临床资料  患者男性，64岁。2型糖尿病史8年，平素口服药物控制血糖，具体不详，血糖控制不佳，否认吸烟与饮酒史。2013年8月15日因骑三轮车不慎摔倒于路边水沟中，期间有呛水，经路人急救后送当地医院治疗(具体不详)。于8月16日16:16出现呼吸困难、发热、血压下降[75/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，经多巴胺升血压，美罗培南抗炎等治疗，血压稳定，但持续低氧血症不能改善，遂于8月17日行气管插管后转入四川大学华西医院ICU进一步治疗。入院查体：T：36.8℃，P：123次/min，R：33次/分，BP：150/99 mm Hg。神志不清，急性危重病容，皮肤巩膜轻度黄染，口腔内未见溃疡及凝乳样物质，胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双下肺可闻及湿啰音，干啰音未闻及，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部查体阴性，双下肢无水肿。入院辅助检查结果:肺部CT:双肺多发炎性病变，双侧胸腔少量积液；头颅CT：脑实质未见挫伤及出血；肝功：TB 60 g/L, ALB 31.9 g/L，AST 49 U/L；肾功:尿素11.69 mmol/L，肌酐140.9μmol/L；血常规：WBC 7.73×10⁹/L，N% 89.9%，Hb 109 g/L；首次血气分析：pH、PCO₂、PO₂、HCO₃^-等均未检测出；炎性指标：降钙素原：58.03 ng/mL，C反应蛋白：261.00 mg/L，白细胞介素646.00 pg/mL。入院诊断：淹溺；重症肺炎(细菌+真菌)；Ⅰ型呼吸衰竭；低钾血症；2型糖尿病；肾功能不全；低蛋白血症。入住ICU后予以亚胺培南酮他丁钠500 mg q8h(2013年8月18日至2013年8月20日)；两性霉素B 5 mg qd(18日)，25 mg qd(19日)，50 mg qd(20日至27日)；哌拉西林钠/三唑巴坦钠4 500 mg q8h (20日27日)；利奈唑胺600 mg q12h (20日27日)抗细菌及真菌治疗，普通胰岛素控制血糖，去甲肾上腺素维持血压，盐酸氨溴索祛痰，埃索美拉唑镁抑酸保护胃黏膜，呼吸机呼吸支持等对症支持治疗，患者病情一度好转并顺利脱机，8月27日转入呼吸内科。继续上述抗炎方案抗炎治疗，更换甘精胰岛素及门冬胰岛素控制血糖，患者血糖基本稳定。9月3日患者痰量增多，呈血痰，伴喘息症状加重，双肺湿啰音明显增多。复查肺部CT提示双肺散在斑片状、磨玻璃影，可见小空洞形成，左肺下叶后基底段片状实变影，纵隔淋巴结增多增大。予以反复送痰培养，2次痰培养结果阳性，提示肺炎克雷伯氏菌亚种感染，药敏结果提示对所用药敏实验药物耐药。9月7日更换抗菌方案为替加环素(第一天总剂量150 mg)，以后50 mg q12h。更换替加环素抗炎治疗48 h后患者血痰逐渐减少，喘息症状缓解；治疗后第4天痰中带血完全消失，肺部体征明显好转。但是患者在使用替加环素第2天开始反复出现低血糖反应，血糖最低2.6 mmol/L，考虑替加环素不良反应，遂停用基础胰岛素，临时使用短效胰岛素控制餐后高血糖。9月18日复查肺部CT提示双肺病灶明显吸收，停用所用抗菌药物后出院。出院后密切随访，继续使用甘精胰岛素加门冬胰岛素控制血糖，患者未再发生低血糖，血糖水平控制良好。出院1个月后复查肺部CT提示双肺病灶明显吸收好转。

