引用本文： 杨曦文, 陈洁. 新辅助化疗对乳腺癌手术治疗的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(9): 1025-1032. doi: 10.7507/1007-9424.202404112 复制
乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放射治疗的局部治疗前进行的全身系统性化疗[1]。尽管NAC和术后辅助化疗的患者在无病生存（disease-free survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）方面无显著差异[2]，但NAC能对化疗药物的有效性进行早期评估，而且NAC后达到病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）的乳腺癌患者往往预后较好。从手术治疗的角度来看，NAC可以缩小原发肿瘤体积，将不可手术乳腺癌转变为可手术乳腺癌，或使乳腺癌原发病灶降期以提高保乳率；对于计划接受保乳治疗的患者，NAC可以减少乳腺切除的体积[3]；此外，NAC可以使转移的区域腋窝淋巴结降期。2019 年St. Gallen共识[4]推荐，如果临床分期为N1的乳腺癌患者，NAC后前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB） 检出 ≥3枚以上阴性腋窝淋巴结时，可豁免腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）。笔者现就NAC后乳腺癌患者的手术方式选择、保乳手术的预后、预测pCR的方法、NAC后腋窝淋巴结的外科处理等问题进行阐述。
1 NAC后手术方式的选择
NAC在乳腺癌的综合治疗策略中扮演着越来越重要的角色，特别是在手术方式选择方面。通过在手术前使用化疗药物，NAC能够使大部分乳腺癌患者的原发肿瘤体积缩小，使不可手术的局部晚期乳腺癌患者得以手术，甚至获得保乳的机会[4]；对于预期保乳的患者，NAC可以使保乳手术切除的腺体更少，外观更对称，成功率更高[5]。但目前关于NAC后保乳手术局部复发风险的问题仍存有争议。
为探究NAC是否能够提高保乳率，早期对5 500例接受NAC与辅助化疗的乳腺癌患者的14 项前瞻性随机试验的meta分析[6]表明，NAC可使乳房切除率下降16.6% ［95%CI为（15.1%，18.1%）］。2021年一项单中心前瞻性研究[5]纳入了600例在治疗前因肿瘤过大而被评估为不能接受保乳手术的Ⅰ ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，其中75%（450/600）的患者在NAC后达到保乳条件，且68%（308/450）的患者选择了保乳手术，并有93%（285/308）的患者保乳成功。该研究中，48%（285/600）的患者因肿瘤较大不符合保乳手术条件，但是在NAC后成功避免了乳房全切。
由于保乳手术的主要目的是仅切除肿瘤而尽可能保留正常乳腺组织，所以相较于乳房全切的患者，行保乳手术的患者具有更好的外观、更高的乳房满意度和术后生活质量[7]。然而，2018年发表在 Lancet Oncology 的一项纳入4 756例早期乳腺癌患者的meta分析[8]表明，接受NAC后的2 320例乳腺癌患者中有1 504例行保乳手术，而在2 318例接受术后辅助化疗的患者中有1 135例行保乳手术，前者的15年局部复发率为21.4%，后者仅为15.9%，局部复发率绝对增加5.5% ［95%CI为（2.4%，8.6%）］；相对危险度为1.37 ［95%CI为（1.17，1.61）， P=0.000 1］。该研究引发了人们对NAC后行保乳手术可能增加患者术后局部复发风险的担忧，但因其纳入的相关研究年限较早，且大部分研究无靶向治疗应用，同时放射治疗的数据不全，因此该研究结果具有一定局限性。
Werutsky等[9]对1998–2013年的9项随机对照临床试验进行汇总分析，研究中的所有患者均接受了基于蒽环类/紫杉烷的NAC，人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性的患者行靶向治疗；放射治疗的时机和方案均参照国际指南。该研究结果显示：总体而言，NAC后行保乳手术的患者比接受乳房全切术的患者5年累积局部复发率（local recurrence rate，LRR）更低（7.8%比11.3%），但在多因素分析中，两者的LRR的差异无统计学意义（P=0.514），即手术方式并非LRR的独立预测因素。2022年，Mamtani等[10]在一项单中心回顾性研究中将接受NAC后乳腺癌患者分成3组，第1组为NAC前符合保乳条件，NAC后行保乳手术加放射治疗，第2组为NAC前不符合保乳条件，经NAC降期后行保乳手术加放射治疗，第3组为NAC前不符合保乳条件，NAC后达到保乳条件，但行乳房全切术。结果显示，3组患者的LRR分别为1.9%、6.3%和2.7%（P=0.17）；该研究还表明淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是NAC后手术治疗局部复发风险的独立预测因子。NAC后行乳房全切术和保乳手术加放射治疗的LRR无明显统计学差异。Chou等[11]的多变量分析结果表明，预测LRR的独立危险因素包括NAC前患者的高腋窝淋巴结分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性以及未能达到pCR。近年，I-SPY2试验结果[12]进一步显示，NAC后行保乳手术加术后放射治疗和乳房全切术患者的LRR分别为5.4%和7.0%（P=0.18），两者在局部无复发生存率（locoregional recurrence-free survival，LRFS）上也无显著差异（P=0.89）；同时，该研究结果还显示与其他分子分型相比，三阴性乳腺癌患者的局部复发风险较高，cT3/T4 肿瘤患者的局部复发风险也高于cT1/T2 肿瘤患者；无论NAC后行保乳手术或乳房全切术，局部复发风险随着残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）的增加而增高。
综上所述，尽管早期研究结果显示NAC后接受保乳手术的患者局部复发风险更高，但随着影像学技术的进步、靶向药物的应用以及放射治疗技术的完善，有助于外科医师筛选出适合保乳手术的患者并进行系统的保乳治疗。近年的一些研究结果提示，在现代NAC的背景下，NAC后行保乳手术的局部复发风险与乳房全切术类似。但在特定分子分型（如三阴性乳腺癌）、NAC前临床T分期及N分期较高、淋巴管侵犯、NAC后未达到pCR及RCB过大的患者中，NAC后行保乳手术的局部复发风险可能稍有增加。
