引用本文： 杜晶, 李林蔚, 祖萍, 邓燕, 何太灵, 袁玉茹, 梁斌苗. 支气管哮喘与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(4): 372-375. doi: 10.7507/1671-6205.2015092 复制
支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，表现为反复发作性的喘息、气紧、胸闷或咳嗽症状，常于夜间或清晨发作。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种以睡眠时反复呼吸暂停、严重打鼾、白天嗜睡为特征的慢性呼吸系统疾病。哮喘和OSAHS在全球的发病率有明显增高趋势，二者之间的关系也日益受到重视[1]。部分哮喘患者可能合并有OSAHS，而OSAHS也是哮喘急性发作的独立危险因素[2-3]。目前，整夜多导睡眠图(PSG)监测是诊断OSHAS的金标准，但因PSG费时复杂或因医疗条件所限而无法进行PSG监测，以至很多患者无法及时获得诊断[4]。近年来，作为OSAHS的筛查诊断工具，柏林问卷已被很多国家应用于临床实践。本研究拟通过对哮喘患者进行柏林问卷调查，并对合并OSAHS的患者的一般资料、基础肺功能及气道反应性测定结果进行分析，以探讨哮喘与OSAHS的关系。
对象与方法
一 对象
收集2014年3月至2015年2月期间在四川大学华西医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的哮喘患者。所有哮喘患者诊断均符合2008年中华医学会修订的支气管哮喘的诊断标准[5]。
二 方法
1. 一般资料：收集所有哮喘患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体重及过敏性鼻炎史，并计算体质指数(BMI)，将BMI≥25 kg/m2定义为肥胖[6]。
2. 肺功能测定：采用Master Screen肺功能测定仪(德国Jaeger公司)测定每位患者的最大呼气流量-容积曲线和肺容量，记录肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、峰值呼气流量(PEF)、最大呼气中段流量(MMEF)、肺总量(TLC)及深吸气量(IC)，各数据均以实测值占预计值百分率(%pred)表示，同时记录FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。若FEV1%pred≥70%，采用乙酰甲胆碱进行支气管激发试验，并记录使FEV1下降20%的累计激发剂量(PD20FEV1)[7]。
3. 柏林问卷调查：患者均进行柏林问卷。该问卷由打鼾频率及响度、白天嗜睡、觉醒困乏及高血压史、BMI等组成。若达到3个标准中的2个：(1)持续打鼾症状伴至少2个打鼾问题(＞3次/周)；(2)持续的白天嗜睡(＞3次/周)；(3)有高血压病史或者BMI≥25 kg/m2，即可做出OSAHS的诊断[8]。部分问题由患者家属及共同居住者回答，以保证问卷调查的准确性。
三 统计学处理
数据分析均采用SPSS 16.0统计学软件进行。计量资料以
结果
一 一般资料
共纳入64例患者。64例患者中，男34例，女30例，平均年龄46.7岁。根据临床症状和柏林问卷结果，患者被分为两组：OSAHS患者36例，占56.2%；非OSAHS的患者28例，占43.8%。两组患者的性别、年龄、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred以及TLC%pred差异均无统计学意义。在哮喘合并OSAHS组中，BMI和过敏性鼻炎史明显增高，而MMEF%pred、IC%pred和PD20FEV1明显低于非OSAHS组(P＜0.05)。结果见表 1。
表1
OSAHS组和非OSAHS组的临床特征比较
二 Logistic回归分析结果
单变量Logistic回归分析中确认5个有意义的因素，包括BMI、过敏性鼻炎史、MMEF、IC、PD20FEV1。对这些因素进行多变量Logistic回归分析，结果显示增高的BMI明显增加哮喘合并OSAHS的风险。结果见表 2。
表2
哮喘合并OSAHS的Logistic回归分析
讨论