讨论  肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae, Kpn)为革兰阴性杆菌，自然界中广泛存在于土壤、水等中，是条件致病菌，同时也是院内感染的重要病原菌，占所有院内感染的10%左右。在免疫抑制的患者中, 它是下呼吸道感染、泌尿道感染、败血症的常见病原菌，在肺泡内生长繁殖时，可引起组织坏死、液化，形成单个或多发性脓肿。随着临床中β-内酰胺酶类、喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类等抗生素的广泛使用，促使了该细菌耐药迅速出现。1983年，德国学者首次分离出了第一株产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) Kpn菌株, 呈多重耐药^[1]；1996年, 美国学者分离出第一株产肺炎克雷伯碳氢霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)的菌株, 对碳青霉烯类抗生素耐药^[2]；2004年，在我国浙江大学医学院附属第一医院首次临床分离到产KPC2酶的肺炎克雷伯菌^[3]。肺炎克雷伯菌株的耐药日渐严重，亚胺培南被认为是为数不多的可有效治疗高产AmpC酶和ESBLs的多重耐药菌株引起的严重感染的药物之一, 但亚胺培南耐药菌株的不断出现给临床治疗带来了困难。目前产KPC酶的细菌已经在全球范围内广泛播撒, 中国也已有对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南在内的几乎所有β-内酰胺类抗菌药物耐药的报道, 同时产KPC酶的菌株种类也正在增加, 因此产KPC酶细菌的感染将是我们面临的严重问题, 应引起临床医师的高度重视^[4]。结合本例患者，痰培养结果提示肺炎克雷伯氏菌亚种感染，基于美国临床实验窄标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CISI)、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)及美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)专家组对MDR、XDR、PDR的国际标准化定义，我们定义该病株为广泛耐药菌(extensively drug resistant，XDR)^[5]。产肺炎克雷伯碳青霉烯酶的菌株，加上对所有β-内酰胺类和碳青霉烯类耐药，以及对喹诺酮类和氨基糖甙类等耐药，使得治疗广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌方案变得局限。Nordmann等^[6]在2009年报道替加环素和粘菌素对此治疗有效，Falagas等^[7]2010年亦建议磷霉素注射剂亦可作为严重感染泛耐药的肺炎克雷伯氏菌患者的治疗用药，并且认为患者获得的所有肺炎克雷伯菌株在体外实验均对磷霉素敏感，但当时并没有静脉使用的磷霉素制剂被FDA推荐使用。然而更糟糕的是更为严重的耐药菌已经出现，在纽约已曾有对粘菌素和替加环素同时耐药的菌株的报道, 这些菌株被称作泛耐药菌(pan-drug resistant，PDR)^[8]。结合我院实际情况, 我们选择替加环素作为对广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染的治疗(150 mg d1，以后50 mg q12h)，最终取得了治疗的成功。

替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，对革兰阳性和革兰阴性菌具有广谱抗菌活性，特别是对重要的耐药性致病菌具有很高的活性。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生作用，临床使用中最常见的不良反应为胃肠道反应, 其中恶心29.5％，呕吐19.7％^[9]。在本例患者的治疗中未出现明显的胃肠道反应及肝肾功能损害等不良反应，但是出现了较为罕见的低血糖反应。该不良反应的相关文献报道极少，具体机制不明。我们推测可能是替加环素影响患者代谢功能，而导致低血糖发生。通过对本例患者的成功治疗，说明替加环素对肺部广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染治疗有效。但是这只是个案报道，其有效性及安全性还需临床的大样本研究证实，同时替加环素有严重的副作用，临床使用中需严密监测。Elemam等^[8]在2009年报道纽约已经出现对粘菌素和替加环素耐药的肺炎克雷伯氏菌株，而临床医师只有有限的治疗手段，以至感染这种泛耐药的肺炎克雷伯菌的患者出现了很高的死亡率, 这将给未来的临床工作带来更加巨大的挑战。

尽管该病例只是短期随访，并且该细菌有可能长期定植于患者体内，随时可能再次发病，但患者短期治疗是成功的。我们分享本次诊治经过仍有一定意义：首先，对于广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染选择替加环素单药治疗可能能提高治疗的成功率，选择该治疗方案前需要尽可能排除导管或呼吸机相关性感染，必要时拔除深静脉导管等，实施严格的消毒隔离措施，避免耐药菌的传播，一旦发生病原菌在医院的爆发传播将可能导致极其严重的发病率和死亡率；其次，替加环素有严重的不良反应，临床使用中最常见的不良反应为胃肠道反应，而本利患者出现了反复的血糖波动以及严重的低血糖，建议在以后临床工作中使用该药时更加关注低血糖副作用，严密监测血糖，尤其是有糖尿病基础疾病的患者。

