引用本文： 王起龙, 李敏, 胡成平. 非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂耐药后处理策略. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(4): 406-409. doi: 10.7507/1671-6205.2015101 复制
随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在临床的广泛应用，耐药问题逐渐浮现，成为新的研究热点。大多数表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初始治疗大约6~12个月之后将出现继发性耐药，从而导致EGFR-TKI治疗失效。
一 EGFR-TKI耐药
1. 原发性耐药：肿瘤对首次进行TKI药物治疗未出现响应，在症状改善、疾病进展和延长生存期等方面未获得明显提高，即为原发性耐药。
2. 继发性耐药：多数EGFR突变患者在接受EGFR-TKI治疗后肿瘤明显缩小，而后患者因为获得性耐药不可避免地出现疾病进展。Jackman等[1]给NSCLC中EGFR-TKI获得性耐药的定义为：(1) 患者接受过EGFR-TKI单药治疗；(2) 患者存在与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变或临床证实用吉非替尼或厄洛替尼治疗有效；(3) 在EGFR-TKI用药过程中或停药30 d内患者疾病进展；(4) 在患者停止使用EGFR-TKI与新的治疗开始之间未接受其他全身治疗。
杨衿记等提出以疾病控制时间、肿瘤负荷、临床症状三个临床因素为变量的临床模式，将TKI治疗失败模式分为快速进展、缓慢进展和局部进展三种[2]。(1) 快速进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥3个月；与前一次疾病评价相比，多个靶病灶快速进展或非靶病灶进展评分＞2；症状评分为2。后续治疗方案为继续化疗。(2) 缓慢进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥6个月；与前一次疾病评价相比无明显的肿瘤负荷增加，且非靶病灶进展评分≤2；症状评分≤1。后续治疗方案为继续TKI治疗。(3) 局部进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥3个月；颅外单病灶进展或颅内局限性病灶进展(在放射照射范围内)；症状评分≤1。后续治疗方案为继续TKI治疗加局部治疗[2]。
二 EGFR-TKI继发性耐药机制
1. EGFR的二次突变(继发性耐药突变)：EGFR的二次突变是肺癌EGFR-TKI治疗中最为常见的继发性耐药机制，有超过半数的耐药患者EGFR二次突变检测结果为阳性。目前已报道的继发性耐药突变类型有T790M、T854A、D761Y和L747S，其中T790M占到90%以上[3-6]。T790M是20外显子在790位上发生错义突变，使苏氨酸被蛋氨酸替换，导致EGFR的酪氨酸激酶结构域发生空间构象的改变，增强了EGFR与三磷酸腺苷(ATP)的亲和力，从而影响其与EGFR-TKI的结合。因此，存在T790M的NSCLC不受EGFR-TKI的抑制而持续激活ErbB3，成为了野生型EGFR的状态，可以启动下游的细胞增殖与分化信号，导致了对EGFR-TKI的耐药[7]。
2. 药物在脑部的暴露程度较低：约33%接受EGFR-TKI治疗的活化突变阳性患者，其疾病进展部位为中枢神经系统(CNS)[8-9]。研究表明导致继发性耐药最为常见的T790M在CNS的检测结果仅为13%(4/30)，远低于周围器官的发生率[9-14]。同时，多项研究显示TKI药物在脑部所达到的药物浓度只是血浆中浓度的1%~5%[10, 12, 15]。因此，可以推测脑部与外周相比进行二次突变的筛选压力是不同的，二次突变并不是脑部进展的主要机制，而药物在脑部暴露程度较低应为这部分EGFR-TKI治疗继发性耐药的主要原因。