2 NAC后达到pCR的患者是否能豁免手术
NAC的另一个重要目的是对化疗药物的有效性进行早期评估，了解肿瘤对药物的反应来制定个体化的治疗方案[13]。但是目前大多数乳腺癌患者在达到pCR后仍需接受乳房手术。对于某些对NAC反应较好的乳腺癌亚型，是否可以直接行放射治疗从而豁免手术呢？
2.1 如何准确预测NAC后pCR
NAC后达到pCR的患者是否能够豁免乳房手术仅行放射治疗是乳腺癌治疗领域的热点问题，而实现这一目标的先决条件是能够找到准确预测NAC后pCR的方法。有研究[14]显示，包括乳腺核磁共振、钼靶、乳腺超声等在内的常规影像学检查均不能准确预测乳腺癌NAC后是否达到pCR。
2015年荷兰的一项前瞻性多中心临床试验[15]采用超声或乳腺X线引导下的空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）或真空辅助活检（vacuum-assisted biopsy，VAB）对164例NAC后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的乳腺癌患者进行研究，以确定其是否达到pCR，这是首次在乳房手术前使用影像学引导下的微创活检（minimally invasive biopsy，MIB）技术预测NAC后患者是否达到pCR的前瞻性研究。为确保试验的准确性，该研究中术前通过MIB技术获得的标本与手术切除的标本由相同病理科医生进行检查。其结果表明，该技术预测pCR的阴性预测值（negative predictive value，NPV）和假阴性率（false negative rate，FNR）分别为71.3% ［95%CI为（63.3%，79.3%）］ 和49.3% ［95%CI为（40.4%，58.2%）］。尽管MIB诊断pCR的总体准确率不高，但是该研究中乳房X线引导的VAB没有出现假阴性结果；此外，该研究还提示使用标记夹和更大规格的穿刺针能够降低MIB的FNR。为了进一步探究VAB是否能够准确预测pCR，2016年，一项前瞻性队列研究[16]使用超声引导下的VAB预测50例NAC后达到cCR或临床部分缓解的乳腺癌患者的pCR，结果显示研究队列中的总体NPV为76.7% ［95%CI为（65.0%，88.4%）］，FNR为 25.9% ［95%CI为（13.8%，38.0%）］；而具有组织病理学代表性的VAB样本（n=38，在超声引导下使用VAB准确定位并穿刺到肿瘤区域而获得的标本）的NPV 为94.4% ［95%CI为（87.1%，100.0%）］，FNR为4.8% ［95%CI为（0.0%，11.6%）］。有研究[17-18]认为，增强磁共振成像或动态增强磁共振成像联合多层螺旋CT增强扫描能较准确地评估乳腺癌NAC后后乳房局部病灶的疗效，对 NAC后的pCR有较准确的预测价值。
Kuerer等[19]报道了一项前瞻性单中心研究，该研究入组了40例接受NAC的cT1～3、cN0～3期的三阴性乳腺癌或HER-2 阳性乳腺癌患者，经乳腺超声或乳腺X线评估达到影像学完全缓解（radiologic complete remission，rCR）或影像学部分缓解（radiologic partial remission，rPR），在术前进行了超声引导或乳房X线引导的细针抽吸活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和 VAB，结果显示使用VAB比FNA的准确性更高（P=0.011）；FNAB与VAB联合应用使得预测NAC后乳房残留病灶的准确率提高至98% ［95%CI为（87%，100%）］，FNR为5% ［95%CI为（0.0%，24%）］，NPV为95% ［95%CI为（75%，100%）］。近年，欧洲肿瘤研究所也开展了一项针对cT1～4、cN0～3的TNBC和（或）HER-2阳性乳腺癌患者的前瞻性试验[20]，该研究中的20例乳腺癌患者均在NAC前放置标记夹，在乳腺MRI或正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪（positron emission tomography/computedtomography，PET/CT）评估达到影像学完全缓解后在术前使用超声引导下的VAB技术。术后病理学检查提示20例患者中有18例达到pCR，VAB的准确率为90% ［95%CI为（68%，99%）］，而乳腺MRI和PET/CT预测pCR的准确例分别为77% ［95%CI为（62%，88%）］ 和78% ［95%CI为（63%，89%）］。随着人工智能的发展，机器学习辅助乳腺癌诊疗技术越发成熟。2022年发表在Journal of Clinical Oncology的德国RESPONDER Trial试验[21]对318例cT1～3及cN0～1的乳腺癌患者开展了前瞻性研究，所有患者在NAC前放置标记夹，使用机器学习算法辅助的智能VAB预测NAC后pCR情况。结果表明，与单独使用VAB或影像学引导下的VAB相比，智能VAB能将FNR降低到0.0%～5.2%。
根据目前的研究结果来看，单一的影像学检查不能准确预测NAC后乳房的微小残留病灶是否达到pCR，而利用影像学方法引导的VAB技术及机器学习算法辅助的智能VAB有准确预测NAC后乳房pCR的潜力。然而，目前使用MIB技术预测NAC后pCR尚无推荐的影像学引导方法及标准的操作规范，仍需大规模、多中心的前瞻性临床试验进一步探索和规范MIB技术的标准化操作流程以提高MIB的准确性。
2.2 NAC后选择性豁免乳房手术
早在2017年，圣加仑国际乳腺癌会议就已围绕乳腺癌精准治疗主题，根据肿瘤分期和肿瘤生物学预测可能的获益情况，探讨了早期乳腺癌治疗方案的“加法”和“减法”问题。会议就早期乳腺癌手术边缘评估、腋窝淋巴结清扫的取舍以及三阴性乳腺癌患者新辅助/辅助卡培他滨及铂类的应用等乳腺癌手术、化疗、放疗以及病理检查等多方面进行了讨论。上述议题归根结底是基于患者的具体情况进行个体化的“增和减” ，从而最大程度地避免治疗不足或治疗过度，是乳腺癌治疗模式走向精准化的体现。在逐渐步入“精准治疗”的今天，对于NAC后达到cCR或pCR的患者，是否可以通过仅行放射治疗而豁免乳房手术呢[22]。
