引用本文： 牟向东, 章巍, 柳萍, 汤秀英, 李桂莲, 王广发. 内科胸腔镜结合免疫组织化学及电镜技术诊断恶性胸膜间皮瘤一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2015, 14(3): 298-300. doi: 10.7507/1671-6205.2015073 复制
临床资料 患者女性，50岁。因“间断干咳、胸痛2个月，加重伴气短1个月”于2005年9月26日入院。患者2个月前无诱因间断出现咳嗽及右侧胸痛，深吸气时明显，无发热、咳痰、咯血及呼吸困难。胸部X线片示右侧少量胸腔积液(图 1)，在外院行胸腔穿刺胸腔积液检查为单核细胞为主的渗出液，考虑为结核性胸膜炎，予异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联抗结核治疗1个月，胸痛继续加重，并出现活动后胸闷气短，复查胸部X线片示右侧胸腔积液明显增多(图 2)。为进一步诊治入我院。自发病以来，患者食欲下降，二便正常，近2个月内体重减少8 kg。既往史：高血压2年，无烟酒嗜好，无毒物接触史。入院后体格检查：体温36.9 ℃，脉搏 108次/min，呼吸18次/min，血压135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。浅表淋巴结未触及肿大；颈软无抵抗，气管居中，甲状腺不大，右下背部叩诊为浊音，听诊呼吸音减弱，未及胸膜摩擦音，腹平软无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。入院诊断：胸腔积液原因待查。
图1
2005年8月7日胸部X线片示右侧少量胸腔积液和水平裂叶间积液 图 2 2005年9月17日胸部X线片示右侧中量胸腔积液
入院后查外周血白细胞9.2×109/L，中性粒细胞72%，血沉51 mm/1 h。多次查痰抗酸染色阴性，结核抗体阴性。血浆总蛋白80 g/L，白蛋白39 g/L，乳酸脱氢酶236 IU/L。癌胚抗原(CEA)31.38 μg/L(正常值<5 μg/L)，癌抗原19-9(CA19-9)753.90 U/mL(正常值<37.0 U/mL)，癌抗原125 (CA125)73.04 U/mL(正常值<35 U/mL)。动脉血气分析：pH 7.471，二氧化碳分压41 mm Hg，氧分压56 mm Hg，吸入氧浓度21%。胸腔穿刺胸腔积液检查：胸腔积液外观呈深黄色，比重1.031，细胞总数1.2×109/L，有核细胞数0.7×109/L，单核细胞78%，多核细胞22%；总蛋白45 g/L，白蛋白 28.7 g/L，乳酸脱氢酶236 IU/L，葡萄糖9.52 mmol/L，腺苷酸脱氨酶14 U/L，癌胚抗原295.30 ng/L，胸腔积液培养阴性，胸腔积液涂片未找到抗酸杆菌及肿瘤细胞。胸部增强CT示右侧大量胸腔积液，右肺压迫性肺不张，右侧胸膜可见增厚和多发结节伴强化(图 3)。
图2
2005年9月28日胸部增强CT a.右侧大量胸腔积液，右肺压迫性肺不张，近脊柱旁右侧胸膜可见结节伴明显强化；b.右侧胸腔积液，近膈肌胸膜处可见增厚及多发结节伴明显强化
行内科胸腔镜检查，镜下可见多个壁层胸膜结节，质韧，脏层胸膜可见菜花样肿物，表面呈结节状隆起，局部可见少量出血(图 4)。胸膜活检组织病理学检查示上皮样恶性肿瘤细胞浸润(图 5)。免疫组织化学染色显示广谱细胞角蛋白(AE1/AE3)、上皮膜抗原(EMA)、钙结合蛋白(calretinin)等强阳性，甲状腺转录因子(TTF1)阴性，考虑恶性胸膜间皮瘤(MPM)可能性大。电镜下可见灶状恶性肿瘤细胞成排排列，见多量细长毛发样微绒毛(图 6)，长度与直径之比(LDR)>15，部分肿瘤细胞含有较多糖原颗粒，细胞核异型性明显，形态符合MPM。患者最终诊断为MPM。转至肿瘤医院继续治疗。1年后死于MPM进展。
图3
内科胸腔镜检查 a.下胸壁壁层胸膜多个大小不等的结节，质韧；b.下部脏层胸膜菜花样肿物，表面呈结节状隆起，局部可见少量出血
图4
胸膜活检组织病理学检查示纤维组织中见散在小团上皮样恶性肿瘤细胞浸润，部分呈腺管样排列(HE ×400) 图 6 电镜显示恶性肿瘤细胞表面的细长微绒毛(×20 000)