临床资料  患者男性，64岁。2型糖尿病史8年，平素口服药物控制血糖，具体不详，血糖控制不佳，否认吸烟与饮酒史。2013年8月15日因骑三轮车不慎摔倒于路边水沟中，期间有呛水，经路人急救后送当地医院治疗(具体不详)。于8月16日16:16出现呼吸困难、发热、血压下降[75/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，经多巴胺升血压，美罗培南抗炎等治疗，血压稳定，但持续低氧血症不能改善，遂于8月17日行气管插管后转入四川大学华西医院ICU进一步治疗。入院查体：T：36.8℃，P：123次/min，R：33次/分，BP：150/99 mm Hg。神志不清，急性危重病容，皮肤巩膜轻度黄染，口腔内未见溃疡及凝乳样物质，胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双下肺可闻及湿啰音，干啰音未闻及，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部查体阴性，双下肢无水肿。入院辅助检查结果:肺部CT:双肺多发炎性病变，双侧胸腔少量积液；头颅CT：脑实质未见挫伤及出血；肝功：TB 60 g/L, ALB 31.9 g/L，AST 49 U/L；肾功:尿素11.69 mmol/L，肌酐140.9μmol/L；血常规：WBC 7.73×10⁹/L，N% 89.9%，Hb 109 g/L；首次血气分析：pH、PCO₂、PO₂、HCO₃^-等均未检测出；炎性指标：降钙素原：58.03 ng/mL，C反应蛋白：261.00 mg/L，白细胞介素646.00 pg/mL。入院诊断：淹溺；重症肺炎(细菌+真菌)；Ⅰ型呼吸衰竭；低钾血症；2型糖尿病；肾功能不全；低蛋白血症。入住ICU后予以亚胺培南酮他丁钠500 mg q8h(2013年8月18日至2013年8月20日)；两性霉素B 5 mg qd(18日)，25 mg qd(19日)，50 mg qd(20日至27日)；哌拉西林钠/三唑巴坦钠4 500 mg q8h (20日27日)；利奈唑胺600 mg q12h (20日27日)抗细菌及真菌治疗，普通胰岛素控制血糖，去甲肾上腺素维持血压，盐酸氨溴索祛痰，埃索美拉唑镁抑酸保护胃黏膜，呼吸机呼吸支持等对症支持治疗，患者病情一度好转并顺利脱机，8月27日转入呼吸内科。继续上述抗炎方案抗炎治疗，更换甘精胰岛素及门冬胰岛素控制血糖，患者血糖基本稳定。9月3日患者痰量增多，呈血痰，伴喘息症状加重，双肺湿啰音明显增多。复查肺部CT提示双肺散在斑片状、磨玻璃影，可见小空洞形成，左肺下叶后基底段片状实变影，纵隔淋巴结增多增大。予以反复送痰培养，2次痰培养结果阳性，提示肺炎克雷伯氏菌亚种感染，药敏结果提示对所用药敏实验药物耐药。9月7日更换抗菌方案为替加环素(第一天总剂量150 mg)，以后50 mg q12h。更换替加环素抗炎治疗48 h后患者血痰逐渐减少，喘息症状缓解；治疗后第4天痰中带血完全消失，肺部体征明显好转。但是患者在使用替加环素第2天开始反复出现低血糖反应，血糖最低2.6 mmol/L，考虑替加环素不良反应，遂停用基础胰岛素，临时使用短效胰岛素控制餐后高血糖。9月18日复查肺部CT提示双肺病灶明显吸收，停用所用抗菌药物后出院。出院后密切随访，继续使用甘精胰岛素加门冬胰岛素控制血糖，患者未再发生低血糖，血糖水平控制良好。出院1个月后复查肺部CT提示双肺病灶明显吸收好转。