3. 其他异常小分子激活EGFR通路：在5%~10% EGFR-TKI继发性耐药病例中，检测出了MET基因扩增[4-5, 16-17]。MET的过表达可以通过与ErbB3的相互作用来激活PI3K/AKT途径[16]，使得细胞可以不用依赖突变的EGFR而存活。且在肿瘤细胞增殖相关研究中发现，肝细胞生长因子(HGF)可以帮助肿瘤细胞群中原本占少数的MET过表达克隆进行数目的扩张[18-19]。
KRAS、NRAS、MEK1突变亦是目前报道较多的EGFR-TKI继发性耐药机制。此外，大约5%的EGFR-TKI继发性耐药患者检测出PIK3CA突变[5]，约1%的患者检测出BRAF突变[20]。近年来发现ErbB2的扩增可能与继发性耐药相关，尤其是在T790M突变阴性的患者中[21]。还有一些研究表明，CRKL或ERK扩增也可能在EGFR-TKI继发耐药中起到调节作用[22-23]。
4. 组织学类型的转化：有病例报道称，对接受EGFR-TKI治疗后发生进展的患者再次进行组织切片，其病理检测结果可能显示与初始时病理类型不同。尽管对药物敏感的EGFR突变仍然存在，但取出的组织细胞已呈现小细胞肺癌(SCLC)的特征[5, 24]或者出现了上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)[5, 25]。肿瘤细胞为何会转化为一个完全不同的表型，其机制目前还不清楚。少数研究提示RB和P53通路也许在向SCLC转化过程中起作用[26]，而TGF-β通路则可能促进了EMT过程的发生[3]。在体外肿瘤模型中，带有EMT特征的细胞似乎可以不再依赖于EGFR信号传导而存活。
5. 其他尚未明确的机制：目前仍然有大约30%的患者其EGFR-TKI继发性耐药的机制尚未探明。
三 EGFR-TKI耐药的处理策略
为了克服EGFR-TKI治疗的耐药现象，近年来研究者进行了若干新药的研发以及临床策略的尝试。目前可选择的治疗策略主要包括：继续服用EGFR-TKI联合化疗，改用不可逆TKI治疗，以及针对耐药机制给予不同的治疗等。研究者们普遍认为对于EGFR-TKI耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。但迄今为止，还没有哪一种方案被提出作为任何一种耐药的标准解决方案。
1. 再次使用EGFR-TKI治疗策略
(1) 停药一定时间后再次EGFR-TKI治疗：在临床治疗标准中，细胞毒性抗肿瘤药物一旦出现了耐药通常都会将其停用。然而，研究显示出现EGFR-TKI耐药的患者在停用药物一段时间后可以再次对药物敏感[27]。也有研究表明，EGFR T790M阳性的患者在临床试验中的表现要优于那些没有EGFR T790M突变的患者[14]。与这种结果相符的是，在肿瘤的基础实验研究中，出现EGFR T790M的肿瘤细胞确实比其祖代细胞生长得更慢，且其对TKI药物的敏感性可在停用药物干预几个周期后恢复[28]。以上结果提示我们耐药肿瘤是由耐药肿瘤细胞和敏感肿瘤细胞混合而成的，而在耐药出现后继续服用EGFR-TKI可能会有获益。有一些研究支持该假设[29]，而旨在探索耐药后是否应该停用EGFR-TKI的研究(一项疾病进展后吉非替尼和化疗联用与单用化疗相对照的研究，IMPRESS)正在进行中。目前的焦点是怎样从分子角度筛选那些容易爆发性反弹或能够继续从EGFR TKI治疗中获益的患者给予治疗。目前得到多数学者认同的是，对EGFR-TKI继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌建议继续使用EGFR-TKI。