早在2011年，Daveau 等[23]对165例在NAC后达到cCR的患者开展了回顾性研究，65例患者行手术加放射治疗，100例患者仅行放射治疗。结果显示，2组患者的OS和DFS差异无统计学意义，单纯放射治疗组患者的5年和10年OS率分别为91%和77%，手术加放射治疗组分别为82%和79%（P=0.9）；单纯放射治疗组患者的5年和10年DFS率分别为65%和52%，手术加放射治疗组分别为72%和61%（P=0.73）。同样，手术加放射治疗组与单纯放射治疗组的10年LRR分别为21%和26%，差异亦无统计学意义（P=0.45）。那么我们可以合理推测，对于NAC后达到pCR的患者而言，放射治疗是否可以成为乳房手术的安全替代治疗。因为NAC后达到pCR可以评估肿瘤对化疗药物的反应以及作为预测长期生存的有效指标[13, 24]，所以美国食品和药物管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）提出，在NAC治疗乳腺癌的临床试验中，pCR可以作为评估新辅助治疗疗效的替代指标[25-26]。然而目前NAC后乳腺癌患者仍以手术治疗为主，对于NAC后达到pCR的患者，是否可以豁免乳房手术呢？
Clouth等[27]开展的一项回顾性研究纳入了101例接受NAC的局部晚期乳腺癌患者，研究对26例达到cCR或rCR的患者行CNB，其中16例经CNB预测达到pCR的患者仅行放射治疗，其余患者行乳房切除术或保乳手术，平均随访时间为33.5个月。手术组和非手术组的 DFS或OS未见明显差异；手术组的总体LRR为9.5%，非手术组的总体LRR为12.5%，两者差异无统计学意义。上述研究表明，NAC后达到cCR的乳腺癌患者仅行放射治疗后局部复发风险略高，但患者的生存结局与手术治疗组无统计学差异。2014年，Berruti等[28]对29项应用新辅助治疗乳腺癌患者的研究中的14 640例患者进行了大样本荟萃分析，该研究结果表明，pCR可能成为DFS和OS的替代终点。虽然前期研究表明NAC后达到pCR的患者使用放射治疗代替外科手术治疗具有可行性，但目前使用单纯放射治疗替代手术治疗的安全性仍存在争议。
针对上述问题，近年发表在 Lancet Oncology 的一项多中心、前瞻性、单臂、二期临床试验结果[29]，该研究纳入了50例cT1～2N0～1M0的HER-2阳性或三阴性乳腺癌患者，所有患者在完成新辅助全身治疗后，经立体定向或超声引导下使用规格为9G的穿刺针行VAB，获取不少于12条标本，以确定患者是否达到pCR。VAB结果显示 19例患者存在残留病灶，31例患者达到pCR；前者行标准的乳腺和淋巴结手术，而后者则行全乳放射治疗，中位随访时间为26.4个月（IQR 15.2～39.6）。该研究结果显示：31例仅行全乳放射治疗的患者无同侧乳腺肿瘤复发，亦未观察到远处转移或与活检和治疗相关的死亡事件，同侧乳腺肿瘤无复发生存和OS均为100%。
综上所述，早期研究显示NAC后达到cCR及rCR的患者仅接受放射治疗后的LRR略高于接受乳房手术的患者，可能是受当时的条件限制，临床检查甚至影像学检查均不能准确评估NAC后的残留病灶，导致NAC后RCB较大，难以仅通过放射治疗控制局部复发。但目前一些可信度较高的研究表明，对于NAC后、经影像学引导下VAB确认达到pCR的早期乳腺癌患者，豁免乳腺手术是可行的。乳腺癌行保乳治疗最终目标是NAC后不接受任何乳房手术，然而目前对于NAC后能否豁免手术的问题仍停留在早期研究阶段，且随访时间较短，未来需要更大规模的前瞻性研究来证明pCR后仅行放射治疗来替代手术治疗的可行性和安全性。
3 NAC后腋窝淋巴结的处理
SLNB已经成为临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者腋窝的标准处理方式，也是早期浸润性乳腺癌患者的标准腋窝淋巴结分期手段[30]。然而新辅助治疗后的淋巴结纤维化，或肿瘤细胞阻塞淋巴管通道，影响正常淋巴结的回流途径，降低示踪剂的显影效果。有研究[31-32]表明，NAC后有大于20%乳腺癌患者存在非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，non-SLN）转移，而前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）未受累。多项前瞻性研究结果[33-35]显示，对NAC后腋窝淋巴结从cN0～2降至ycN0期的乳腺癌患者实施SLNB的阳性检出率低，FNR高，易导致错误的临床分期，不利于后续治疗方案的确定，那么哪些方法可以提高NAC后SLNB的准确性和安全性呢？
ACOSOG Z1071研究结果[33]显示，与使用单一示踪剂相比，应用染料联合放射性核素的双示踪法行SLNB可将FNR从20.3%降至10.8%（P=0.052）；当检出的SLN数目 ≥3枚时，FNR从21.1%降至9.1%（P=0.007）。SN FNAC临床研究[36]的结果显示，采用双示踪法时SLNB的准确率为96.7%，FNR随着SLN检出数量的增加而下降，当检出1枚SLN时，其FNR高达18.2%，而检出2枚及以上的SLN时，其FNR降至4.9%。为了进一步提高NAC后SLNB的准确率、降低FNR，笔者所在团队设计的TT-SLNB临床试验[37]纳入了136例NAC前为cN+的浸润性乳腺癌患者，所有患者均行ALND。该研究中76例患者经NAC转为ycN0后成功行纳米碳辅助腋窝淋巴结分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS），即使用纳米碳联合标准双示踪法后行SLNB，平均检出4.3枚SLN；单独行标准双示踪法SLNB，平均检出2.3枚SLN。该研究结果表明，NAAS的检出率、NPV和准确率分别为95%、93.3%和97.4%，NAAS后SLNB的FNR为4.2%；在排除炎性乳腺癌患者后，FNR进一步降至2.2%，而标准双示踪法后SLNB的准确率和FNR分别为94.2%和9.5%。
2014年MD Anderson中心应用了靶向腋窝淋巴结切除术（targeted axillary dissection，TAD），即在NAC前行穿刺病理活检证实为阳性的淋巴结中放置标记夹，随后将碘-125植入被标记的淋巴结中，NAC后再同时切除放射性核素示踪的SLN和带有标记夹及含碘-125标记的淋巴结。该研究结果显示：单用标准的双示踪SLNB的FNR为10.1% ［95%CI为（4.2%，19.8%）］，单用标记夹的FNR为4.2% ［95%CI 为（1.4%，9.5%）］，而使用TAD的FNR为2.0% ［95%CI为（0.03%，7.3%）］[31]。