讨论  肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae, Kpn)为革兰阴性杆菌，自然界中广泛存在于土壤、水等中，是条件致病菌，同时也是院内感染的重要病原菌，占所有院内感染的10%左右。在免疫抑制的患者中, 它是下呼吸道感染、泌尿道感染、败血症的常见病原菌，在肺泡内生长繁殖时，可引起组织坏死、液化，形成单个或多发性脓肿。随着临床中β-内酰胺酶类、喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类等抗生素的广泛使用，促使了该细菌耐药迅速出现。1983年，德国学者首次分离出了第一株产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) Kpn菌株, 呈多重耐药^[1]；1996年, 美国学者分离出第一株产肺炎克雷伯碳氢霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)的菌株, 对碳青霉烯类抗生素耐药^[2]；2004年，在我国浙江大学医学院附属第一医院首次临床分离到产KPC2酶的肺炎克雷伯菌^[3]。肺炎克雷伯菌株的耐药日渐严重，亚胺培南被认为是为数不多的可有效治疗高产AmpC酶和ESBLs的多重耐药菌株引起的严重感染的药物之一, 但亚胺培南耐药菌株的不断出现给临床治疗带来了困难。目前产KPC酶的细菌已经在全球范围内广泛播撒, 中国也已有对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南在内的几乎所有β-内酰胺类抗菌药物耐药的报道, 同时产KPC酶的菌株种类也正在增加, 因此产KPC酶细菌的感染将是我们面临的严重问题, 应引起临床医师的高度重视^[4]。结合本例患者，痰培养结果提示肺炎克雷伯氏菌亚种感染，基于美国临床实验窄标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CISI)、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)及美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)专家组对MDR、XDR、PDR的国际标准化定义，我们定义该病株为广泛耐药菌(extensively drug resistant，XDR)^[5]。产肺炎克雷伯碳青霉烯酶的菌株，加上对所有β-内酰胺类和碳青霉烯类耐药，以及对喹诺酮类和氨基糖甙类等耐药，使得治疗广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌方案变得局限。Nordmann等^[6]在2009年报道替加环素和粘菌素对此治疗有效，Falagas等^[7]2010年亦建议磷霉素注射剂亦可作为严重感染泛耐药的肺炎克雷伯氏菌患者的治疗用药，并且认为患者获得的所有肺炎克雷伯菌株在体外实验均对磷霉素敏感，但当时并没有静脉使用的磷霉素制剂被FDA推荐使用。然而更糟糕的是更为严重的耐药菌已经出现，在纽约已曾有对粘菌素和替加环素同时耐药的菌株的报道, 这些菌株被称作泛耐药菌(pan-drug resistant，PDR)^[8]。结合我院实际情况, 我们选择替加环素作为对广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染的治疗(150 mg d1，以后50 mg q12h)，最终取得了治疗的成功。

替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，对革兰阳性和革兰阴性菌具有广谱抗菌活性，特别是对重要的耐药性致病菌具有很高的活性。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生作用，临床使用中最常见的不良反应为胃肠道反应, 其中恶心29.5％，呕吐19.7％^[9]。在本例患者的治疗中未出现明显的胃肠道反应及肝肾功能损害等不良反应，但是出现了较为罕见的低血糖反应。该不良反应的相关文献报道极少，具体机制不明。我们推测可能是替加环素影响患者代谢功能，而导致低血糖发生。通过对本例患者的成功治疗，说明替加环素对肺部广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染治疗有效。但是这只是个案报道，其有效性及安全性还需临床的大样本研究证实，同时替加环素有严重的副作用，临床使用中需严密监测。Elemam等^[8]在2009年报道纽约已经出现对粘菌素和替加环素耐药的肺炎克雷伯氏菌株，而临床医师只有有限的治疗手段，以至感染这种泛耐药的肺炎克雷伯菌的患者出现了很高的死亡率, 这将给未来的临床工作带来更加巨大的挑战。

尽管该病例只是短期随访，并且该细菌有可能长期定植于患者体内，随时可能再次发病，但患者短期治疗是成功的。我们分享本次诊治经过仍有一定意义：首先，对于广泛耐药的肺炎克雷伯氏菌感染选择替加环素单药治疗可能能提高治疗的成功率，选择该治疗方案前需要尽可能排除导管或呼吸机相关性感染，必要时拔除深静脉导管等，实施严格的消毒隔离措施，避免耐药菌的传播，一旦发生病原菌在医院的爆发传播将可能导致极其严重的发病率和死亡率；其次，替加环素有严重的不良反应，临床使用中最常见的不良反应为胃肠道反应，而本利患者出现了反复的血糖波动以及严重的低血糖，建议在以后临床工作中使用该药时更加关注低血糖副作用，严密监测血糖，尤其是有糖尿病基础疾病的患者。