大多数研究者认为，对表现为孤立进展的EGFR-TKI继发耐药，建议在继续使用EGFR-TKI的基础上联合应用局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。也有一些研究者提出，对于发生脑转移的患者，可尝试继续标准剂量EGFR-TKI治疗；而对于继发脑膜转移的患者，给予化疗往往很难达到预期的疗效，而高剂量的EGFR-TKI治疗却表现出了较好的临床耐受性和一定的疗效，同时无剂量限制性毒性反应[10]。研究表明这种高剂量方案会导致脑脊液中药物浓度的升高，从而实现TKI对脑膜转移灶的控制。
(2) 序贯化疗后再次使用EGFR-TKI治疗：通常来说，在耐药出现之后，临床医师大多数会选择停用TKI而转向化疗。有研究显示，EGFR突变患者在TKI耐药之后进行化疗的临床缓解率可达到28% [12]。此外，也有研究表明，吉非替尼耐药之后改用化疗方案(含铂方案或含紫杉醇方案)的临床缓解率、无进展生存时间(PFS)，甚至总生存时间(OS)均比改用厄洛替尼更高[30]。这提示我们TKI失败后的全身化疗也是一个不错的选择。部分患者EGFR-TKI治疗失败后给予化疗或化疗序贯后TKI治疗仍能获益，其机制可能与肿瘤异质性以及不同治疗方法对肿瘤内不同细胞克隆(如突变克隆与野生克隆)的敏感性差异有关。同时，治疗亦能激发某些基因的改变，使其对继发治疗的敏感性发生改变。因此，对EGFR-TKI获益、继发耐药后接受细胞毒性药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再次考虑使用EGFR-TKI。
(3) 不同EGFR-TKI互换治疗：在EGFR-TKI继发耐药的初期研究中，有不少学者认为换用不同效价的EGFR-TKI治疗(例如从吉非替尼换为厄洛替尼)可能有效，并有不少个案报告[27, 31-32]。但后期的临床研究并未证实这种策略的可靠性，尤其是当患者出现的耐药是由于EGFR出现耐药突变或者独立于EGFR通路之外的原因时，不同EGFR-TKI互换治疗不太可能出现明显获益。在两个小型的研究中，原本服用吉非替尼的EGFR突变阳性患者耐药后换用厄洛替尼，结果显示其疾病控制率分别为9%和22%，其中一项研究的换药后PFS达2个月[32-33]。与此相似，在关于阿法替尼的LUX-Lung 1研究中，第一代TKI治疗耐药后换用阿法替尼的患者有效率仅为7%，没有OS获益[34]。因此，目前对一种EGFR-TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即换用第二种EGFR-TKI。
(4) 其他可能的EGFR-TKI治疗策略：近来新的肿瘤数学模型被应用于研究体外实验的数据，以求能够利用现有的EGFR-TKI预测能够延缓耐药发生的替代服药方案[28]。这其中最具前景的策略为采用高剂量冲击给药(例如阿法替尼)与低剂量持续给药(例如厄洛替尼)相结合的给药模式，目的是既能阻止敏感细胞的增殖又能最佳地延缓耐药克隆株的出现。数学模型提示我们单用高剂量TKI冲击治疗并不能有效阻止耐药的发生。模型给出的策略的临床作用还有待验证。这种数学模型与试验相结合的综合研究模式为我们合理地设计临床试验提供了新的道路。
也有学者提出对EGFR突变型肺癌患者，可检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。
2. 不可逆EGFR-TKI治疗策略：新一代的TKI包括卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)和达科替尼(dacomitinib)。这些不可逆的ATP竞争性抑制剂在EGFR的797位点处与半胱氨酸残基进行共价结合。这些药物比吉非替尼和厄洛替尼更加有效，同时可以作用于其他EGFR家族成员(例如ErbB2、ErbB4)。然而，它们仍然作用于药物敏感型EGFR突变。在肿瘤实验模型中，它们最终仅筛选出带有T790M的肿瘤细胞，而不是对带有T790M的细胞有效[28, 35]。在人体试验中，提高药物的剂量可以克服T790M调控的耐药，但是随之而来的是严重的毒性反应。
