引用本文： 郭治, 邢国宏, 王瑛, 王鑫. 肥胖降低急性呼吸窘迫综合征的死亡率 Meta 分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(5): 462-468. doi: 10.7507/1671-6205.201608026 复制
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是继发于败血症、严重感染、重症肺炎、大面积创伤等多种疾病的一种严重的肺部炎症过程[1-2]。ARDS 是引起呼吸衰竭及机械通气的常见病因，也是重症监护病房（intensive care unit，ICU）的常见死亡原因。流行病学调查结果显示，肥胖不仅是糖尿病及心血管疾病的危险因素[3]，同时也是 ARDS/ALI 发展的重要因素之一。与正常体重患者比较，肥胖患者 ARDS 发病率明显升高[4-6]。此外，研究发现肥胖能够降低多种严重疾病或慢性疾病的死亡率，表现较为良好的临床预后。这一“肥胖悖论”在高血压、心衰、冠心病等心血管疾病及老年疾病中被证实[7-8]。但是肥胖对 ARDS/ALI 临床预后的影响目前尚不明确。部分相关文献由于研究质量参差不齐，样本量和试验设计方法不同，结论也不完全相同[9-10]。基于上述原因，本文通过 Meta 分析方法探讨肥胖对 ARDS 临床预后的影响。
1 资料和方法
1.1 文献检索
由两位作者独立进行文献检索。以“obese or overweight or body mass index or BMI”和“ARDS or acute respiratory distress syndrome or ALI or acute lung injury”为英文检索词；以“肥胖、超重或体重指数”和“急性呼吸窘迫综合征或急性肺损伤” 为中文检索词。检索语言限制为英文和中文。检索 1996 年至 2016 年 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 数据库中关于肥胖与 ARDS 及 ALI 的临床预后的相关文献。同时对相关文献的参考文献进行二次扩大文献追溯。
1.2 纳入标准及排除标准
纳入标准：（1）评价肥胖与 ARDS 或 ALI 临床预后的全文文献；（2）至少报道一种临床预后指标（死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间）；（3）能够直接或通过计算获得相对危险度（odd ratio，OR）、95% 可信区间（confidence interval，CI）或均数（mean）及标准差（standard deviation，SD）的文献。排除标准：（1）个案报道、综述及会议摘要；（2）通过联系作者也无法获得足够数据的文献。
1.3 数据提取
由两位作者对纳入的文献提取以下信息：第一作者，发表时间，文献类型，ARDS/ALI 诊断标准，病例数，临床预后指标（死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间）。
1.4 文献质量评价
由两位作者采用 Cochrane Handbook 5.0 系统评价手册推荐使用的方法进行文献质量评估。包括：是否采用随机方法、是否隐蔽分组、是否采用盲法、是否充分描述资料的不完整、是否存在选择性结果报道。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.0 及Stata 10.0 软件进行统计学分析。死亡率采用 OR 及其 95%CI 为统计指标，其他临床指标：住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间则采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 为统计指标，P<0.05 为差异有统计学意义。统计结果的异质性采用χ2 检验方法，以 P 及I2 表示，若 P≤0.1 及 I2≥50%，则采用随机效应模型进行分析；若 P>0.1 及I2<50%，则采用固定效应模型进行分析。根据研究目的进行亚组分析并探讨异质性。发表偏倚采用 Stata 10.0 软件 Egger 检验方法进行评价。
2 结果
2.1 文献检索结果