近期，荷兰的一项前瞻性、多中心临床试验[38]在223例cT1～4且病理学检查证实腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中成功开展了腋窝植入放射性碘粒子后合并前哨淋巴结活检术（radioactive iodine seed placement in the axilla with sentinel lymph node biopsy，RISAS）。在NAC前，在超声引导下将碘-125植入病理证实为阳性的淋巴结内，NAC后应用标准的双示踪法进行SLNB，切除含碘-125和（或）蓝染的淋巴结，所有患者在RISAS后均行ALND。结果显示，单独行SLNB的检出率为86.4%，然而单独行SLNB的FNR高达18.6%，单独行腋窝植入放射性碘粒子 ［marking the axillary lymph node with radioactive iodine（125I）seeds，MARI］ 的检出率为94.1%，但MARI的FNR降至6.8%，而行RISAS的FNR仅为3.5%，但RISAS的检出率高达98.2%。因此，NAC后cN1降期至ycN0的患者采用双示踪法、检出 ≥3枚SLN 、行TAD或行RISAS技术能提高阳性淋巴结的检出率并能将FNR降低至5%以下。 与TAD及RISAS技术相比，NAAS技术同样拥有较高的检测准确性，FNR小于5%，无需在NAC前放置标记夹和植入放射性碘粒子，无辐射暴露的风险且更加易于推广，目前正在进行更大样本的临床多中心、前瞻性研究来进一步验证NAAS技术在临床应用中的安全性和有效性。
NAC不仅可使乳腺原发肿瘤降期以增加手术治疗的机会，也可以显著降低腋窝淋巴结阳性率[39]。因此，对于NAC后cN+ 降期至ypN0的乳腺癌患者，是否可以豁免ALND？
Martelli等[30]对353例接受NAC的cT2及cN0～1的乳腺癌患者开展了前瞻性研究，其中225例患者NAC后行SLNB证实为阴性，176例仅行SLNB，49例在SLNB后行ALND，中位随访时间108个月。该研究结果表明，不论NAC前患者腋窝淋巴结状态为cN0或cN1，在NAC后行SLNB证实SLN为阴性的患者中，2组患者的10年OS和DFS均无统计学差异（P=0.719，P=0.356）。
近年的前瞻性研究[40]表明，NAC后TAD技术的应用同样有良好的前景。在一项纳入322例cT1～4和cN1～3的乳腺癌患者的前瞻性研究中，NAC后85例患者直接行ALND，85例患者行TAD，152例患者行TAD+ALND。该研究经中位随访36.6个月后的结果显示，NAC后达到ypN0的患者行TAD未出现腋窝局部复发，行TAD的患者在腋窝局部复发风险和无复发生存率与TAD+ALND类似，但单独行TAD患者的无复发生存期显著优于直接行ALND的患者（P=0.022）。SenTa研究[41]前瞻性纳入了473例接受NAC的cT1～4及cN+ 的乳腺癌患者，阳性腋窝淋巴结均用标记夹标记，其中199例患者成功行TAD，119例单独行TAD（NAC后达到ycN0的患者为100例，达到ypN0的患者为94例），80例接受了TAD加ALND（NAC后达到ycN0患者为52例，达到ypN0患者为34例）。该研究结果显示：2组患者的术后3年OS、DFS及乳腺癌特异性生存率（breast cancer–specific survival，BCSS）的差异均无统计学意义；4 例患者出现同侧腋窝复发，其中TAD联合 ALND 组1例，单独TAD组3例，腋窝复发率分别为1.4% ［95%CI为 （0.0%，54.8%）］ 和1.8% ［95%CI为（0.0%，36.4%）］，2组间的差异同样无统计学意义（P=0.56）。
综上所述，近年的研究结果表明，初始腋窝淋巴结为cN1，经NAC后降期为ypN0的患者单独行SLNB或TAD不影响生存结局和腋窝局部复发，有潜力成为ALND的替代治疗，从而提高患者生活质量、减少术后并发症。但初始淋巴结分期为cN2及以上的患者NAC后行淋巴结活检的准确率和安全性尚缺乏高级别的循证医学证据。对于NAC后腋窝淋巴结处理策略问题，2019 年St.Gallen 共识[4]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2024年版） [13]、《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》（2022年版） [1]均推荐，NAC前为cN1期，新辅助治疗后腋窝淋巴结降期为cN0、采用双示踪技术行SLNB、检出 ≥3枚SLN且病理学检查确认阴性的患者，可豁免ALND手术。
目前，已有正在进行的前瞻性临床试验评估NAC后腋窝淋巴结转阴的患者经SLNB后豁免辅助腋窝放射治疗的安全性问题。NSABPB B-51/RTOG
前期研究结果表明，对于经NAC后腋窝淋巴结转阴的患者，在全乳房/胸壁照射基础上增加RNI不会增加术后5年的疾病复发或死亡风险，有望实现腋窝局部治疗的降级；然而在最初为cN0的患者乳房病灶达到pCR后仅行放射治疗而豁免SLNB的长期预后结果以及NAC后SLN阳性的患者是否能从局部放射治疗中获益从而豁免ALND尚待进一步研究，以获得更多、更高级别的循证医学证据。
4 小结
NAC药物及其治疗理念的不断进步，使NAC后行保乳手术患者的生存结局和局部复发不劣于乳房全切术，从而提高了患者的满意度及生活质量；而对于NAC前存在某些高危因素的患者，仍需谨慎选择保乳手术。目前单一的影像学检查无法准确发现NAC后乳房肿瘤的微小残余病灶，而将影像学与MIB联合检测NAC后乳房肿瘤区域，初步显示出较高的准确率和较低的FNR；在准确预测pCR的前提下，有望使部分对NAC较敏感的乳腺癌患者豁免乳房手术成为可能；更加值得关注的是未达到pCR的患者，这部分患者通常预后较差且无常规的推荐治疗方法，现有的相关研究也非常有限，未来仍需更多大规模前瞻性试验探索其后续治疗，从而真正改善NAC患者的整体预后。
相比于术后辅助化疗，NAC可显著降低腋窝淋巴结阳性率[38]，目前推荐NAC后行SLNB，从而能够基于治疗效果指导后续腋窝局部处理。近年来随着SLNB技术的进步，NAC后腋窝淋巴结的局部处理呈现降阶梯的趋势，对于初始为cN1在NAC后SLN转阴的患者，满足相应条件后，SLNB可作为ALND的安全替代治疗方法，但增加局部淋巴结放射治疗可能并不能使患者实现LRR及生存的获益；对于NAC前cN2～3的患者而言，尚无高级别循证医学证据证明SLNB的有效性和安全性，对于这部分患者而言，无论NAC后淋巴结转阴与否，ALND仍是首选治疗方式。而对于NAC后淋巴结仍为阳性的患者，正在研究单独行放射治疗和行ALND加放射治疗对乳腺癌局部复发以及总生存的影响，这对NAC后SLN仍为阳性的患者是否能降级治疗甚至豁免ALND提供了新思路。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：杨曦文参与文献收集、整理及文稿撰写；陈洁参与文章选题、审阅及修改。
乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放射治疗的局部治疗前进行的全身系统性化疗[1]。尽管NAC和术后辅助化疗的患者在无病生存（disease-free survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）方面无显著差异[2]，但NAC能对化疗药物的有效性进行早期评估，而且NAC后达到病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）的乳腺癌患者往往预后较好。从手术治疗的角度来看，NAC可以缩小原发肿瘤体积，将不可手术乳腺癌转变为可手术乳腺癌，或使乳腺癌原发病灶降期以提高保乳率；对于计划接受保乳治疗的患者，NAC可以减少乳腺切除的体积[3]；此外，NAC可以使转移的区域腋窝淋巴结降期。2019 年St. Gallen共识[4]推荐，如果临床分期为N1的乳腺癌患者，NAC后前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB） 检出 ≥3枚以上阴性腋窝淋巴结时，可豁免腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）。笔者现就NAC后乳腺癌患者的手术方式选择、保乳手术的预后、预测pCR的方法、NAC后腋窝淋巴结的外科处理等问题进行阐述。
1 NAC后手术方式的选择
NAC在乳腺癌的综合治疗策略中扮演着越来越重要的角色，特别是在手术方式选择方面。通过在手术前使用化疗药物，NAC能够使大部分乳腺癌患者的原发肿瘤体积缩小，使不可手术的局部晚期乳腺癌患者得以手术，甚至获得保乳的机会[4]；对于预期保乳的患者，NAC可以使保乳手术切除的腺体更少，外观更对称，成功率更高[5]。但目前关于NAC后保乳手术局部复发风险的问题仍存有争议。
为探究NAC是否能够提高保乳率，早期对5 500例接受NAC与辅助化疗的乳腺癌患者的14 项前瞻性随机试验的meta分析[6]表明，NAC可使乳房切除率下降16.6% ［95%CI为（15.1%，18.1%）］。2021年一项单中心前瞻性研究[5]纳入了600例在治疗前因肿瘤过大而被评估为不能接受保乳手术的Ⅰ ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，其中75%（450/600）的患者在NAC后达到保乳条件，且68%（308/450）的患者选择了保乳手术，并有93%（285/308）的患者保乳成功。该研究中，48%（285/600）的患者因肿瘤较大不符合保乳手术条件，但是在NAC后成功避免了乳房全切。
由于保乳手术的主要目的是仅切除肿瘤而尽可能保留正常乳腺组织，所以相较于乳房全切的患者，行保乳手术的患者具有更好的外观、更高的乳房满意度和术后生活质量[7]。然而，2018年发表在 Lancet Oncology 的一项纳入4 756例早期乳腺癌患者的meta分析[8]表明，接受NAC后的2 320例乳腺癌患者中有1 504例行保乳手术，而在2 318例接受术后辅助化疗的患者中有1 135例行保乳手术，前者的15年局部复发率为21.4%，后者仅为15.9%，局部复发率绝对增加5.5% ［95%CI为（2.4%，8.6%）］；相对危险度为1.37 ［95%CI为（1.17，1.61）， P=0.000 1］。该研究引发了人们对NAC后行保乳手术可能增加患者术后局部复发风险的担忧，但因其纳入的相关研究年限较早，且大部分研究无靶向治疗应用，同时放射治疗的数据不全，因此该研究结果具有一定局限性。
Werutsky等[9]对1998–2013年的9项随机对照临床试验进行汇总分析，研究中的所有患者均接受了基于蒽环类/紫杉烷的NAC，人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性的患者行靶向治疗；放射治疗的时机和方案均参照国际指南。该研究结果显示：总体而言，NAC后行保乳手术的患者比接受乳房全切术的患者5年累积局部复发率（local recurrence rate，LRR）更低（7.8%比11.3%），但在多因素分析中，两者的LRR的差异无统计学意义（P=0.514），即手术方式并非LRR的独立预测因素。2022年，Mamtani等[10]在一项单中心回顾性研究中将接受NAC后乳腺癌患者分成3组，第1组为NAC前符合保乳条件，NAC后行保乳手术加放射治疗，第2组为NAC前不符合保乳条件，经NAC降期后行保乳手术加放射治疗，第3组为NAC前不符合保乳条件，NAC后达到保乳条件，但行乳房全切术。结果显示，3组患者的LRR分别为1.9%、6.3%和2.7%（P=0.17）；该研究还表明淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）是NAC后手术治疗局部复发风险的独立预测因子。NAC后行乳房全切术和保乳手术加放射治疗的LRR无明显统计学差异。Chou等[11]的多变量分析结果表明，预测LRR的独立危险因素包括NAC前患者的高腋窝淋巴结分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性以及未能达到pCR。近年，I-SPY2试验结果[12]进一步显示，NAC后行保乳手术加术后放射治疗和乳房全切术患者的LRR分别为5.4%和7.0%（P=0.18），两者在局部无复发生存率（locoregional recurrence-free survival，LRFS）上也无显著差异（P=0.89）；同时，该研究结果还显示与其他分子分型相比，三阴性乳腺癌患者的局部复发风险较高，cT3/T4 肿瘤患者的局部复发风险也高于cT1/T2 肿瘤患者；无论NAC后行保乳手术或乳房全切术，局部复发风险随着残余肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）的增加而增高。
综上所述，尽管早期研究结果显示NAC后接受保乳手术的患者局部复发风险更高，但随着影像学技术的进步、靶向药物的应用以及放射治疗技术的完善，有助于外科医师筛选出适合保乳手术的患者并进行系统的保乳治疗。近年的一些研究结果提示，在现代NAC的背景下，NAC后行保乳手术的局部复发风险与乳房全切术类似。但在特定分子分型（如三阴性乳腺癌）、NAC前临床T分期及N分期较高、淋巴管侵犯、NAC后未达到pCR及RCB过大的患者中，NAC后行保乳手术的局部复发风险可能稍有增加。