3. 针对耐药机制的治疗策略
(1) 针对MET扩增的治疗策略：目前多种临床前研究表明，针对MET扩增的治疗在EGFR的耐药中有一定重要性，并且对MET和EGFR的双重阻滞作用也许较某一种单用的前景更为广阔[36-41]。相应的，双重阻滞治疗在NSCLC中作为二线方案的探索也进入了临床阶段，如cabozantinib、ficlatuzumab、onartuzumab、tivantinib。多种MET阻滞剂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究已经证明该类药物的安全性和有效性[42]。一项随机双盲的临床Ⅲ期研究(MARQUEE)已启动，该试验使用ARQ 197联合厄洛替尼与安慰剂联合厄洛替尼相对照，要求纳入的患者为ⅢB/Ⅳ期的非鳞癌NSCLC患者(PS评分0或1分，已经接受过一线或二线治疗)。
(2) 针对肿瘤组织表型改变的治疗策略：有报道显示，由肺腺癌改变为SCLC的患者对依托泊苷+铂类方案敏感，但预后较差[43]。有部分学者持发生改变之后的患者对SCLC的标准方案敏感的观点，但目前仍无确切而系统的治疗方案供选择。而关于EMT的最近研究显示，Axl阻滞剂SGO-7079联用厄洛替尼可以逆转厄洛替尼在间质型细胞系中的耐药[44]。
(3) 其他可能的抗耐药联用治疗策略：若干研究已经进行了关于EGFR-TKI联用一种EGFR抗体是否可以克服耐药的探索。其中，厄洛替尼与西妥昔单抗的联用在继发性耐药患者中显示无效(RR，0%)[43]。但是阿法替尼与西妥昔单抗联用的效果有所提高(RR，36%)，但仍有待进一步研究[45]。另一些试验则尝试了EGFR-TKI与其他类别阻滞剂的联用(例如雷柏霉素阻滞剂、SRC阻滞剂、HSP90阻滞剂等)，但结果均为阴性[43]。有学者认为针对不同基因型组合的药物联用方案可能是潜在的抗耐药联用治疗策略，但目前这类研究未见报道。
其他新的抗耐药联用方案还包括了TKI联用免疫疗法。BMS-936558(MDX-1106)是一种程序性死亡蛋白1的抗体，其展现了良好的作用以及很小的毒性反应[46]。这一类的药物与EGFR-TKI的联用可能值得大家去探索。
随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在临床的广泛应用，耐药问题逐渐浮现，成为新的研究热点。大多数表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初始治疗大约6~12个月之后将出现继发性耐药，从而导致EGFR-TKI治疗失效。
一 EGFR-TKI耐药
1. 原发性耐药：肿瘤对首次进行TKI药物治疗未出现响应，在症状改善、疾病进展和延长生存期等方面未获得明显提高，即为原发性耐药。
2. 继发性耐药：多数EGFR突变患者在接受EGFR-TKI治疗后肿瘤明显缩小，而后患者因为获得性耐药不可避免地出现疾病进展。Jackman等[1]给NSCLC中EGFR-TKI获得性耐药的定义为：(1) 患者接受过EGFR-TKI单药治疗；(2) 患者存在与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变或临床证实用吉非替尼或厄洛替尼治疗有效；(3) 在EGFR-TKI用药过程中或停药30 d内患者疾病进展；(4) 在患者停止使用EGFR-TKI与新的治疗开始之间未接受其他全身治疗。
杨衿记等提出以疾病控制时间、肿瘤负荷、临床症状三个临床因素为变量的临床模式，将TKI治疗失败模式分为快速进展、缓慢进展和局部进展三种[2]。(1) 快速进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥3个月；与前一次疾病评价相比，多个靶病灶快速进展或非靶病灶进展评分＞2；症状评分为2。后续治疗方案为继续化疗。(2) 缓慢进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥6个月；与前一次疾病评价相比无明显的肿瘤负荷增加，且非靶病灶进展评分≤2；症状评分≤1。后续治疗方案为继续TKI治疗。(3) 局部进展型：TKI治疗的疾病控制时间≥3个月；颅外单病灶进展或颅内局限性病灶进展(在放射照射范围内)；症状评分≤1。后续治疗方案为继续TKI治疗加局部治疗[2]。
