引用本文： 曾双, 汪小亚, 崔芬芬, 余勤. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胰岛素抵抗相关性的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(2): 210-212. doi: 10.7507/1671-6205.2016050 复制
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种累及多器官并造成神经内分泌、心脑血管及精神异常等多系统损害的临床常见病，表现为睡眠中上气道反复发生的完全或不完全阻塞，引起间歇性低氧血症、睡眠片段化及自主神经功能紊乱等改变[1]。近年越来越多的证据表明OSAHS与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)独立相关[2-3]。本文就OSAHS与IR的相关性及机制的研究进展进行总结。
一 OSAHS的流行病学
随着社会进步，现代生活方式极大地影响了人们的饮食、睡眠习惯，肥胖、糖尿病、睡眠呼吸障碍性疾病的发病率也逐年增高。早年国外流行病学资料表明成人中OSAHS的发生率为2%~4%[4]，近年研究则显示OSAHS患病率升至6.2%[5]，而我国成年人OSAHS的发病率可达4.78%左右[6]。Bozkurt等[7]研究发现，OSAHS患者中IR的发病率为48%，最新的一项横断面研究则指出，OSAHS患者中IR的发生率可高达64.3%，且稳态模型胰岛素抵抗指 数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)与OSAHS严重程度评估指标正相关[8]。
二 OSAHS与IR的关系
目前认为，IR作为代谢综合征的重要病理生理基础之一，不仅影响着2型糖尿病的发生、发展，也增加了心脑血管疾病的发病风险，其与OSAHS的关系逐渐受到广大学者重视。Ip等[2]开展的一项纳入270例非糖尿病患者的试验报道在校正肥胖和其他混杂因素后，OSAHS患者的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)和/或最低血氧饱和度与空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平及HOMA-IR独立相关，且随着AHI每增加一个单位，FBG水平和HOMA-IR可提高0.5%，这种独立相关性不仅存在于非肥胖者，肥胖合并OSAHS也有。Araújo等[3]的横断面研究也表明，与肥胖等因素相匹配的非OSAHS患者相比，OSAHS患者的最低血氧饱和度与HOMA-IR显著负相关。上述研究均提示OSAHS可独立于肥胖等混杂因素引起IR，OSAHS是IR发生的独立危险因素。而IR是糖尿病前期进展至糖尿病的重要的独立危险因素，Xu等[9]调查的中国成人糖尿病前期发病率高至50.1%(男性52.1%，女性48.1%)。因此，OSAHS也是影响糖尿病发病率的重要因素。
三 OSAHS引起IR的机制
1. 间歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)：IH是OSAHS主要的病理生理性改变，其是否可通过影响胰岛素合成、信号转导、胰岛素生理效应实现过程中的某一环节而导致IR，从而引起胰岛素的靶组织对外源性或者内源性胰岛素的敏感性降低是值得探究的。因此，以下将从IH对胰岛素作用靶器官的影响来阐述其引起IR的可能机制。
(1) IH对胰腺的影响：胰腺内β细胞是迄今为止所知的唯一能分泌胰岛素的细胞，了解IH如何影响β细胞的功能，对我们探讨IH引起IR的机制至关重要。研究发现，IH可以在RNA及蛋白水平下调小鼠激素原转化酶1(该酶可将胰岛素原转化为有活性的胰岛素)的生成以减少胰岛素分泌，同时在IH暴露组的胰腺组织中检测到活性氧产生增加，提示氧化应激也参与了IH诱导的胰腺损伤[10]。Polak等[11]实验结果表明，IH可导致IR及β细胞功能受损，且在停止低氧暴露1周后C57BL6/J小鼠的HOMA-IR未能恢复至正常。国内Fang等[12]的研究提出IH介导的氧化应激可导致凋亡相关蛋白Bcl-2表达的上调及Bax表达的下调，这种不平衡导致β细胞凋亡，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸对于IH诱导的胰腺β细胞凋亡具有一定的保护作用。在体外细胞实验中也已经证明IH可通过下调参与Ca2+动员的CD38基因的转录而减少胰岛素的分泌[13]。