2 NAC后达到pCR的患者是否能豁免手术
NAC的另一个重要目的是对化疗药物的有效性进行早期评估，了解肿瘤对药物的反应来制定个体化的治疗方案[13]。但是目前大多数乳腺癌患者在达到pCR后仍需接受乳房手术。对于某些对NAC反应较好的乳腺癌亚型，是否可以直接行放射治疗从而豁免手术呢？
2.1 如何准确预测NAC后pCR
NAC后达到pCR的患者是否能够豁免乳房手术仅行放射治疗是乳腺癌治疗领域的热点问题，而实现这一目标的先决条件是能够找到准确预测NAC后pCR的方法。有研究[14]显示，包括乳腺核磁共振、钼靶、乳腺超声等在内的常规影像学检查均不能准确预测乳腺癌NAC后是否达到pCR。
2015年荷兰的一项前瞻性多中心临床试验[15]采用超声或乳腺X线引导下的空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）或真空辅助活检（vacuum-assisted biopsy，VAB）对164例NAC后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的乳腺癌患者进行研究，以确定其是否达到pCR，这是首次在乳房手术前使用影像学引导下的微创活检（minimally invasive biopsy，MIB）技术预测NAC后患者是否达到pCR的前瞻性研究。为确保试验的准确性，该研究中术前通过MIB技术获得的标本与手术切除的标本由相同病理科医生进行检查。其结果表明，该技术预测pCR的阴性预测值（negative predictive value，NPV）和假阴性率（false negative rate，FNR）分别为71.3% ［95%CI为（63.3%，79.3%）］ 和49.3% ［95%CI为（40.4%，58.2%）］。尽管MIB诊断pCR的总体准确率不高，但是该研究中乳房X线引导的VAB没有出现假阴性结果；此外，该研究还提示使用标记夹和更大规格的穿刺针能够降低MIB的FNR。为了进一步探究VAB是否能够准确预测pCR，2016年，一项前瞻性队列研究[16]使用超声引导下的VAB预测50例NAC后达到cCR或临床部分缓解的乳腺癌患者的pCR，结果显示研究队列中的总体NPV为76.7% ［95%CI为（65.0%，88.4%）］，FNR为 25.9% ［95%CI为（13.8%，38.0%）］；而具有组织病理学代表性的VAB样本（n=38，在超声引导下使用VAB准确定位并穿刺到肿瘤区域而获得的标本）的NPV 为94.4% ［95%CI为（87.1%，100.0%）］，FNR为4.8% ［95%CI为（0.0%，11.6%）］。有研究[17-18]认为，增强磁共振成像或动态增强磁共振成像联合多层螺旋CT增强扫描能较准确地评估乳腺癌NAC后后乳房局部病灶的疗效，对 NAC后的pCR有较准确的预测价值。
Kuerer等[19]报道了一项前瞻性单中心研究，该研究入组了40例接受NAC的cT1～3、cN0～3期的三阴性乳腺癌或HER-2 阳性乳腺癌患者，经乳腺超声或乳腺X线评估达到影像学完全缓解（radiologic complete remission，rCR）或影像学部分缓解（radiologic partial remission，rPR），在术前进行了超声引导或乳房X线引导的细针抽吸活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）和 VAB，结果显示使用VAB比FNA的准确性更高（P=0.011）；FNAB与VAB联合应用使得预测NAC后乳房残留病灶的准确率提高至98% ［95%CI为（87%，100%）］，FNR为5% ［95%CI为（0.0%，24%）］，NPV为95% ［95%CI为（75%，100%）］。近年，欧洲肿瘤研究所也开展了一项针对cT1～4、cN0～3的TNBC和（或）HER-2阳性乳腺癌患者的前瞻性试验[20]，该研究中的20例乳腺癌患者均在NAC前放置标记夹，在乳腺MRI或正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪（positron emission tomography/computedtomography，PET/CT）评估达到影像学完全缓解后在术前使用超声引导下的VAB技术。术后病理学检查提示20例患者中有18例达到pCR，VAB的准确率为90% ［95%CI为（68%，99%）］，而乳腺MRI和PET/CT预测pCR的准确例分别为77% ［95%CI为（62%，88%）］ 和78% ［95%CI为（63%，89%）］。随着人工智能的发展，机器学习辅助乳腺癌诊疗技术越发成熟。2022年发表在Journal of Clinical Oncology的德国RESPONDER Trial试验[21]对318例cT1～3及cN0～1的乳腺癌患者开展了前瞻性研究，所有患者在NAC前放置标记夹，使用机器学习算法辅助的智能VAB预测NAC后pCR情况。结果表明，与单独使用VAB或影像学引导下的VAB相比，智能VAB能将FNR降低到0.0%～5.2%。
根据目前的研究结果来看，单一的影像学检查不能准确预测NAC后乳房的微小残留病灶是否达到pCR，而利用影像学方法引导的VAB技术及机器学习算法辅助的智能VAB有准确预测NAC后乳房pCR的潜力。然而，目前使用MIB技术预测NAC后pCR尚无推荐的影像学引导方法及标准的操作规范，仍需大规模、多中心的前瞻性临床试验进一步探索和规范MIB技术的标准化操作流程以提高MIB的准确性。
2.2 NAC后选择性豁免乳房手术
早在2017年，圣加仑国际乳腺癌会议就已围绕乳腺癌精准治疗主题，根据肿瘤分期和肿瘤生物学预测可能的获益情况，探讨了早期乳腺癌治疗方案的“加法”和“减法”问题。会议就早期乳腺癌手术边缘评估、腋窝淋巴结清扫的取舍以及三阴性乳腺癌患者新辅助/辅助卡培他滨及铂类的应用等乳腺癌手术、化疗、放疗以及病理检查等多方面进行了讨论。上述议题归根结底是基于患者的具体情况进行个体化的“增和减” ，从而最大程度地避免治疗不足或治疗过度，是乳腺癌治疗模式走向精准化的体现。在逐渐步入“精准治疗”的今天，对于NAC后达到cCR或pCR的患者，是否可以通过仅行放射治疗而豁免乳房手术呢[22]。