计算机检索 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 数据库后共获得文献 971 篇，剔除重复文献 589 篇，阅读全文后剔除无法获取数据或与本研究要求不符合的文献 54 篇，最后纳入符合文献共 9 篇[4, 9-16]。
图1
文献检索流程
2.2 纳入研究基本特征
纳入研究基本特征见表 1。纳入符合要求的文献共 9 篇，共计 28 368 例患者。9 篇文献全部为英文文献，且均为观察性研究，其中 2 篇为前瞻性研究，7 篇为回顾性研究。9 篇文献讨论了肥胖对 ARDS/ALI 死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间临床预后的影响。
表1
纳入研究基本特征
2.3 文献质量评价
根据 Cochrane Handbook 5.0 系统评价手册推荐的偏倚风险表来进行文献质量评估。纳入文献均为观察性研究，文献[11]的研究描述了随机方法，文献[4]的研究采用了盲法。所有纳入文献均未提及研究对象失访情况，可能存在较高风险的选择偏倚。
2.4 统计分析结果
2.4.1 肥胖与 ARDS/ALI 死亡率 所有纳入的 9 篇文献[4, 9-16]均讨论了肥胖对 ARDS/ALI 死亡率的影响。Meta 分析结果显示肥胖与 ARDS/ALI 死亡率明显负相关（OR=0.63，95%CI 0.41～0.98，P=0.04），提示与正常体重患者比较，肥胖患者 ARDS/ALI 死亡率降低 37%。异质性检验结果显示存在异质性（I2=96%，χ2=187.34，P<0.000 01），遂采用随机效应模型（图 2a）。为了探讨异质性，我们按照 ARDS/ALI 不同阶段死亡率（28 d，60 d 及 90 d）进行了亚组分析。结果显示：肥胖 ARDS/ALI 患者与正常体重患者在 28 d 发病率无明显差异（OR=0.92，95%CI 0.55～1.54，P=0.76，I2=54%，图 2b）。图 2c 及 2d 显示：与正常体重 ARDS/ALI 患者比较，肥胖患者长期死亡率呈下降趋势（60 d：OR=0.84，95%CI 0.75～0.94，P=0.002；90 d：OR=0.38，95%CI 0.22～0.66，P=0.000 5），异质性检验结果提示同质性好（I2=0%），遂采用固定效应模型。
图2
肥胖对 ARDS/ALI 死亡率的影响； a. 总死亡率； b. 28 d 死亡率； c. 60 d 死亡率； d. 90 d 死亡率
2.4.2 肥胖与住院时间及 ICU 时间 4 篇文献[4, 11, 14-15]比较了肥胖患者与正常体重患者 ARDS/ALI 住院时间及 ICU 时间的差异。图 3a 及 图3b 显示肥胖 ARDS/ALI 患者较正常体重患者平均住院时间延长住院时间 3.61 d，ICU 住院时间延长 1.52 d（WMD=3.61，95%CI –0.36～7.57，P=0.07，I2=0%；ICU 时间：WMD=1.52，95%CI –0.22～3.26，P=0.09，I2=0%），但上述结果均无统计学意义。
图3
肥胖患者与正常体重患者临床预后比较 a. 住院时间； b. ICU 时间； c. 机械通气时间； d. 无需呼吸机辅助时间
2.4.3 肥胖与机械通气时间及无需呼吸机辅助时间 共 2 篇文献评价报道了肥胖患者与正常体重患者的机械通气时间[11-12]。Meta 分析结果显示，肥胖患者较正常体重患者机械通气时间缩短 0.5 d（WMD=–0.50，95%CI –2.18～1.19，P=0.56，I2=0%，图 3c），但无统计学意义。另 3 篇文献报道了肥胖患者对无需呼吸机辅助时间的影响[4, 14, 16]，结果显示肥胖患者无需呼吸机辅助时间延长 2.68 d（WMD=2.68，95%CI 0.86～4.51，P=0.004，I2=0%，图 3d）。
2.5 发表偏倚
对纳入文献的发表偏倚评价结果见图 4，图形基本对称且P=0.530，提示研究结果无明显发表偏倚。
图4
Egger 检验发表偏倚
3 讨论
本 Meta 分析结果显示，与正常体重 ARDS/ALI 患者比较，肥胖患者住院时间、ICU 时间有所延长，但机械通气时间缩短，无需呼吸机辅助时间延长，死亡率特别是长期死亡率明显下降。尽管上述部分结果统计学差异不明显，但提示肥胖 ARDS/ALI 患者临床预后较好。