二 EGFR-TKI继发性耐药机制
1. EGFR的二次突变(继发性耐药突变)：EGFR的二次突变是肺癌EGFR-TKI治疗中最为常见的继发性耐药机制，有超过半数的耐药患者EGFR二次突变检测结果为阳性。目前已报道的继发性耐药突变类型有T790M、T854A、D761Y和L747S，其中T790M占到90%以上[3-6]。T790M是20外显子在790位上发生错义突变，使苏氨酸被蛋氨酸替换，导致EGFR的酪氨酸激酶结构域发生空间构象的改变，增强了EGFR与三磷酸腺苷(ATP)的亲和力，从而影响其与EGFR-TKI的结合。因此，存在T790M的NSCLC不受EGFR-TKI的抑制而持续激活ErbB3，成为了野生型EGFR的状态，可以启动下游的细胞增殖与分化信号，导致了对EGFR-TKI的耐药[7]。
2. 药物在脑部的暴露程度较低：约33%接受EGFR-TKI治疗的活化突变阳性患者，其疾病进展部位为中枢神经系统(CNS)[8-9]。研究表明导致继发性耐药最为常见的T790M在CNS的检测结果仅为13%(4/30)，远低于周围器官的发生率[9-14]。同时，多项研究显示TKI药物在脑部所达到的药物浓度只是血浆中浓度的1%~5%[10, 12, 15]。因此，可以推测脑部与外周相比进行二次突变的筛选压力是不同的，二次突变并不是脑部进展的主要机制，而药物在脑部暴露程度较低应为这部分EGFR-TKI治疗继发性耐药的主要原因。
3. 其他异常小分子激活EGFR通路：在5%~10% EGFR-TKI继发性耐药病例中，检测出了MET基因扩增[4-5, 16-17]。MET的过表达可以通过与ErbB3的相互作用来激活PI3K/AKT途径[16]，使得细胞可以不用依赖突变的EGFR而存活。且在肿瘤细胞增殖相关研究中发现，肝细胞生长因子(HGF)可以帮助肿瘤细胞群中原本占少数的MET过表达克隆进行数目的扩张[18-19]。
KRAS、NRAS、MEK1突变亦是目前报道较多的EGFR-TKI继发性耐药机制。此外，大约5%的EGFR-TKI继发性耐药患者检测出PIK3CA突变[5]，约1%的患者检测出BRAF突变[20]。近年来发现ErbB2的扩增可能与继发性耐药相关，尤其是在T790M突变阴性的患者中[21]。还有一些研究表明，CRKL或ERK扩增也可能在EGFR-TKI继发耐药中起到调节作用[22-23]。
4. 组织学类型的转化：有病例报道称，对接受EGFR-TKI治疗后发生进展的患者再次进行组织切片，其病理检测结果可能显示与初始时病理类型不同。尽管对药物敏感的EGFR突变仍然存在，但取出的组织细胞已呈现小细胞肺癌(SCLC)的特征[5, 24]或者出现了上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)[5, 25]。肿瘤细胞为何会转化为一个完全不同的表型，其机制目前还不清楚。少数研究提示RB和P53通路也许在向SCLC转化过程中起作用[26]，而TGF-β通路则可能促进了EMT过程的发生[3]。在体外肿瘤模型中，带有EMT特征的细胞似乎可以不再依赖于EGFR信号传导而存活。
5. 其他尚未明确的机制：目前仍然有大约30%的患者其EGFR-TKI继发性耐药的机制尚未探明。
三 EGFR-TKI耐药的处理策略