早在2011年，Daveau 等[23]对165例在NAC后达到cCR的患者开展了回顾性研究，65例患者行手术加放射治疗，100例患者仅行放射治疗。结果显示，2组患者的OS和DFS差异无统计学意义，单纯放射治疗组患者的5年和10年OS率分别为91%和77%，手术加放射治疗组分别为82%和79%（P=0.9）；单纯放射治疗组患者的5年和10年DFS率分别为65%和52%，手术加放射治疗组分别为72%和61%（P=0.73）。同样，手术加放射治疗组与单纯放射治疗组的10年LRR分别为21%和26%，差异亦无统计学意义（P=0.45）。那么我们可以合理推测，对于NAC后达到pCR的患者而言，放射治疗是否可以成为乳房手术的安全替代治疗。因为NAC后达到pCR可以评估肿瘤对化疗药物的反应以及作为预测长期生存的有效指标[13, 24]，所以美国食品和药物管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）提出，在NAC治疗乳腺癌的临床试验中，pCR可以作为评估新辅助治疗疗效的替代指标[25-26]。然而目前NAC后乳腺癌患者仍以手术治疗为主，对于NAC后达到pCR的患者，是否可以豁免乳房手术呢？
Clouth等[27]开展的一项回顾性研究纳入了101例接受NAC的局部晚期乳腺癌患者，研究对26例达到cCR或rCR的患者行CNB，其中16例经CNB预测达到pCR的患者仅行放射治疗，其余患者行乳房切除术或保乳手术，平均随访时间为33.5个月。手术组和非手术组的 DFS或OS未见明显差异；手术组的总体LRR为9.5%，非手术组的总体LRR为12.5%，两者差异无统计学意义。上述研究表明，NAC后达到cCR的乳腺癌患者仅行放射治疗后局部复发风险略高，但患者的生存结局与手术治疗组无统计学差异。2014年，Berruti等[28]对29项应用新辅助治疗乳腺癌患者的研究中的14 640例患者进行了大样本荟萃分析，该研究结果表明，pCR可能成为DFS和OS的替代终点。虽然前期研究表明NAC后达到pCR的患者使用放射治疗代替外科手术治疗具有可行性，但目前使用单纯放射治疗替代手术治疗的安全性仍存在争议。
针对上述问题，近年发表在 Lancet Oncology 的一项多中心、前瞻性、单臂、二期临床试验结果[29]，该研究纳入了50例cT1～2N0～1M0的HER-2阳性或三阴性乳腺癌患者，所有患者在完成新辅助全身治疗后，经立体定向或超声引导下使用规格为9G的穿刺针行VAB，获取不少于12条标本，以确定患者是否达到pCR。VAB结果显示 19例患者存在残留病灶，31例患者达到pCR；前者行标准的乳腺和淋巴结手术，而后者则行全乳放射治疗，中位随访时间为26.4个月（IQR 15.2～39.6）。该研究结果显示：31例仅行全乳放射治疗的患者无同侧乳腺肿瘤复发，亦未观察到远处转移或与活检和治疗相关的死亡事件，同侧乳腺肿瘤无复发生存和OS均为100%。
综上所述，早期研究显示NAC后达到cCR及rCR的患者仅接受放射治疗后的LRR略高于接受乳房手术的患者，可能是受当时的条件限制，临床检查甚至影像学检查均不能准确评估NAC后的残留病灶，导致NAC后RCB较大，难以仅通过放射治疗控制局部复发。但目前一些可信度较高的研究表明，对于NAC后、经影像学引导下VAB确认达到pCR的早期乳腺癌患者，豁免乳腺手术是可行的。乳腺癌行保乳治疗最终目标是NAC后不接受任何乳房手术，然而目前对于NAC后能否豁免手术的问题仍停留在早期研究阶段，且随访时间较短，未来需要更大规模的前瞻性研究来证明pCR后仅行放射治疗来替代手术治疗的可行性和安全性。
3 NAC后腋窝淋巴结的处理
SLNB已经成为临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者腋窝的标准处理方式，也是早期浸润性乳腺癌患者的标准腋窝淋巴结分期手段[30]。然而新辅助治疗后的淋巴结纤维化，或肿瘤细胞阻塞淋巴管通道，影响正常淋巴结的回流途径，降低示踪剂的显影效果。有研究[31-32]表明，NAC后有大于20%乳腺癌患者存在非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，non-SLN）转移，而前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）未受累。多项前瞻性研究结果[33-35]显示，对NAC后腋窝淋巴结从cN0～2降至ycN0期的乳腺癌患者实施SLNB的阳性检出率低，FNR高，易导致错误的临床分期，不利于后续治疗方案的确定，那么哪些方法可以提高NAC后SLNB的准确性和安全性呢？
ACOSOG Z1071研究结果[33]显示，与使用单一示踪剂相比，应用染料联合放射性核素的双示踪法行SLNB可将FNR从20.3%降至10.8%（P=0.052）；当检出的SLN数目 ≥3枚时，FNR从21.1%降至9.1%（P=0.007）。SN FNAC临床研究[36]的结果显示，采用双示踪法时SLNB的准确率为96.7%，FNR随着SLN检出数量的增加而下降，当检出1枚SLN时，其FNR高达18.2%，而检出2枚及以上的SLN时，其FNR降至4.9%。为了进一步提高NAC后SLNB的准确率、降低FNR，笔者所在团队设计的TT-SLNB临床试验[37]纳入了136例NAC前为cN+的浸润性乳腺癌患者，所有患者均行ALND。该研究中76例患者经NAC转为ycN0后成功行纳米碳辅助腋窝淋巴结分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS），即使用纳米碳联合标准双示踪法后行SLNB，平均检出4.3枚SLN；单独行标准双示踪法SLNB，平均检出2.3枚SLN。该研究结果表明，NAAS的检出率、NPV和准确率分别为95%、93.3%和97.4%，NAAS后SLNB的FNR为4.2%；在排除炎性乳腺癌患者后，FNR进一步降至2.2%，而标准双示踪法后SLNB的准确率和FNR分别为94.2%和9.5%。
2014年MD Anderson中心应用了靶向腋窝淋巴结切除术（targeted axillary dissection，TAD），即在NAC前行穿刺病理活检证实为阳性的淋巴结中放置标记夹，随后将碘-125植入被标记的淋巴结中，NAC后再同时切除放射性核素示踪的SLN和带有标记夹及含碘-125标记的淋巴结。该研究结果显示：单用标准的双示踪SLNB的FNR为10.1% ［95%CI为（4.2%，19.8%）］，单用标记夹的FNR为4.2% ［95%CI 为（1.4%，9.5%）］，而使用TAD的FNR为2.0% ［95%CI为（0.03%，7.3%）］[31]。