OSAHS在人群中的患病率呈逐年增高的趋势，尤其是在慢性阻塞性气道疾病患者中，其发生率增加更加明显。但是，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者经常合并有睡眠问题，以至于很多医生将这类患者的夜间觉醒或者白天嗜睡等症状归因于慢性阻塞性气道疾病本身，而忽略了OSAHS的筛查[9-10]。而且，在哮喘诊治指南中，尽管强调了对夜间哮喘或憋醒的治疗，但并未明确指出对哮喘患者进行PSG检查[11]。此外，尽管PSG监测仍然是目前诊断OSAHS并判断其病情严重程度的“金标准”，但由于患者需要到专门的睡眠监测室进行监测，费用高而且费时费力，部分患者难以适应PSG监测环境下睡眠，不适用于普查[12]。所以，哮喘合并的睡眠问题尚未能引起患者和临床医师的重视，即使是对怀疑合并有OSAHS的患者，也未能常规进行PSG监测，以至错过了早期诊断和治疗的最佳时期。本研究采用一种敏感性较高且简便快捷的柏林问卷进行OSAHS的初筛，结果发现哮喘患者中OSAHS的发生率高达56.2%，提示对于哮喘患者需早期进行筛查以便及时发现OSAHS。
既往研究证实，哮喘和过敏性鼻炎是同一气道内的同一种慢性病，约80%的哮喘合并过敏性鼻炎[13-15]。此外，过敏性鼻炎也是OSAHS的重要致病因素，早期治疗过敏性鼻炎是预防OSAHS发病的重要措施之一[16]。本研究发现，在哮喘合并OSAHS患者中，有过敏性鼻炎史的比例相当高，提示哮喘患者合并的过敏性鼻炎可能是引起OSAHS的影响因素之一。
哮喘的本质是气道慢性炎症，气道炎症会影响气道的管径和气流流速，且伴有气道高反应性(AHR)，引起反复发作的喘鸣、气促、胸闷和咳嗽，尤以夜间为重[5]。本研究发现，在哮喘合并OSAHS的患者中，反映小气道气流的指标MMEF和反映肺容量的指标IC明显降低，而PD20FEV1明显降低，提示其AHR程度明显增高。哮喘合并OSAHS患者多数为肥胖或超重患者，其胸、腹壁脂肪组织过多，呼吸系统顺应性降低致肺容量降低[17-18]；低肺容量状态下，肺实质对咽部等上气道的牵曳效应降低，导致上气道塌陷性增加，呼出气流受限。其次，哮喘合并OSAHS患者可能存在呼吸模式的改变，即潮气量降低和呼吸频率增加，这种呼吸模式的改变可能参与了气道狭窄的发生[19]。而且，此类患者耗氧量增加，心肺系统处于过度疲劳状态，肺扩张受限，肺容量降低；而且长期高负荷的运作可造成呼吸系统的功能性损伤，易导致呼吸道反复感染，气流呼出受限。此外，慢性期哮喘患者反复的炎症可能导致气道重塑、纤维组织增生和平滑肌肥厚等病理改变[20]。这些病理变化会导致气道管径减少，加重气道阻塞，此为发生OSAHS的一个重要因素。而对于未加控制的哮喘或夜间反复发作者来说，其可能出现频繁觉醒、睡眠破碎、睡眠缺失及日间睡眠的发生率逐渐增加，这些均可加重上气道塌陷，导致哮喘合并OSAHS的发生[21]。
本研究发现，哮喘合并OSAHS患者的BMI明显增高，提示肥胖明显增加哮喘合并OSAHS的风险。首先，肥胖所致的解剖结构改变导致了哮喘合并OSAHS的高发[22]。肥胖可通过增加颈、咽部皮下或气道周围脂肪而导致上气道变窄，造成在吸气相因物理作用而陷闭的危险性增大，仰卧位睡眠时咽部脂肪的下坠及颈部脂肪的压迫，使狭窄的上气道更易发生陷闭，进一步导致OSAHS的发生。其次，肥胖所致的炎症反应也是哮喘合并OSAHS的机制之一[23]。研究发现，肥胖患者的脂肪组织是一些前炎症细胞因子的来源，如白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α等，循环或局部细胞因子浓度的升高可加重肺部的炎症，是哮喘发生的重要病理生理学基础。同时，OSAHS患者血清IL-6水平明显增高，血清IL-6与BMI和睡眠紊乱指数呈正相关。此外，IL-6还可能通过以下作用，包括参与OSAHS的上气道炎症过程、形成瘦素抵抗及胰岛素抵抗从而加重肥胖以及引起OSAHS患者内脏脂肪量增加等加重呼吸暂停[24]。
综上所述，哮喘患者中，OSAHS发生率较高，BMI是哮喘患者发生OSAHS的危险因素。哮喘合并OSAHS患者的肺功能指标可出现典型的改变，而这些改变有助于临床医生对哮喘合并OSAHS危险人群进行早期监测和早期干预。但本研究仅仅采用了柏林问卷对哮喘合并OSAHS的患者进行筛查，并未行PSG监测以确诊OSAHS，而且未对这类患者治疗后的临床症状及肺功能指标进行随访。此外，本研究样本量相对较少，未能对哮喘严重程度与OSAHS之间的关系作进一步逐层分析。这些将是我们继续深入研究的方向。
