甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞的一种罕见肿瘤，占甲状腺癌的1%～2%[1]，却约占甲状腺癌相关死亡率的13%[2]。与分化型甲状腺癌相比，MTC恶性程度高，侵袭性强，易发生淋巴结转移和远处转移，10年生存率为40%～90%[3-4]。颈部淋巴结转移与MTC肿瘤复发、预后不佳密切相关。MTC对放化疗不敏感，手术是最有效的治疗方式。2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）修订的《甲状腺髓样癌管理指南》及由中国研究型医院学会等单位发布的《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）》均推荐甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫术作为MTC的初始基本术式[1, 5]。但对于术前评估侧颈部淋巴结未转移的MTC患者是否行预防性侧颈淋巴结清扫尚存在争议。本研究回顾性分析了132例MTC患者的临床病理特征及随访资料，探讨影响侧颈部淋巴结转移（lateral lymph node metastasis，LLNM）的危险因素，旨在为MTC患者首次手术范围的个体化选择提供依据。
1 资料和方法
1.1 临床资料
回顾性分析2015年3月至2023年7月期间在浙江省肿瘤医院接受初次手术治疗的MTC患者的临床资料。本研究的纳入标准：① 所有患者均为初诊，并在浙江省肿瘤医院接受初次手术，术前未接受放、化疗等辅助治疗；② 术后经常规病理等检查确认为MTC；③ 临床资料完整。排除标准：① 任何原因导致的未行手术者；② 既往有其他器官的恶性肿瘤病史。根据纳入和排除标准，总共纳入132例MTC患者的资料。其中女72例（54.5%），男60例（45.5%）；年龄10～81岁、（51.1±13.6）岁；病灶最大径0.2～6.5 cm，中位1.45（0.80，2.50）cm；双侧累及17例（12.9%），多灶12例（9.1%）；被膜侵犯33例（25.0%）；中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）60例（45.5%），LLNM 46例（34.8%）；TNM分期 ［美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版］Ⅰ期50例（37.9%），Ⅱ期12例（9.1%），Ⅲ期24例（18.2%），Ⅳ期46例（34.8%）。
1.2 手术范围
本组病例的甲状腺手术方式包括：当肿瘤局限于一侧腺叶内行患侧腺叶+峡部切除，合并对侧良性结节时加做对侧甲状腺部分切除术，肿瘤累及双侧腺体或多发病灶者行甲状腺全切除术。颈部淋巴结的处理方式包括：在切除甲状腺原发肿瘤的同时清扫患侧中央区淋巴结，术前影像学检查（B超、CT）提示或细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）细胞学检查确诊的侧颈部有淋巴转移者行侧颈淋巴结清扫术，对于临床未怀疑的侧颈部淋巴结不做预防性侧颈淋巴结清扫。
1.3 统计学方法
运用 SPSS 22.0 软件进行数据的统计学分析处理。本研究中计量资料服从正态分布时用均数±标准差（
±s）的方式表达，不服从正态分布时则用中位数（P25，P75）表示；计数资料用例和百分比来表述。单因素分析采用四格表或R×C列联表χ2检验（计数资料）和Mann-Whitney非参数检验（偏态分布的计量资料）。采用多因素logistic回归分析探索MTC发生LLNM的相关因素，采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线）获取实验室检查指标数值的最佳截点。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 MTC发生LLNM的单因素分析结果
132例MTC患者中，发生LLNM 46例。单因素分析结果表明，性别、术前降钙素（calcitonin，Ctn）水平、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、肿瘤直径、被膜侵犯和CLNM是MTC患者发生LLNM的影响因素（P＜0.05），男性、术前Ctn高水平、术前CEA高水平、肿瘤直径大、有被膜侵犯以及发生CLNM的MTC患者发生LLNM的风险更高，见表1。
表1
MTC患者LLNM影响因素的单因素分析结果
2.2 MTC发生LLNM的多因素分析结果
多因素分析结果显示，性别、术前Ctn水平、被膜侵犯和CLNM是MTC患者发生LLNM的影响因素（P＜0.05），见表2。男性、术前Ctn高水平、被膜侵犯、CLNM的患者LLNM的风险更高。logistic回归模型总的预测准确率为65.2%，共线性诊断结果见表3。评估该回归模型的拟合优度，Hosmer-Lemeshow检验（HL检验）的P值为0.989。