近期，荷兰的一项前瞻性、多中心临床试验[38]在223例cT1～4且病理学检查证实腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中成功开展了腋窝植入放射性碘粒子后合并前哨淋巴结活检术（radioactive iodine seed placement in the axilla with sentinel lymph node biopsy，RISAS）。在NAC前，在超声引导下将碘-125植入病理证实为阳性的淋巴结内，NAC后应用标准的双示踪法进行SLNB，切除含碘-125和（或）蓝染的淋巴结，所有患者在RISAS后均行ALND。结果显示，单独行SLNB的检出率为86.4%，然而单独行SLNB的FNR高达18.6%，单独行腋窝植入放射性碘粒子 ［marking the axillary lymph node with radioactive iodine（125I）seeds，MARI］ 的检出率为94.1%，但MARI的FNR降至6.8%，而行RISAS的FNR仅为3.5%，但RISAS的检出率高达98.2%。因此，NAC后cN1降期至ycN0的患者采用双示踪法、检出 ≥3枚SLN 、行TAD或行RISAS技术能提高阳性淋巴结的检出率并能将FNR降低至5%以下。 与TAD及RISAS技术相比，NAAS技术同样拥有较高的检测准确性，FNR小于5%，无需在NAC前放置标记夹和植入放射性碘粒子，无辐射暴露的风险且更加易于推广，目前正在进行更大样本的临床多中心、前瞻性研究来进一步验证NAAS技术在临床应用中的安全性和有效性。
NAC不仅可使乳腺原发肿瘤降期以增加手术治疗的机会，也可以显著降低腋窝淋巴结阳性率[39]。因此，对于NAC后cN+ 降期至ypN0的乳腺癌患者，是否可以豁免ALND？
Martelli等[30]对353例接受NAC的cT2及cN0～1的乳腺癌患者开展了前瞻性研究，其中225例患者NAC后行SLNB证实为阴性，176例仅行SLNB，49例在SLNB后行ALND，中位随访时间108个月。该研究结果表明，不论NAC前患者腋窝淋巴结状态为cN0或cN1，在NAC后行SLNB证实SLN为阴性的患者中，2组患者的10年OS和DFS均无统计学差异（P=0.719，P=0.356）。
近年的前瞻性研究[40]表明，NAC后TAD技术的应用同样有良好的前景。在一项纳入322例cT1～4和cN1～3的乳腺癌患者的前瞻性研究中，NAC后85例患者直接行ALND，85例患者行TAD，152例患者行TAD+ALND。该研究经中位随访36.6个月后的结果显示，NAC后达到ypN0的患者行TAD未出现腋窝局部复发，行TAD的患者在腋窝局部复发风险和无复发生存率与TAD+ALND类似，但单独行TAD患者的无复发生存期显著优于直接行ALND的患者（P=0.022）。SenTa研究[41]前瞻性纳入了473例接受NAC的cT1～4及cN+ 的乳腺癌患者，阳性腋窝淋巴结均用标记夹标记，其中199例患者成功行TAD，119例单独行TAD（NAC后达到ycN0的患者为100例，达到ypN0的患者为94例），80例接受了TAD加ALND（NAC后达到ycN0患者为52例，达到ypN0患者为34例）。该研究结果显示：2组患者的术后3年OS、DFS及乳腺癌特异性生存率（breast cancer–specific survival，BCSS）的差异均无统计学意义；4 例患者出现同侧腋窝复发，其中TAD联合 ALND 组1例，单独TAD组3例，腋窝复发率分别为1.4% ［95%CI为 （0.0%，54.8%）］ 和1.8% ［95%CI为（0.0%，36.4%）］，2组间的差异同样无统计学意义（P=0.56）。
综上所述，近年的研究结果表明，初始腋窝淋巴结为cN1，经NAC后降期为ypN0的患者单独行SLNB或TAD不影响生存结局和腋窝局部复发，有潜力成为ALND的替代治疗，从而提高患者生活质量、减少术后并发症。但初始淋巴结分期为cN2及以上的患者NAC后行淋巴结活检的准确率和安全性尚缺乏高级别的循证医学证据。对于NAC后腋窝淋巴结处理策略问题，2019 年St.Gallen 共识[4]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2024年版） [13]、《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》（2022年版） [1]均推荐，NAC前为cN1期，新辅助治疗后腋窝淋巴结降期为cN0、采用双示踪技术行SLNB、检出 ≥3枚SLN且病理学检查确认阴性的患者，可豁免ALND手术。
目前，已有正在进行的前瞻性临床试验评估NAC后腋窝淋巴结转阴的患者经SLNB后豁免辅助腋窝放射治疗的安全性问题。NSABPB B-51/RTOG
前期研究结果表明，对于经NAC后腋窝淋巴结转阴的患者，在全乳房/胸壁照射基础上增加RNI不会增加术后5年的疾病复发或死亡风险，有望实现腋窝局部治疗的降级；然而在最初为cN0的患者乳房病灶达到pCR后仅行放射治疗而豁免SLNB的长期预后结果以及NAC后SLN阳性的患者是否能从局部放射治疗中获益从而豁免ALND尚待进一步研究，以获得更多、更高级别的循证医学证据。
4 小结
NAC药物及其治疗理念的不断进步，使NAC后行保乳手术患者的生存结局和局部复发不劣于乳房全切术，从而提高了患者的满意度及生活质量；而对于NAC前存在某些高危因素的患者，仍需谨慎选择保乳手术。目前单一的影像学检查无法准确发现NAC后乳房肿瘤的微小残余病灶，而将影像学与MIB联合检测NAC后乳房肿瘤区域，初步显示出较高的准确率和较低的FNR；在准确预测pCR的前提下，有望使部分对NAC较敏感的乳腺癌患者豁免乳房手术成为可能；更加值得关注的是未达到pCR的患者，这部分患者通常预后较差且无常规的推荐治疗方法，现有的相关研究也非常有限，未来仍需更多大规模前瞻性试验探索其后续治疗，从而真正改善NAC患者的整体预后。
相比于术后辅助化疗，NAC可显著降低腋窝淋巴结阳性率[38]，目前推荐NAC后行SLNB，从而能够基于治疗效果指导后续腋窝局部处理。近年来随着SLNB技术的进步，NAC后腋窝淋巴结的局部处理呈现降阶梯的趋势，对于初始为cN1在NAC后SLN转阴的患者，满足相应条件后，SLNB可作为ALND的安全替代治疗方法，但增加局部淋巴结放射治疗可能并不能使患者实现LRR及生存的获益；对于NAC前cN2～3的患者而言，尚无高级别循证医学证据证明SLNB的有效性和安全性，对于这部分患者而言，无论NAC后淋巴结转阴与否，ALND仍是首选治疗方式。而对于NAC后淋巴结仍为阳性的患者，正在研究单独行放射治疗和行ALND加放射治疗对乳腺癌局部复发以及总生存的影响，这对NAC后SLN仍为阳性的患者是否能降级治疗甚至豁免ALND提供了新思路。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：杨曦文参与文献收集、整理及文稿撰写；陈洁参与文章选题、审阅及修改。