(2) IH对肝脏的影响：研究显示IH可增强糖异生过程的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的表达，14 d的IH暴露最终导致小鼠肝脏糖原储备较前升高约50倍，从而增加肝细胞的葡萄糖输出，导致血糖升高[11]。Da Rosa等[14]发现暴露在IH中5周的小鼠肝脏中可观察到多种转录因子的上调，包括缺氧诱导因子1α、核因子κB、肿瘤坏死因子α等，表明IH可以引起肝脏氧化应激及炎症反应增加。近来有研究表明，OSAHS患者夜间血氧饱和度＜90%的累计时间是肝脏脂肪变性的独立危险因素，最终可能导致非酒精性脂肪性肝病[15]，提示IH可能在OSAHS相关肝损伤中起到重要作用。
(3) IH对骨骼肌的影响：作为主要的胰岛素敏感器官，骨骼肌负责80%~90%胰岛素诱导的葡萄糖摄取。Iiyori等[16]早期将非肥胖C57B1/6J小鼠暴露在IH环境中发现，IH可造成全身胰岛素敏感性(insulin sensitivity，SI)下降，同时观察到了比目鱼肌特异性的葡萄糖清除及利用能力下降，可能是因为IH主要影响有氧氧化肌纤维，对糖酵解肌纤维相对影响小。Wang等[17]的实验也证实了IH可引起IR，且IH暴露组的SD大鼠骨骼肌细胞中葡萄糖转运体4(GLUT4)在RNA及蛋白水平表达均降低，同时GLUT4在骨骼肌细胞膜表面也呈现低表达，这或许可以为IH大鼠发生IR做出一部分解释。
(4) IH对脂肪组织的影响：研究表明，脂肪组织可通过分泌多种脂肪因子(瘦素、丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin，内脏脂肪来源的新型脂肪因子)、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等)从而影响IR的发生发展[18-19]。Zhuang等[18]通过建立Wistar大鼠IH模型证实，相比于常氧组，IH暴露组大鼠血清中FBG、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、瘦素、vaspin水平显著升高，且血清vaspin水平与HOMA-IR相关。逆转录聚合酶链反应、蛋白质印迹法检测内脏脂肪组织中vaspin、磷酸化Akt蛋白的表达情况，结果显示IH组vaspin表达明显升高，磷酸化Akt蛋白减少，表明IH可引起脂代谢紊乱，脂肪因子vaspin可能通过影响Akt信号途径参与了IR形成过程。研究还发现IH可以通过增加游离脂肪酸(FFA)的生成引起血脂异常，伴有脂肪组织形态和功能的重塑，其中巨噬细胞浸润、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α分泌也增加，从而加速IR的发生[19]。
2. 睡眠片段化：睡眠结构紊乱是OSAHS的另一重要损害，呼吸暂停的发生引起大脑活动增加，从而导致反复的部分或全部觉醒，形成了睡眠片段化[20]。睡眠片段化引起IR的机制可能与以下因素有关：(1)神经内分泌异常。Stamatakis等[21]通过对11名正常志愿者连续两晚以30次/h的频率施加人为听觉或机械刺模拟导致睡眠片段化，采用多次取样的静脉葡萄糖耐量试验检测SI，结果表明睡眠片段化可导致SI明显下降，并伴有晨起血清皮质醇水平升高及交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)兴奋性增加，这表明下丘脑-垂体-肾上腺轴、SNS可能是睡眠片段化引起IR的相关潜在机制。(2)炎症反应及氧化应激。Zhang等[22]通过刺激模拟形成睡眠片段化动物模型，在其脂肪组织中检测到升高的炎症及氧化应激指标，但在NADPH氧化酶2(NOX2)基因敲除的大鼠中无上述改变。同年，Khalyfa等[23]也在睡眠片段化模型小鼠的内脏脂肪细胞中观察到巨噬细胞的过度浸润及NOX2活性增强，并指出睡眠片段化可能通过上述改变引起SI下降，从而导致IR。以上研究表明，睡眠片段化是OSAHS患者发生IR的重要因素之一，但其中的具体机制有待进一步研究。