表2
MTC患者LLNM影响因素的多因素分析结果
表3
logistic回归模型的共线性诊断结果
2.3 预测模型及各危险因素对MTC LLNM的诊断价值
采用ROC曲线评估预测模型及各影响因素对MTC LLNM的诊断价值，见表4。预测模型评估LLNM的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.938 ［（95%CI（0.899，0.977），P<0.001］，均大于其他指标，其敏感性为82.6%，特异性为89.5%。术前血清Ctn水平诊断MTC LLNM的ROC曲线表明：当约登指数为0.679时，AUC值最大，为0.856 ［95%CI（0.791，0.921），P<0.001］，说明术前血清Ctn水平对诊断MTC LLNM的准确性较高，此时术前血清Ctn水平截点为482.50 pg/mL，敏感性为93.5%，特异性为74.4%（图1）。
表4
预测模型及各危险因素预测LLNM的临床价值比较
图1
预测模型及各影响因素预测LLNM的ROC曲线
3 讨论
MTC不摄碘、对放疗不敏感，手术是MTC患者唯一有治愈希望的治疗方式。2015年ATA指南推荐[1]，MTC的标准手术方式是甲状腺全切除术，同时根据血清Ctn水平及超声检查结果，加做颈部淋巴结清扫术。对于超声检查未发现颈部淋巴结转移、无远处转移的MTC患者，在甲状腺全切除的同时行中央区淋巴结的清扫，但对于此类MTC患者是否行预防性侧颈部淋巴结清扫未达成共识。颈部淋巴结转移是MTC的临床特点，也是MTC患者治疗后局部复发和远处转移的主要危险因素，影响MTC患者的预后[6]。转移淋巴结残留会降低生化治愈率及缩短疾病特异性生存期，但扩大手术范围会增加并发症的风险，因此术前评估MTC患者颈部淋巴结尤其是侧颈部淋巴结转移至关重要。诊断 MTC 淋巴结转移的常见方法包括影像学方法、核医学、FNA细胞学检查和洗脱液检测[7]。有研究[8]报道即使对颈部淋巴结进行术前影像学检查及术中评估，仍有1/3的转移淋巴结被漏诊。颈部淋巴结转移是MTC患者高复发率和低生存率的一个重要危险因素。因此，研究MTC患者颈部淋巴结转移的高风险因素，对MTC患者的治疗、改善预后有重要的指导作用。
性别是MTC患者发生颈部淋巴结转移的危险因素，本研究单因素及多因素分析均提示男性MTC患者更易出现LLNM，这与大多数文献的研究结果一致[9]。Esfandiari等[10]报道，肿瘤直径＜2 cm的MTC患者颈部淋巴结转移率为43%，而肿瘤直径≥2 cm的患者转移率为65%，提示肿瘤直径与颈部淋巴结转移相关。本研究单因素分析结果提示MTC患者LLNM与原发灶大小有相关性，但进一步多因素分析发现肿瘤直径并不是LLNM的危险因素。有研究[11]发现MTC患者年龄越大，预后越差，且淋巴结转移是MTC生存率低的预后因素之一。但是本研究结果发现年龄不是MTC患者发生LLNM的危险因素。Scopsi等[12]对109例MTC患者进行回顾性研究发现，腺外侵犯、男性等是MTC患者复发的高危因素，并且腺外侵犯提示预后不良。Zhou等[13]通过对美国监测、流行病学和结果数据库（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）714例MTC患者的数据进行分析，结果发现腺外侵犯是MTC患者发生LNNM的潜在危险因素，本研究结果也显示被膜侵犯是MTC发生LLNM的风险因素，而被膜侵犯是腺外侵犯的早期过程。Fan等[14]对65例MTC患者的数据进行回顾性分析，单因素分析结果提示肿瘤多灶性是MTC患者发生LLNM的风险因素，但多因素分析显示多灶性并不是MTC患者LLNM的预测因素。同样本研究数据也提示多灶性及双侧癌灶均与MTC患者LLNM无显著相关性。Machens等[15]通过对193例MTC患者进行分析发现，CLNM数越多，发生LLNM的可能性越大。因此，英国国家多学科指南[16]推荐对于有CLNM的MTC患者行预防性侧颈部淋巴结清扫。本研究结果显示CLNM是MTC患者发生LLNM的危险因素。
Ctn是一类主要由甲状腺滤泡旁C细胞产生的肽类激素。由于血清Ctn的高敏感性和特异性，它已成为监测MTC患者治疗后复发或进展的最敏感指标，同时应用于MTC的术前诊断及术后复发转移的判断[17]。有研究[18]报道血清Ctn水平与MTC患者LLNM密切相关，对于评估伴有LLNM的MTC患者颈部淋巴结清扫范围的决策有重要的临床意义，该研究发现术前血清Ctn超过20 pg/mL和200 pg/mL分别与同侧颈外侧淋巴结转移和对侧颈外侧淋巴结转移有关。Machens等[14]的研究显示，术前血清Ctn水平能够预测不同区域的淋巴结转移：术前血清Ctn水平超过20、50和200 pg/mL分别与同侧中央和颈外侧淋巴结转移、对侧CLNM和对侧颈外侧淋巴结转移相关。本研究单因素及多因素分析结果提示高水平的血清Ctn是MTC患者发生LLNM的危险因素。2015年ATA修订的MTC管理指南推荐：术前Ctn水平≥200 pg/mL时可考虑行侧颈淋巴结清扫。本研究采用ROC曲线计算预测LLNM的术前Ctn水平临界值，结果显示当术前Ctn水平＞482.50 pg/mL时预测MTC患者发生LLNM的效果最佳。