讨论 MPM是一种原发于胸膜组织的恶性肿瘤，临床罕见，约占胸膜肿瘤的5%[1]。在接触石棉的人群中MPM发病率明显增加[2]。但本例患者无石棉粉尘接触史。
MPM起病隐匿，临床表现缺乏特异性，主要症状包括咳嗽、胸痛和呼吸困难等，可伴有发热和肩背痛[3]。胸痛常进行性加重，随胸腔积液量增多亦不缓解[4]。胸部CT主要表现为胸膜弥漫性增厚或多发胸膜结节，增强CT扫描病灶可明显强化，60%～90%患者合并胸腔积液[4]。少数患者在胸腔积液后很长时间无积液再现而被误诊为良性疾病，直到再次出现积液而被确诊[3]。
MPM患者的胸腔积液外观多为深黄色或血性，实验室检查其为单核细胞为主的渗出液，间皮细胞常大于5%，LDH明显升高，ADA和CEA在正常范围内，据此可与结核性胸膜炎及腺癌胸膜转移等疾病相鉴别[5]。本例患者胸腔积液中CEA明显升高，因此需要和腺癌胸膜转移相鉴别。胸腔积液中的 MPM细胞与增生活跃的间皮细胞及转移性腺癌细胞在光镜下常难以鉴别，所以不推荐单独根据胸腔积液细胞学检查来诊断MPM[4]。MPM的确诊需要胸膜活检，本例患者所采用的内科胸腔镜检查是最佳方法，由于能够直视胸膜腔，对胸膜病变进行观察及活检，因而具有较高的敏感性和特异性[6]。
MPM根据组织病理学可分为上皮型、肉瘤型及混合型3种，其中上皮型最为常见，但容易和胸膜转移性腺癌相混淆，其确诊还需结合免疫组织化学染色及电镜技术[7]。常用的具有阳性诊断价值的标记物包括calretinin、AE1/AE3、EMA等，具有阴性诊断价值的标记物包括TTF1、CEA及细胞角蛋白5/6等[8]。对于免疫组织化学尚不能明确诊断的患者，电镜检查就十分必要。电镜下间皮瘤细胞表面有无数细长微绒毛，LDR>15，而腺癌细胞表面微绒毛少且短粗直，LDR<10[9]。本例患者为上皮型MPM，其免疫组织化学检查结果尚不能明确诊断，但电镜检查结果支持MPM诊断。
MPM缺乏有效的治疗手段，预后较差，平均生存期为8～14个月[10]。本例患者的生存期仅1年。由于MPM呈弥漫性胸膜内生长，手术完整切除困难，只有少数患者可行根治性手术[4]。对于大多数患者而言，顺铂+培美曲塞是标准的一线化疗方案[1]。另外，对于胸腔积液增长迅速的患者还可行胸膜粘连术，以减少胸腔积液的生成，从而改善患者的生活质量[6]。
临床资料 患者女性，50岁。因“间断干咳、胸痛2个月，加重伴气短1个月”于2005年9月26日入院。患者2个月前无诱因间断出现咳嗽及右侧胸痛，深吸气时明显，无发热、咳痰、咯血及呼吸困难。胸部X线片示右侧少量胸腔积液(图 1)，在外院行胸腔穿刺胸腔积液检查为单核细胞为主的渗出液，考虑为结核性胸膜炎，予异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联抗结核治疗1个月，胸痛继续加重，并出现活动后胸闷气短，复查胸部X线片示右侧胸腔积液明显增多(图 2)。为进一步诊治入我院。自发病以来，患者食欲下降，二便正常，近2个月内体重减少8 kg。既往史：高血压2年，无烟酒嗜好，无毒物接触史。入院后体格检查：体温36.9 ℃，脉搏 108次/min，呼吸18次/min，血压135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。浅表淋巴结未触及肿大；颈软无抵抗，气管居中，甲状腺不大，右下背部叩诊为浊音，听诊呼吸音减弱，未及胸膜摩擦音，腹平软无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。入院诊断：胸腔积液原因待查。
图1
2005年8月7日胸部X线片示右侧少量胸腔积液和水平裂叶间积液 图 2 2005年9月17日胸部X线片示右侧中量胸腔积液