3. 自主神经功能紊乱：正常成年人在睡觉时SNS兴奋性较清醒时偏低，但是在OSAHS患者中，可以观察到不管是睡眠时还是清醒状态，SNS活性都是增加的，并伴有血清儿茶酚胺水平增高[24-25]。最新研究显示，相比起口服安慰剂，连续2周每晚8 h的持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗可降低合并糖尿病前期病变的OSAHS患者血清中肾上腺素水平，间接支持OSAHS可能通过直接引起自主神经功能紊乱导致IR[26]。
四 持续气道正压通气(CPAP)治疗对IR的影响
CPAP是OSAHS最常用的治疗方法，可迅速改善OSAHS的临床症状。最新的一项荟萃分析结果显示，在OSAHS合并2型糖尿病患者，CPAP治疗对糖化血红蛋白(HbA1C)水平和体质指数没有显著影响，但SI(P=0.049)有明显改善，表明CPAP治疗可提高OSAHS合并2型糖尿病患者的SI[27]。而Gallegos等[28]进行的关于OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的荟萃分析，其中4项研究显示，超过3个月的CPAP治疗可明显改善HbA1C，提高SI。近期一项随机对照试验也显示，每晚超过8 h的CPAP治疗OSAHS合并糖尿病前期患者2周，与安慰剂对照组相比，CPAP治疗组SI明显改善(P=0.04)[26]。由此可见，CPAP治疗可明显改善OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的SI，或可降低OSAHS合并糖尿病前期患者的糖尿病发病风险，但对于OSAHS合并2型糖尿病患者的血糖控制是否有利尚存在争议，可能与CPAP治疗时间长短有关，有待于开展更多大样本的系统研究来加以论证。
五 结语
OSAHS是IR发生的独立危险因素，间歇性低氧作为OSAHS的特征性病理生理表现，可能通过多种机制影响胰岛素作用靶器官，如胰腺、肝脏、骨骼肌、脂肪组织等，从而引起IR。睡眠片段化则可能通过引起神经内分泌异常、炎症反应及氧化应激等改变降低SI，同时OSAHS或可直接引起自主神经功能紊乱导致IR。有效的CPAP治疗可在一定程度上改善OSAHS患者的SI，延缓病情进展。由于OSAHS发病机制复杂，需要多学科工作者进一步探讨OSAHS患者发生IR的具体机制，提高OSAHS长期严重并发症(如2型糖尿病、心脑血管疾病)的防治水平。
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种累及多器官并造成神经内分泌、心脑血管及精神异常等多系统损害的临床常见病，表现为睡眠中上气道反复发生的完全或不完全阻塞，引起间歇性低氧血症、睡眠片段化及自主神经功能紊乱等改变[1]。近年越来越多的证据表明OSAHS与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)独立相关[2-3]。本文就OSAHS与IR的相关性及机制的研究进展进行总结。
一 OSAHS的流行病学
随着社会进步，现代生活方式极大地影响了人们的饮食、睡眠习惯，肥胖、糖尿病、睡眠呼吸障碍性疾病的发病率也逐年增高。早年国外流行病学资料表明成人中OSAHS的发生率为2%~4%[4]，近年研究则显示OSAHS患病率升至6.2%[5]，而我国成年人OSAHS的发病率可达4.78%左右[6]。Bozkurt等[7]研究发现，OSAHS患者中IR的发病率为48%，最新的一项横断面研究则指出，OSAHS患者中IR的发生率可高达64.3%，且稳态模型胰岛素抵抗指 数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)与OSAHS严重程度评估指标正相关[8]。
二 OSAHS与IR的关系