支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，表现为反复发作性的喘息、气紧、胸闷或咳嗽症状，常于夜间或清晨发作。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种以睡眠时反复呼吸暂停、严重打鼾、白天嗜睡为特征的慢性呼吸系统疾病。哮喘和OSAHS在全球的发病率有明显增高趋势，二者之间的关系也日益受到重视[1]。部分哮喘患者可能合并有OSAHS，而OSAHS也是哮喘急性发作的独立危险因素[2-3]。目前，整夜多导睡眠图(PSG)监测是诊断OSHAS的金标准，但因PSG费时复杂或因医疗条件所限而无法进行PSG监测，以至很多患者无法及时获得诊断[4]。近年来，作为OSAHS的筛查诊断工具，柏林问卷已被很多国家应用于临床实践。本研究拟通过对哮喘患者进行柏林问卷调查，并对合并OSAHS的患者的一般资料、基础肺功能及气道反应性测定结果进行分析，以探讨哮喘与OSAHS的关系。
对象与方法
一 对象
收集2014年3月至2015年2月期间在四川大学华西医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的哮喘患者。所有哮喘患者诊断均符合2008年中华医学会修订的支气管哮喘的诊断标准[5]。
二 方法
1. 一般资料：收集所有哮喘患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体重及过敏性鼻炎史，并计算体质指数(BMI)，将BMI≥25 kg/m2定义为肥胖[6]。
2. 肺功能测定：采用Master Screen肺功能测定仪(德国Jaeger公司)测定每位患者的最大呼气流量-容积曲线和肺容量，记录肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、峰值呼气流量(PEF)、最大呼气中段流量(MMEF)、肺总量(TLC)及深吸气量(IC)，各数据均以实测值占预计值百分率(%pred)表示，同时记录FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。若FEV1%pred≥70%，采用乙酰甲胆碱进行支气管激发试验，并记录使FEV1下降20%的累计激发剂量(PD20FEV1)[7]。
3. 柏林问卷调查：患者均进行柏林问卷。该问卷由打鼾频率及响度、白天嗜睡、觉醒困乏及高血压史、BMI等组成。若达到3个标准中的2个：(1)持续打鼾症状伴至少2个打鼾问题(＞3次/周)；(2)持续的白天嗜睡(＞3次/周)；(3)有高血压病史或者BMI≥25 kg/m2，即可做出OSAHS的诊断[8]。部分问题由患者家属及共同居住者回答，以保证问卷调查的准确性。
三 统计学处理
数据分析均采用SPSS 16.0统计学软件进行。计量资料以
结果
一 一般资料
共纳入64例患者。64例患者中，男34例，女30例，平均年龄46.7岁。根据临床症状和柏林问卷结果，患者被分为两组：OSAHS患者36例，占56.2%；非OSAHS的患者28例，占43.8%。两组患者的性别、年龄、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred以及TLC%pred差异均无统计学意义。在哮喘合并OSAHS组中，BMI和过敏性鼻炎史明显增高，而MMEF%pred、IC%pred和PD20FEV1明显低于非OSAHS组(P＜0.05)。结果见表 1。
表1
OSAHS组和非OSAHS组的临床特征比较
二 Logistic回归分析结果
单变量Logistic回归分析中确认5个有意义的因素，包括BMI、过敏性鼻炎史、MMEF、IC、PD20FEV1。对这些因素进行多变量Logistic回归分析，结果显示增高的BMI明显增加哮喘合并OSAHS的风险。结果见表 2。
表2
哮喘合并OSAHS的Logistic回归分析
讨论
