂[52-53]，或者联合使用短效β2 受体激动剂和短效抗胆碱能药物外加茶碱缓释剂[1]。在随访期间，患者应当保证在重复可逆性肺活量测定前一直使用规定的药物，如果治疗试验后气道受阻持续存在，则可以诊断为 ACO。
图1
既往诊断为哮喘的患者诊断 ACO 的流程图
若患者有毒物接触史[8]和/或胸部高分辨率 CT（HRCT）或 DLCO 提示肺气肿表现[43]，则应诊断为 ACO。哮喘患者如合并固定性气道受阻，则应诊断为哮喘还是 ACO 仍值得商榷。一般来说，如果哮喘患者伴有混合型气道受阻，并且曾经接触过毒物，比如香烟或者化学烟雾，那么他们应当归类为 ACO，否则归类为哮喘。毒物接触史的诱发因素非常重要。例如，对患有长期哮喘的亚洲女性应当评估其被动二手烟接触史，对患有长期哮喘的非吸烟男性则应当评估其职业性的无机粉尘或化学刺激物接触史。胸部 HRCT 或 DLCO 有助于从哮喘患者中区分出 ACO。然而，目前尚未建立利用胸部 HRCT 或 DLCO 提示的肺气肿程度来区分这两种疾病的方法。
4.2 既往诊断为慢阻肺的患者
呼吸科医师更倾向于将合并混合性气道受阻的哮喘患者诊断为慢阻肺，而不是将合并部分可逆性气道受阻的慢阻肺患者诊断为哮喘[54]。因此，大部分既往诊断慢阻肺的患者可能患有哮喘或 ACO。因为这些患者的治疗方式较为特殊，所以区分出他们很有必要[55]。已有证据证明从慢阻肺患者中区分 ACO 的伴随特点是实用且重要的。
40 岁前诊断为哮喘的疾病史已经被建议作为一项在慢阻肺患者中诊断 ACO 的标准之一[19]。然而，因为可能受到回忆偏差和/或肺功能测试证据缺失的影响，既往的哮喘诊断并不总是可靠[56]。哮喘患者自我报告的记录通常不足以从慢阻肺中区分出 ACO，因为不是所有的哮喘患者都有典型的症状和 ICS 敏感性，换言之，不是所有哮喘患者都有明确的诊断[9]。医生可能需要排除遗传父母的儿童期哮喘患者，因为近一半患有儿童期哮喘的患者会把儿童哮喘持续状态进行错误的分类[57]。
支气管舒张试验应作为常规项目之一，因为该测试的阳性结果是从慢阻肺中区分 ACO 的标准之一[4]。然而，对于该测试结果的解释也应谨慎，因为阳性结果的发生率会根据所使用的标准而发生改变；慢阻肺患者也可因为短效支气管舒张剂的控制而表现出明显的肺功能可逆性[58]。
诱导痰中嗜酸性粒细胞计数可能有助于从慢阻肺中区分出 ACO，ACO 患者的痰中嗜酸性粒细胞计数高于单纯慢阻肺患者[18, 59]。然而，嗜酸性粒细胞的诱导痰检测有一定的实用局限性，笼统的痰细胞计数可能随时间发生改变[60]。
5 ACO 治疗建议
5.1 一般治疗
大多数对于哮喘或者慢阻肺患者的随机对照试验通常排除了 ACO 患者，所以很难判定试验中的疗法对 ACO 疗效究竟如何[61]。原则上，ACO、哮喘和慢阻肺有相同的治疗目标[62]：包括控制缓解症状，减少发作频率，延缓肺功能下降，减少治疗不良反应[63]。治疗可能包括患者教育、戒烟、避开过敏原、接种流感疫苗、肺功能康复和伴发疾病的治疗[64-66]。
ICS/LABA 的联合治疗可能有益于 ACO 患者[67-68]。基于人群的纵向研究显示，伴有哮喘的年龄超过 65 岁的慢阻肺患者占总慢阻肺患者的 28%，根据全因死亡率和慢阻肺住院治疗的综合结果，ICS/LABA 联合治疗的风险明显低于 LABA 单独治疗[69]（HR=0.84，95%CI 0.77～0.91），但是目前尚缺乏随机对照试验证实联合 ICS/LABA 治疗 ACO 的优点。