目前认为，IR作为代谢综合征的重要病理生理基础之一，不仅影响着2型糖尿病的发生、发展，也增加了心脑血管疾病的发病风险，其与OSAHS的关系逐渐受到广大学者重视。Ip等[2]开展的一项纳入270例非糖尿病患者的试验报道在校正肥胖和其他混杂因素后，OSAHS患者的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)和/或最低血氧饱和度与空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平及HOMA-IR独立相关，且随着AHI每增加一个单位，FBG水平和HOMA-IR可提高0.5%，这种独立相关性不仅存在于非肥胖者，肥胖合并OSAHS也有。Araújo等[3]的横断面研究也表明，与肥胖等因素相匹配的非OSAHS患者相比，OSAHS患者的最低血氧饱和度与HOMA-IR显著负相关。上述研究均提示OSAHS可独立于肥胖等混杂因素引起IR，OSAHS是IR发生的独立危险因素。而IR是糖尿病前期进展至糖尿病的重要的独立危险因素，Xu等[9]调查的中国成人糖尿病前期发病率高至50.1%(男性52.1%，女性48.1%)。因此，OSAHS也是影响糖尿病发病率的重要因素。
三 OSAHS引起IR的机制
1. 间歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)：IH是OSAHS主要的病理生理性改变，其是否可通过影响胰岛素合成、信号转导、胰岛素生理效应实现过程中的某一环节而导致IR，从而引起胰岛素的靶组织对外源性或者内源性胰岛素的敏感性降低是值得探究的。因此，以下将从IH对胰岛素作用靶器官的影响来阐述其引起IR的可能机制。
(1) IH对胰腺的影响：胰腺内β细胞是迄今为止所知的唯一能分泌胰岛素的细胞，了解IH如何影响β细胞的功能，对我们探讨IH引起IR的机制至关重要。研究发现，IH可以在RNA及蛋白水平下调小鼠激素原转化酶1(该酶可将胰岛素原转化为有活性的胰岛素)的生成以减少胰岛素分泌，同时在IH暴露组的胰腺组织中检测到活性氧产生增加，提示氧化应激也参与了IH诱导的胰腺损伤[10]。Polak等[11]实验结果表明，IH可导致IR及β细胞功能受损，且在停止低氧暴露1周后C57BL6/J小鼠的HOMA-IR未能恢复至正常。国内Fang等[12]的研究提出IH介导的氧化应激可导致凋亡相关蛋白Bcl-2表达的上调及Bax表达的下调，这种不平衡导致β细胞凋亡，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸对于IH诱导的胰腺β细胞凋亡具有一定的保护作用。在体外细胞实验中也已经证明IH可通过下调参与Ca2+动员的CD38基因的转录而减少胰岛素的分泌[13]。
(2) IH对肝脏的影响：研究显示IH可增强糖异生过程的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的表达，14 d的IH暴露最终导致小鼠肝脏糖原储备较前升高约50倍，从而增加肝细胞的葡萄糖输出，导致血糖升高[11]。Da Rosa等[14]发现暴露在IH中5周的小鼠肝脏中可观察到多种转录因子的上调，包括缺氧诱导因子1α、核因子κB、肿瘤坏死因子α等，表明IH可以引起肝脏氧化应激及炎症反应增加。近来有研究表明，OSAHS患者夜间血氧饱和度＜90%的累计时间是肝脏脂肪变性的独立危险因素，最终可能导致非酒精性脂肪性肝病[15]，提示IH可能在OSAHS相关肝损伤中起到重要作用。
(3) IH对骨骼肌的影响：作为主要的胰岛素敏感器官，骨骼肌负责80%~90%胰岛素诱导的葡萄糖摄取。Iiyori等[16]早期将非肥胖C57B1/6J小鼠暴露在IH环境中发现，IH可造成全身胰岛素敏感性(insulin sensitivity，SI)下降，同时观察到了比目鱼肌特异性的葡萄糖清除及利用能力下降，可能是因为IH主要影响有氧氧化肌纤维，对糖酵解肌纤维相对影响小。Wang等[17]的实验也证实了IH可引起IR，且IH暴露组的SD大鼠骨骼肌细胞中葡萄糖转运体4(GLUT4)在RNA及蛋白水平表达均降低，同时GLUT4在骨骼肌细胞膜表面也呈现低表达，这或许可以为IH大鼠发生IR做出一部分解释。
(4) IH对脂肪组织的影响：研究表明，脂肪组织可通过分泌多种脂肪因子(瘦素、丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin，内脏脂肪来源的新型脂肪因子)、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等)从而影响IR的发生发展[18-19]。Zhuang等[18]通过建立Wistar大鼠IH模型证实，相比于常氧组，IH暴露组大鼠血清中FBG、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、瘦素、vaspin水平显著升高，且血清vaspin水平与HOMA-IR相关。逆转录聚合酶链反应、蛋白质印迹法检测内脏脂肪组织中vaspin、磷酸化Akt蛋白的表达情况，结果显示IH组vaspin表达明显升高，磷酸化Akt蛋白减少，表明IH可引起脂代谢紊乱，脂肪因子vaspin可能通过影响Akt信号途径参与了IR形成过程。研究还发现IH可以通过增加游离脂肪酸(FFA)的生成引起血脂异常，伴有脂肪组织形态和功能的重塑，其中巨噬细胞浸润、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α分泌也增加，从而加速IR的发生[19]。