ARDS/ALI 死亡率不仅与患者体重有关，而且与年龄、基础疾病等多种因素相关。从纳入的 9 篇文献患者基线水平看，正常体重患者年龄较肥胖患者年龄偏大，比如文献[4]和[9]中正常体重患者平均年龄分别为 63 岁及 63.15 岁，而肥胖患者平均年龄分别为 54 岁及 59.77 岁。老年患者往往合并较多的基础疾病，死亡率高，预后差。纳入文献均以体重指数（body mass index，BMI）作为评价肥胖的标准，但 BMI 并不能准确地反映脂肪的分布。一项为期 9 年的前瞻性研究发现腹部脂肪沉积与死亡率升高密切有关[17]。其次，Stapleton 等[16]对 1 409 例 ARDS 患者的研究发现 ARDS 患者血清多种促炎症因子特别是白细胞介素（IL）-6、IL-8 与 BMI 呈负相关。体外实验研究发现部分脂质及脂质蛋白具有结合并中和炎症因子 肿瘤坏死因子-α 的作用[18]。上述研究结果提示与正常体重患者比较，肥胖 ARDS 患者炎症水平可能发生了异常的改变并下降。此外，肥胖患者由于蓄积脂肪存在，具备较多的能量储备以应对 ARDS 等急性消耗性疾病[19]，这可能是肥胖患者尽管住院时间及 ICU 时间延长，但长期死亡率明显下降的原因之一。最后，Schenkeveld 等[20]研究发现与正常体重患者比较，肥胖患者更容易接受更多的优先治疗措施，而且这种优先治疗措施可能是促成肥胖患者临床预后良好的重要因素。
本研究存在一定的局限性。首先，纳入文献质量偏低，无高质量的随机对照研究纳入。9 篇文献均为观察性研究，多为回顾性研究，文献质量评估显示可能存在较大的选择性偏倚。其次，纳入文献语言限制为英文和中文，可能导致相关文献遗漏。最后，部分结果异质性偏高。在比较肥胖 ARDS/ALI 患者与正常体重患者在 28 d 发病率时，结果异质性较高（I2=54%）。异质性问题同样存在于无需呼吸机辅助时间比较的结果中。纳入文献中患者年龄、性别、基础疾病差异及肥胖分类方法不同等诸多问题可能是上述异质性的主要来源。
综上所述，本 Meta 分析结果显示肥胖显著降低 ARDS 的死亡率，特别是长期死亡率，提示临床预后良好，支持“肥胖悖论”观点。由于该 Meta 分析存在一定的局限性，上述结论仍需多中心、大样本、前瞻性研究加以证实。
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是继发于败血症、严重感染、重症肺炎、大面积创伤等多种疾病的一种严重的肺部炎症过程[1-2]。ARDS 是引起呼吸衰竭及机械通气的常见病因，也是重症监护病房（intensive care unit，ICU）的常见死亡原因。流行病学调查结果显示，肥胖不仅是糖尿病及心血管疾病的危险因素[3]，同时也是 ARDS/ALI 发展的重要因素之一。与正常体重患者比较，肥胖患者 ARDS 发病率明显升高[4-6]。此外，研究发现肥胖能够降低多种严重疾病或慢性疾病的死亡率，表现较为良好的临床预后。这一“肥胖悖论”在高血压、心衰、冠心病等心血管疾病及老年疾病中被证实[7-8]。但是肥胖对 ARDS/ALI 临床预后的影响目前尚不明确。部分相关文献由于研究质量参差不齐，样本量和试验设计方法不同，结论也不完全相同[9-10]。基于上述原因，本文通过 Meta 分析方法探讨肥胖对 ARDS 临床预后的影响。
1 资料和方法
1.1 文献检索
由两位作者独立进行文献检索。以“obese or overweight or body mass index or BMI”和“ARDS or acute respiratory distress syndrome or ALI or acute lung injury”为英文检索词；以“肥胖、超重或体重指数”和“急性呼吸窘迫综合征或急性肺损伤” 为中文检索词。检索语言限制为英文和中文。检索 1996 年至 2016 年 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 数据库中关于肥胖与 ARDS 及 ALI 的临床预后的相关文献。同时对相关文献的参考文献进行二次扩大文献追溯。
1.2 纳入标准及排除标准