入院后查外周血白细胞9.2×109/L，中性粒细胞72%，血沉51 mm/1 h。多次查痰抗酸染色阴性，结核抗体阴性。血浆总蛋白80 g/L，白蛋白39 g/L，乳酸脱氢酶236 IU/L。癌胚抗原(CEA)31.38 μg/L(正常值<5 μg/L)，癌抗原19-9(CA19-9)753.90 U/mL(正常值<37.0 U/mL)，癌抗原125 (CA125)73.04 U/mL(正常值<35 U/mL)。动脉血气分析：pH 7.471，二氧化碳分压41 mm Hg，氧分压56 mm Hg，吸入氧浓度21%。胸腔穿刺胸腔积液检查：胸腔积液外观呈深黄色，比重1.031，细胞总数1.2×109/L，有核细胞数0.7×109/L，单核细胞78%，多核细胞22%；总蛋白45 g/L，白蛋白 28.7 g/L，乳酸脱氢酶236 IU/L，葡萄糖9.52 mmol/L，腺苷酸脱氨酶14 U/L，癌胚抗原295.30 ng/L，胸腔积液培养阴性，胸腔积液涂片未找到抗酸杆菌及肿瘤细胞。胸部增强CT示右侧大量胸腔积液，右肺压迫性肺不张，右侧胸膜可见增厚和多发结节伴强化(图 3)。
图2
2005年9月28日胸部增强CT a.右侧大量胸腔积液，右肺压迫性肺不张，近脊柱旁右侧胸膜可见结节伴明显强化；b.右侧胸腔积液，近膈肌胸膜处可见增厚及多发结节伴明显强化
行内科胸腔镜检查，镜下可见多个壁层胸膜结节，质韧，脏层胸膜可见菜花样肿物，表面呈结节状隆起，局部可见少量出血(图 4)。胸膜活检组织病理学检查示上皮样恶性肿瘤细胞浸润(图 5)。免疫组织化学染色显示广谱细胞角蛋白(AE1/AE3)、上皮膜抗原(EMA)、钙结合蛋白(calretinin)等强阳性，甲状腺转录因子(TTF1)阴性，考虑恶性胸膜间皮瘤(MPM)可能性大。电镜下可见灶状恶性肿瘤细胞成排排列，见多量细长毛发样微绒毛(图 6)，长度与直径之比(LDR)>15，部分肿瘤细胞含有较多糖原颗粒，细胞核异型性明显，形态符合MPM。患者最终诊断为MPM。转至肿瘤医院继续治疗。1年后死于MPM进展。
图3
内科胸腔镜检查 a.下胸壁壁层胸膜多个大小不等的结节，质韧；b.下部脏层胸膜菜花样肿物，表面呈结节状隆起，局部可见少量出血
图4
胸膜活检组织病理学检查示纤维组织中见散在小团上皮样恶性肿瘤细胞浸润，部分呈腺管样排列(HE ×400) 图 6 电镜显示恶性肿瘤细胞表面的细长微绒毛(×20 000)
讨论 MPM是一种原发于胸膜组织的恶性肿瘤，临床罕见，约占胸膜肿瘤的5%[1]。在接触石棉的人群中MPM发病率明显增加[2]。但本例患者无石棉粉尘接触史。
MPM起病隐匿，临床表现缺乏特异性，主要症状包括咳嗽、胸痛和呼吸困难等，可伴有发热和肩背痛[3]。胸痛常进行性加重，随胸腔积液量增多亦不缓解[4]。胸部CT主要表现为胸膜弥漫性增厚或多发胸膜结节，增强CT扫描病灶可明显强化，60%～90%患者合并胸腔积液[4]。少数患者在胸腔积液后很长时间无积液再现而被误诊为良性疾病，直到再次出现积液而被确诊[3]。
MPM患者的胸腔积液外观多为深黄色或血性，实验室检查其为单核细胞为主的渗出液，间皮细胞常大于5%，LDH明显升高，ADA和CEA在正常范围内，据此可与结核性胸膜炎及腺癌胸膜转移等疾病相鉴别[5]。本例患者胸腔积液中CEA明显升高，因此需要和腺癌胸膜转移相鉴别。胸腔积液中的 MPM细胞与增生活跃的间皮细胞及转移性腺癌细胞在光镜下常难以鉴别，所以不推荐单独根据胸腔积液细胞学检查来诊断MPM[4]。MPM的确诊需要胸膜活检，本例患者所采用的内科胸腔镜检查是最佳方法，由于能够直视胸膜腔，对胸膜病变进行观察及活检，因而具有较高的敏感性和特异性[6]。
MPM根据组织病理学可分为上皮型、肉瘤型及混合型3种，其中上皮型最为常见，但容易和胸膜转移性腺癌相混淆，其确诊还需结合免疫组织化学染色及电镜技术[7]。常用的具有阳性诊断价值的标记物包括calretinin、AE1/AE3、EMA等，具有阴性诊断价值的标记物包括TTF1、CEA及细胞角蛋白5/6等[8]。对于免疫组织化学尚不能明确诊断的患者，电镜检查就十分必要。电镜下间皮瘤细胞表面有无数细长微绒毛，LDR>15，而腺癌细胞表面微绒毛少且短粗直，LDR<10[9]。本例患者为上皮型MPM，其免疫组织化学检查结果尚不能明确诊断，但电镜检查结果支持MPM诊断。
MPM缺乏有效的治疗手段，预后较差，平均生存期为8～14个月[10]。本例患者的生存期仅1年。由于MPM呈弥漫性胸膜内生长，手术完整切除困难，只有少数患者可行根治性手术[4]。对于大多数患者而言，顺铂+培美曲塞是标准的一线化疗方案[1]。另外，对于胸腔积液增长迅速的患者还可行胸膜粘连术，以减少胸腔积液的生成，从而改善患者的生活质量[6]。