2. 睡眠片段化：睡眠结构紊乱是OSAHS的另一重要损害，呼吸暂停的发生引起大脑活动增加，从而导致反复的部分或全部觉醒，形成了睡眠片段化[20]。睡眠片段化引起IR的机制可能与以下因素有关：(1)神经内分泌异常。Stamatakis等[21]通过对11名正常志愿者连续两晚以30次/h的频率施加人为听觉或机械刺模拟导致睡眠片段化，采用多次取样的静脉葡萄糖耐量试验检测SI，结果表明睡眠片段化可导致SI明显下降，并伴有晨起血清皮质醇水平升高及交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)兴奋性增加，这表明下丘脑-垂体-肾上腺轴、SNS可能是睡眠片段化引起IR的相关潜在机制。(2)炎症反应及氧化应激。Zhang等[22]通过刺激模拟形成睡眠片段化动物模型，在其脂肪组织中检测到升高的炎症及氧化应激指标，但在NADPH氧化酶2(NOX2)基因敲除的大鼠中无上述改变。同年，Khalyfa等[23]也在睡眠片段化模型小鼠的内脏脂肪细胞中观察到巨噬细胞的过度浸润及NOX2活性增强，并指出睡眠片段化可能通过上述改变引起SI下降，从而导致IR。以上研究表明，睡眠片段化是OSAHS患者发生IR的重要因素之一，但其中的具体机制有待进一步研究。
3. 自主神经功能紊乱：正常成年人在睡觉时SNS兴奋性较清醒时偏低，但是在OSAHS患者中，可以观察到不管是睡眠时还是清醒状态，SNS活性都是增加的，并伴有血清儿茶酚胺水平增高[24-25]。最新研究显示，相比起口服安慰剂，连续2周每晚8 h的持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗可降低合并糖尿病前期病变的OSAHS患者血清中肾上腺素水平，间接支持OSAHS可能通过直接引起自主神经功能紊乱导致IR[26]。
四 持续气道正压通气(CPAP)治疗对IR的影响
CPAP是OSAHS最常用的治疗方法，可迅速改善OSAHS的临床症状。最新的一项荟萃分析结果显示，在OSAHS合并2型糖尿病患者，CPAP治疗对糖化血红蛋白(HbA1C)水平和体质指数没有显著影响，但SI(P=0.049)有明显改善，表明CPAP治疗可提高OSAHS合并2型糖尿病患者的SI[27]。而Gallegos等[28]进行的关于OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的荟萃分析，其中4项研究显示，超过3个月的CPAP治疗可明显改善HbA1C，提高SI。近期一项随机对照试验也显示，每晚超过8 h的CPAP治疗OSAHS合并糖尿病前期患者2周，与安慰剂对照组相比，CPAP治疗组SI明显改善(P=0.04)[26]。由此可见，CPAP治疗可明显改善OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的SI，或可降低OSAHS合并糖尿病前期患者的糖尿病发病风险，但对于OSAHS合并2型糖尿病患者的血糖控制是否有利尚存在争议，可能与CPAP治疗时间长短有关，有待于开展更多大样本的系统研究来加以论证。
五 结语
OSAHS是IR发生的独立危险因素，间歇性低氧作为OSAHS的特征性病理生理表现，可能通过多种机制影响胰岛素作用靶器官，如胰腺、肝脏、骨骼肌、脂肪组织等，从而引起IR。睡眠片段化则可能通过引起神经内分泌异常、炎症反应及氧化应激等改变降低SI，同时OSAHS或可直接引起自主神经功能紊乱导致IR。有效的CPAP治疗可在一定程度上改善OSAHS患者的SI，延缓病情进展。由于OSAHS发病机制复杂，需要多学科工作者进一步探讨OSAHS患者发生IR的具体机制，提高OSAHS长期严重并发症(如2型糖尿病、心脑血管疾病)的防治水平。