纳入标准：（1）评价肥胖与 ARDS 或 ALI 临床预后的全文文献；（2）至少报道一种临床预后指标（死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间）；（3）能够直接或通过计算获得相对危险度（odd ratio，OR）、95% 可信区间（confidence interval，CI）或均数（mean）及标准差（standard deviation，SD）的文献。排除标准：（1）个案报道、综述及会议摘要；（2）通过联系作者也无法获得足够数据的文献。
1.3 数据提取
由两位作者对纳入的文献提取以下信息：第一作者，发表时间，文献类型，ARDS/ALI 诊断标准，病例数，临床预后指标（死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间）。
1.4 文献质量评价
由两位作者采用 Cochrane Handbook 5.0 系统评价手册推荐使用的方法进行文献质量评估。包括：是否采用随机方法、是否隐蔽分组、是否采用盲法、是否充分描述资料的不完整、是否存在选择性结果报道。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.0 及Stata 10.0 软件进行统计学分析。死亡率采用 OR 及其 95%CI 为统计指标，其他临床指标：住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间则采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 为统计指标，P<0.05 为差异有统计学意义。统计结果的异质性采用χ2 检验方法，以 P 及I2 表示，若 P≤0.1 及 I2≥50%，则采用随机效应模型进行分析；若 P>0.1 及I2<50%，则采用固定效应模型进行分析。根据研究目的进行亚组分析并探讨异质性。发表偏倚采用 Stata 10.0 软件 Egger 检验方法进行评价。
2 结果
2.1 文献检索结果
计算机检索 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 数据库后共获得文献 971 篇，剔除重复文献 589 篇，阅读全文后剔除无法获取数据或与本研究要求不符合的文献 54 篇，最后纳入符合文献共 9 篇[4, 9-16]。
图1
文献检索流程
2.2 纳入研究基本特征
纳入研究基本特征见表 1。纳入符合要求的文献共 9 篇，共计 28 368 例患者。9 篇文献全部为英文文献，且均为观察性研究，其中 2 篇为前瞻性研究，7 篇为回顾性研究。9 篇文献讨论了肥胖对 ARDS/ALI 死亡率、住院时间、ICU 时间、机械通气时间及无需呼吸机辅助时间临床预后的影响。
表1
纳入研究基本特征
2.3 文献质量评价
根据 Cochrane Handbook 5.0 系统评价手册推荐的偏倚风险表来进行文献质量评估。纳入文献均为观察性研究，文献[11]的研究描述了随机方法，文献[4]的研究采用了盲法。所有纳入文献均未提及研究对象失访情况，可能存在较高风险的选择偏倚。
2.4 统计分析结果
2.4.1 肥胖与 ARDS/ALI 死亡率 所有纳入的 9 篇文献[4, 9-16]均讨论了肥胖对 ARDS/ALI 死亡率的影响。Meta 分析结果显示肥胖与 ARDS/ALI 死亡率明显负相关（OR=0.63，95%CI 0.41～0.98，P=0.04），提示与正常体重患者比较，肥胖患者 ARDS/ALI 死亡率降低 37%。异质性检验结果显示存在异质性（I2=96%，χ2=187.34，P<0.000 01），遂采用随机效应模型（图 2a）。为了探讨异质性，我们按照 ARDS/ALI 不同阶段死亡率（28 d，60 d 及 90 d）进行了亚组分析。结果显示：肥胖 ARDS/ALI 患者与正常体重患者在 28 d 发病率无明显差异（OR=0.92，95%CI 0.55～1.54，P=0.76，I2=54%，图 2b）。图 2c 及 2d 显示：与正常体重 ARDS/ALI 患者比较，肥胖患者长期死亡率呈下降趋势（60 d：OR=0.84，95%CI 0.75～0.94，P=0.002；90 d：OR=0.38，95%CI 0.22～0.66，P=0.000 5），异质性检验结果提示同质性好（I2=0%），遂采用固定效应模型。