为了克服EGFR-TKI治疗的耐药现象，近年来研究者进行了若干新药的研发以及临床策略的尝试。目前可选择的治疗策略主要包括：继续服用EGFR-TKI联合化疗，改用不可逆TKI治疗，以及针对耐药机制给予不同的治疗等。研究者们普遍认为对于EGFR-TKI耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。但迄今为止，还没有哪一种方案被提出作为任何一种耐药的标准解决方案。
1. 再次使用EGFR-TKI治疗策略
(1) 停药一定时间后再次EGFR-TKI治疗：在临床治疗标准中，细胞毒性抗肿瘤药物一旦出现了耐药通常都会将其停用。然而，研究显示出现EGFR-TKI耐药的患者在停用药物一段时间后可以再次对药物敏感[27]。也有研究表明，EGFR T790M阳性的患者在临床试验中的表现要优于那些没有EGFR T790M突变的患者[14]。与这种结果相符的是，在肿瘤的基础实验研究中，出现EGFR T790M的肿瘤细胞确实比其祖代细胞生长得更慢，且其对TKI药物的敏感性可在停用药物干预几个周期后恢复[28]。以上结果提示我们耐药肿瘤是由耐药肿瘤细胞和敏感肿瘤细胞混合而成的，而在耐药出现后继续服用EGFR-TKI可能会有获益。有一些研究支持该假设[29]，而旨在探索耐药后是否应该停用EGFR-TKI的研究(一项疾病进展后吉非替尼和化疗联用与单用化疗相对照的研究，IMPRESS)正在进行中。目前的焦点是怎样从分子角度筛选那些容易爆发性反弹或能够继续从EGFR TKI治疗中获益的患者给予治疗。目前得到多数学者认同的是，对EGFR-TKI继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌建议继续使用EGFR-TKI。
大多数研究者认为，对表现为孤立进展的EGFR-TKI继发耐药，建议在继续使用EGFR-TKI的基础上联合应用局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。也有一些研究者提出，对于发生脑转移的患者，可尝试继续标准剂量EGFR-TKI治疗；而对于继发脑膜转移的患者，给予化疗往往很难达到预期的疗效，而高剂量的EGFR-TKI治疗却表现出了较好的临床耐受性和一定的疗效，同时无剂量限制性毒性反应[10]。研究表明这种高剂量方案会导致脑脊液中药物浓度的升高，从而实现TKI对脑膜转移灶的控制。
(2) 序贯化疗后再次使用EGFR-TKI治疗：通常来说，在耐药出现之后，临床医师大多数会选择停用TKI而转向化疗。有研究显示，EGFR突变患者在TKI耐药之后进行化疗的临床缓解率可达到28% [12]。此外，也有研究表明，吉非替尼耐药之后改用化疗方案(含铂方案或含紫杉醇方案)的临床缓解率、无进展生存时间(PFS)，甚至总生存时间(OS)均比改用厄洛替尼更高[30]。这提示我们TKI失败后的全身化疗也是一个不错的选择。部分患者EGFR-TKI治疗失败后给予化疗或化疗序贯后TKI治疗仍能获益，其机制可能与肿瘤异质性以及不同治疗方法对肿瘤内不同细胞克隆(如突变克隆与野生克隆)的敏感性差异有关。同时，治疗亦能激发某些基因的改变，使其对继发治疗的敏感性发生改变。因此，对EGFR-TKI获益、继发耐药后接受细胞毒性药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再次考虑使用EGFR-TKI。
(3) 不同EGFR-TKI互换治疗：在EGFR-TKI继发耐药的初期研究中，有不少学者认为换用不同效价的EGFR-TKI治疗(例如从吉非替尼换为厄洛替尼)可能有效，并有不少个案报告[27, 31-32]。但后期的临床研究并未证实这种策略的可靠性，尤其是当患者出现的耐药是由于EGFR出现耐药突变或者独立于EGFR通路之外的原因时，不同EGFR-TKI互换治疗不太可能出现明显获益。在两个小型的研究中，原本服用吉非替尼的EGFR突变阳性患者耐药后换用厄洛替尼，结果显示其疾病控制率分别为9%和22%，其中一项研究的换药后PFS达2个月[32-33]。与此相似，在关于阿法替尼的LUX-Lung 1研究中，第一代TKI治疗耐药后换用阿法替尼的患者有效率仅为7%，没有OS获益[34]。因此，目前对一种EGFR-TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即换用第二种EGFR-TKI。