LAMA 可以用于 ACO 患者重度呼吸困难（mMRC 改良呼吸困难指数提示呼吸困难程度>1）患者的治疗。一项 12 周的随机对照试验已经证实了使用 ICS 外加每天 18 μg 噻托溴铵治疗合并有哮喘（或 ACO）的慢阻肺患者的有效性[70]。噻托溴铵组中慢阻肺急性加重患者的百分比（5.7%）低于安慰剂组（10.7%）。另一组使用 ICS 治疗哮喘控制不良患者的交叉试验显示，关于所有评估结果，额外的噻托溴铵在早晚最大呼气流量，未用支气管舒张剂的 FEV1 和哮喘控制的天数等方面优于双倍剂量的 ICS，同时不亚于沙美特罗[71]。
5.2 个体化治疗
为了优化疗效，需要深入了解每位患者的病情特点。如果现有的治疗方法是根据患者所具有的相似的临床特征、结果，甚至是相同的疗效来确定的，那么对于这群患者来说，这种方法就能带来最大的收益[72]。
个体化治疗的方案因人而异，比如痰中嗜酸性粒细胞较多的（嗜酸性粒细胞计数≥3%）ACO 患者可以采用 ICS 治疗。在交叉试验中，痰中嗜酸性粒细胞能预测合并嗜酸性粒细胞性支气管炎的慢阻肺患者在大剂量 ICS 治疗中的短期临床获益[73]。另一项研究显示在慢阻肺患者的支气管肺泡灌洗液中，泼尼松应答组的嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度明显高于泼尼松非应答组[74]。
个体化治疗的另一个例子是，吸烟的 ACO 患者可能比非吸烟患者需要更大剂量的 ICS[41, 63]。一项随机、双盲、平行对照试验显示，轻度哮喘的吸烟者具有低剂量 ICS 应答不敏感现象。这种低敏感度能够通过高剂量 ICS 来克服[75]。
ACO 的老年患者需要特别关注和细心治疗。虽然超过 90% 患有阻塞性气道疾病的老年患者在接受专业培训的技术人员和严格的质量监控的帮助下能够进行肺功能测定[76]，但是一些老年患者的依从性较差，很难配合，因而限制了肺功能测定的应用[43]。由于缺少肺功能检测结果，老年患者的诊断或严重程度的评估通常比较困难。因此，ICS 和/或 LABA 的启用时间，以及对评估症状改善的后续监控就显得更为重要。另外反复的患者教育和不良反应的回顾也很重要，因为老年患者通常难以坚持服用规定的药物，并且由于其他合并症使用的药物相互作用而存在更多药物不良反应的风险[77]。
6 ACO 的未来研究
ACO 患者通常会作为慢阻肺研究中的哮喘患者或哮喘研究中的慢阻肺患者，因而在临床研究中被排除，这就限制了关于 ACO 的临床研究证据的丰富性。因此，只有通过长期的前瞻性观察研究才能解决一些关键问题。例如，首先需要明确哪些基因是 ACO 发生发展是危险因素。通过全基因组关联性研究，一项近期的研究确定了几种与 ACO 有关的基因变异[30]。而且这项研究提供了较为全面的信息，包括与 ACO 相关的基因、临床和影像数据。接着，需要了解 ACO 的分子路径和病理生理作用机制，确定诊断的特殊生物标志物，发展靶向治疗。第三，我们需要了解 ACO 的自然进程和预后。一项 5 年的随访研究展示了伴有肺功能下降的 ACO 的自然进程[78]。合并混合性气道受阻的哮喘患者与 ACO 有相似的特点，其使用支气管舒张剂后 FEV1 年下降率与慢阻肺类似[（–49.7±10.6）ml/年，P<0.01]，但是比合并完全可逆性气道受限的哮喘患者要更低[（–18.1±10.1）ml/年，P<0.01][78]。另外，肺发育的异常会影响到固有的气道疾病[79]，因而开展一项成年早期 ACO 患者的前瞻性队列研究也十分重要。第四，为了明确 ACO 的最佳治疗方案，应该对典型的 ACO 患者进行随机对照试验，尤其是老年人。
综上所述，ACO 在难以区分的哮喘和慢阻肺患者中可能是一种过渡阶段[61]。目前对于 ACO 的研究重点在于绘制完整的疾病图谱，思考个体化疾病的表型和治疗[80]。然而，ACO 的诊断对于呼吸科医师来说仍是一个不小的挑战。未来进一步的研究将对于现行的诸多问题给出一个令人满意的答案。