图2
肥胖对 ARDS/ALI 死亡率的影响； a. 总死亡率； b. 28 d 死亡率； c. 60 d 死亡率； d. 90 d 死亡率
2.4.2 肥胖与住院时间及 ICU 时间 4 篇文献[4, 11, 14-15]比较了肥胖患者与正常体重患者 ARDS/ALI 住院时间及 ICU 时间的差异。图 3a 及 图3b 显示肥胖 ARDS/ALI 患者较正常体重患者平均住院时间延长住院时间 3.61 d，ICU 住院时间延长 1.52 d（WMD=3.61，95%CI –0.36～7.57，P=0.07，I2=0%；ICU 时间：WMD=1.52，95%CI –0.22～3.26，P=0.09，I2=0%），但上述结果均无统计学意义。
图3
肥胖患者与正常体重患者临床预后比较 a. 住院时间； b. ICU 时间； c. 机械通气时间； d. 无需呼吸机辅助时间
2.4.3 肥胖与机械通气时间及无需呼吸机辅助时间 共 2 篇文献评价报道了肥胖患者与正常体重患者的机械通气时间[11-12]。Meta 分析结果显示，肥胖患者较正常体重患者机械通气时间缩短 0.5 d（WMD=–0.50，95%CI –2.18～1.19，P=0.56，I2=0%，图 3c），但无统计学意义。另 3 篇文献报道了肥胖患者对无需呼吸机辅助时间的影响[4, 14, 16]，结果显示肥胖患者无需呼吸机辅助时间延长 2.68 d（WMD=2.68，95%CI 0.86～4.51，P=0.004，I2=0%，图 3d）。
2.5 发表偏倚
对纳入文献的发表偏倚评价结果见图 4，图形基本对称且P=0.530，提示研究结果无明显发表偏倚。
图4
Egger 检验发表偏倚
3 讨论
本 Meta 分析结果显示，与正常体重 ARDS/ALI 患者比较，肥胖患者住院时间、ICU 时间有所延长，但机械通气时间缩短，无需呼吸机辅助时间延长，死亡率特别是长期死亡率明显下降。尽管上述部分结果统计学差异不明显，但提示肥胖 ARDS/ALI 患者临床预后较好。
ARDS/ALI 死亡率不仅与患者体重有关，而且与年龄、基础疾病等多种因素相关。从纳入的 9 篇文献患者基线水平看，正常体重患者年龄较肥胖患者年龄偏大，比如文献[4]和[9]中正常体重患者平均年龄分别为 63 岁及 63.15 岁，而肥胖患者平均年龄分别为 54 岁及 59.77 岁。老年患者往往合并较多的基础疾病，死亡率高，预后差。纳入文献均以体重指数（body mass index，BMI）作为评价肥胖的标准，但 BMI 并不能准确地反映脂肪的分布。一项为期 9 年的前瞻性研究发现腹部脂肪沉积与死亡率升高密切有关[17]。其次，Stapleton 等[16]对 1 409 例 ARDS 患者的研究发现 ARDS 患者血清多种促炎症因子特别是白细胞介素（IL）-6、IL-8 与 BMI 呈负相关。体外实验研究发现部分脂质及脂质蛋白具有结合并中和炎症因子 肿瘤坏死因子-α 的作用[18]。上述研究结果提示与正常体重患者比较，肥胖 ARDS 患者炎症水平可能发生了异常的改变并下降。此外，肥胖患者由于蓄积脂肪存在，具备较多的能量储备以应对 ARDS 等急性消耗性疾病[19]，这可能是肥胖患者尽管住院时间及 ICU 时间延长，但长期死亡率明显下降的原因之一。最后，Schenkeveld 等[20]研究发现与正常体重患者比较，肥胖患者更容易接受更多的优先治疗措施，而且这种优先治疗措施可能是促成肥胖患者临床预后良好的重要因素。
本研究存在一定的局限性。首先，纳入文献质量偏低，无高质量的随机对照研究纳入。9 篇文献均为观察性研究，多为回顾性研究，文献质量评估显示可能存在较大的选择性偏倚。其次，纳入文献语言限制为英文和中文，可能导致相关文献遗漏。最后，部分结果异质性偏高。在比较肥胖 ARDS/ALI 患者与正常体重患者在 28 d 发病率时，结果异质性较高（I2=54%）。异质性问题同样存在于无需呼吸机辅助时间比较的结果中。纳入文献中患者年龄、性别、基础疾病差异及肥胖分类方法不同等诸多问题可能是上述异质性的主要来源。
综上所述，本 Meta 分析结果显示肥胖显著降低 ARDS 的死亡率，特别是长期死亡率，提示临床预后良好，支持“肥胖悖论”观点。由于该 Meta 分析存在一定的局限性，上述结论仍需多中心、大样本、前瞻性研究加以证实。