(4) 其他可能的EGFR-TKI治疗策略：近来新的肿瘤数学模型被应用于研究体外实验的数据，以求能够利用现有的EGFR-TKI预测能够延缓耐药发生的替代服药方案[28]。这其中最具前景的策略为采用高剂量冲击给药(例如阿法替尼)与低剂量持续给药(例如厄洛替尼)相结合的给药模式，目的是既能阻止敏感细胞的增殖又能最佳地延缓耐药克隆株的出现。数学模型提示我们单用高剂量TKI冲击治疗并不能有效阻止耐药的发生。模型给出的策略的临床作用还有待验证。这种数学模型与试验相结合的综合研究模式为我们合理地设计临床试验提供了新的道路。
也有学者提出对EGFR突变型肺癌患者，可检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。
2. 不可逆EGFR-TKI治疗策略：新一代的TKI包括卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)和达科替尼(dacomitinib)。这些不可逆的ATP竞争性抑制剂在EGFR的797位点处与半胱氨酸残基进行共价结合。这些药物比吉非替尼和厄洛替尼更加有效，同时可以作用于其他EGFR家族成员(例如ErbB2、ErbB4)。然而，它们仍然作用于药物敏感型EGFR突变。在肿瘤实验模型中，它们最终仅筛选出带有T790M的肿瘤细胞，而不是对带有T790M的细胞有效[28, 35]。在人体试验中，提高药物的剂量可以克服T790M调控的耐药，但是随之而来的是严重的毒性反应。
3. 针对耐药机制的治疗策略
(1) 针对MET扩增的治疗策略：目前多种临床前研究表明，针对MET扩增的治疗在EGFR的耐药中有一定重要性，并且对MET和EGFR的双重阻滞作用也许较某一种单用的前景更为广阔[36-41]。相应的，双重阻滞治疗在NSCLC中作为二线方案的探索也进入了临床阶段，如cabozantinib、ficlatuzumab、onartuzumab、tivantinib。多种MET阻滞剂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究已经证明该类药物的安全性和有效性[42]。一项随机双盲的临床Ⅲ期研究(MARQUEE)已启动，该试验使用ARQ 197联合厄洛替尼与安慰剂联合厄洛替尼相对照，要求纳入的患者为ⅢB/Ⅳ期的非鳞癌NSCLC患者(PS评分0或1分，已经接受过一线或二线治疗)。
(2) 针对肿瘤组织表型改变的治疗策略：有报道显示，由肺腺癌改变为SCLC的患者对依托泊苷+铂类方案敏感，但预后较差[43]。有部分学者持发生改变之后的患者对SCLC的标准方案敏感的观点，但目前仍无确切而系统的治疗方案供选择。而关于EMT的最近研究显示，Axl阻滞剂SGO-7079联用厄洛替尼可以逆转厄洛替尼在间质型细胞系中的耐药[44]。
(3) 其他可能的抗耐药联用治疗策略：若干研究已经进行了关于EGFR-TKI联用一种EGFR抗体是否可以克服耐药的探索。其中，厄洛替尼与西妥昔单抗的联用在继发性耐药患者中显示无效(RR，0%)[43]。但是阿法替尼与西妥昔单抗联用的效果有所提高(RR，36%)，但仍有待进一步研究[45]。另一些试验则尝试了EGFR-TKI与其他类别阻滞剂的联用(例如雷柏霉素阻滞剂、SRC阻滞剂、HSP90阻滞剂等)，但结果均为阴性[43]。有学者认为针对不同基因型组合的药物联用方案可能是潜在的抗耐药联用治疗策略，但目前这类研究未见报道。
其他新的抗耐药联用方案还包括了TKI联用免疫疗法。BMS-936558(MDX-1106)是一种程序性死亡蛋白1的抗体，其展现了良好的作用以及很小的毒性反应[46]。这一类的药物与EGFR-TKI的联用可能值得大家去探索。