OSAHS在人群中的患病率呈逐年增高的趋势，尤其是在慢性阻塞性气道疾病患者中，其发生率增加更加明显。但是，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者经常合并有睡眠问题，以至于很多医生将这类患者的夜间觉醒或者白天嗜睡等症状归因于慢性阻塞性气道疾病本身，而忽略了OSAHS的筛查[9-10]。而且，在哮喘诊治指南中，尽管强调了对夜间哮喘或憋醒的治疗，但并未明确指出对哮喘患者进行PSG检查[11]。此外，尽管PSG监测仍然是目前诊断OSAHS并判断其病情严重程度的“金标准”，但由于患者需要到专门的睡眠监测室进行监测，费用高而且费时费力，部分患者难以适应PSG监测环境下睡眠，不适用于普查[12]。所以，哮喘合并的睡眠问题尚未能引起患者和临床医师的重视，即使是对怀疑合并有OSAHS的患者，也未能常规进行PSG监测，以至错过了早期诊断和治疗的最佳时期。本研究采用一种敏感性较高且简便快捷的柏林问卷进行OSAHS的初筛，结果发现哮喘患者中OSAHS的发生率高达56.2%，提示对于哮喘患者需早期进行筛查以便及时发现OSAHS。
既往研究证实，哮喘和过敏性鼻炎是同一气道内的同一种慢性病，约80%的哮喘合并过敏性鼻炎[13-15]。此外，过敏性鼻炎也是OSAHS的重要致病因素，早期治疗过敏性鼻炎是预防OSAHS发病的重要措施之一[16]。本研究发现，在哮喘合并OSAHS患者中，有过敏性鼻炎史的比例相当高，提示哮喘患者合并的过敏性鼻炎可能是引起OSAHS的影响因素之一。
哮喘的本质是气道慢性炎症，气道炎症会影响气道的管径和气流流速，且伴有气道高反应性(AHR)，引起反复发作的喘鸣、气促、胸闷和咳嗽，尤以夜间为重[5]。本研究发现，在哮喘合并OSAHS的患者中，反映小气道气流的指标MMEF和反映肺容量的指标IC明显降低，而PD20FEV1明显降低，提示其AHR程度明显增高。哮喘合并OSAHS患者多数为肥胖或超重患者，其胸、腹壁脂肪组织过多，呼吸系统顺应性降低致肺容量降低[17-18]；低肺容量状态下，肺实质对咽部等上气道的牵曳效应降低，导致上气道塌陷性增加，呼出气流受限。其次，哮喘合并OSAHS患者可能存在呼吸模式的改变，即潮气量降低和呼吸频率增加，这种呼吸模式的改变可能参与了气道狭窄的发生[19]。而且，此类患者耗氧量增加，心肺系统处于过度疲劳状态，肺扩张受限，肺容量降低；而且长期高负荷的运作可造成呼吸系统的功能性损伤，易导致呼吸道反复感染，气流呼出受限。此外，慢性期哮喘患者反复的炎症可能导致气道重塑、纤维组织增生和平滑肌肥厚等病理改变[20]。这些病理变化会导致气道管径减少，加重气道阻塞，此为发生OSAHS的一个重要因素。而对于未加控制的哮喘或夜间反复发作者来说，其可能出现频繁觉醒、睡眠破碎、睡眠缺失及日间睡眠的发生率逐渐增加，这些均可加重上气道塌陷，导致哮喘合并OSAHS的发生[21]。
本研究发现，哮喘合并OSAHS患者的BMI明显增高，提示肥胖明显增加哮喘合并OSAHS的风险。首先，肥胖所致的解剖结构改变导致了哮喘合并OSAHS的高发[22]。肥胖可通过增加颈、咽部皮下或气道周围脂肪而导致上气道变窄，造成在吸气相因物理作用而陷闭的危险性增大，仰卧位睡眠时咽部脂肪的下坠及颈部脂肪的压迫，使狭窄的上气道更易发生陷闭，进一步导致OSAHS的发生。其次，肥胖所致的炎症反应也是哮喘合并OSAHS的机制之一[23]。研究发现，肥胖患者的脂肪组织是一些前炎症细胞因子的来源，如白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子-α等，循环或局部细胞因子浓度的升高可加重肺部的炎症，是哮喘发生的重要病理生理学基础。同时，OSAHS患者血清IL-6水平明显增高，血清IL-6与BMI和睡眠紊乱指数呈正相关。此外，IL-6还可能通过以下作用，包括参与OSAHS的上气道炎症过程、形成瘦素抵抗及胰岛素抵抗从而加重肥胖以及引起OSAHS患者内脏脂肪量增加等加重呼吸暂停[24]。
综上所述，哮喘患者中，OSAHS发生率较高，BMI是哮喘患者发生OSAHS的危险因素。哮喘合并OSAHS患者的肺功能指标可出现典型的改变，而这些改变有助于临床医生对哮喘合并OSAHS危险人群进行早期监测和早期干预。但本研究仅仅采用了柏林问卷对哮喘合并OSAHS的患者进行筛查，并未行PSG监测以确诊OSAHS，而且未对这类患者治疗后的临床症状及肺功能指标进行随访。此外，本研究样本量相对较少，未能对哮喘严重程度与OSAHS之间的关系作进一步逐层分析。这些将是我们继续深入研究的方向。