MTC患者的肿瘤细胞也会分泌CEA，但是该指标也存在于其他肿瘤中，尤其是胃肠道肿瘤。尽管血清CEA水平的特异度没有Ctn高，但对MTC复发有一定预测作用。Machens等[19]研究发现，在MTC患者中血清CEA表达水平越高预示着淋巴结转移范围越大，疾病进展越快。本研究单因素分析结果提示高水平的血清CEA与MTC患者LLNM有相关性，但多因素分析显示血清CEA水平不是MTC发生LLNM的预测因素，可能与本研究样本量小有关。
本研究仍存在一定的局限。大部分患者的基因突变情况缺失，部分患者的随访时间较短，故未分析样本的预后情况，后续需进一步完善基因突变结果及随访资料。此外，此次分析为单中心数据的回顾性研究，所得结论还需多中心、大样本的数据资料进一步深入分析和研究论证。国内有学者利用SEER数据库建立了基于AJCC TNM分期的中晚期MTC患者术后长期肿瘤特异性生存的预测模型，有助于指导个性化、精准、全面的治疗决策[20]。
综上所述，本研究结果表明，男性、被膜侵犯、术前高Ctn水平以及CLNM是MTC发生LLNM的危险因素（P<0.05）。因此，当MTC患者存在上述高危因素时，临床医师需要警惕LLNM的可能性，本研究结果对制定初始手术范围的个体化方案具有良好的临床参考价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：顾佳磊，实施研究、统计学分析、论文撰写；毛晓春、项洋锋，论文修改、技术支持；赏金标，研究指导、论文修改；朱亦周，数据收集整理、统计学分析。
伦理声明：本研究已通过浙江省肿瘤医院医学伦理委员会的伦理审核批准，批文编号：IRB-2024-802（IIT）。
甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞的一种罕见肿瘤，占甲状腺癌的1%～2%[1]，却约占甲状腺癌相关死亡率的13%[2]。与分化型甲状腺癌相比，MTC恶性程度高，侵袭性强，易发生淋巴结转移和远处转移，10年生存率为40%～90%[3-4]。颈部淋巴结转移与MTC肿瘤复发、预后不佳密切相关。MTC对放化疗不敏感，手术是最有效的治疗方式。2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）修订的《甲状腺髓样癌管理指南》及由中国研究型医院学会等单位发布的《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）》均推荐甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫术作为MTC的初始基本术式[1, 5]。但对于术前评估侧颈部淋巴结未转移的MTC患者是否行预防性侧颈淋巴结清扫尚存在争议。本研究回顾性分析了132例MTC患者的临床病理特征及随访资料，探讨影响侧颈部淋巴结转移（lateral lymph node metastasis，LLNM）的危险因素，旨在为MTC患者首次手术范围的个体化选择提供依据。
1 资料和方法
1.1 临床资料
回顾性分析2015年3月至2023年7月期间在浙江省肿瘤医院接受初次手术治疗的MTC患者的临床资料。本研究的纳入标准：① 所有患者均为初诊，并在浙江省肿瘤医院接受初次手术，术前未接受放、化疗等辅助治疗；② 术后经常规病理等检查确认为MTC；③ 临床资料完整。排除标准：① 任何原因导致的未行手术者；② 既往有其他器官的恶性肿瘤病史。根据纳入和排除标准，总共纳入132例MTC患者的资料。其中女72例（54.5%），男60例（45.5%）；年龄10～81岁、（51.1±13.6）岁；病灶最大径0.2～6.5 cm，中位1.45（0.80，2.50）cm；双侧累及17例（12.9%），多灶12例（9.1%）；被膜侵犯33例（25.0%）；中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）60例（45.5%），LLNM 46例（34.8%）；TNM分期 ［美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版］Ⅰ期50例（37.9%），Ⅱ期12例（9.1%），Ⅲ期24例（18.2%），Ⅳ期46例（34.8%）。
1.2 手术范围
本组病例的甲状腺手术方式包括：当肿瘤局限于一侧腺叶内行患侧腺叶+峡部切除，合并对侧良性结节时加做对侧甲状腺部分切除术，肿瘤累及双侧腺体或多发病灶者行甲状腺全切除术。颈部淋巴结的处理方式包括：在切除甲状腺原发肿瘤的同时清扫患侧中央区淋巴结，术前影像学检查（B超、CT）提示或细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）细胞学检查确诊的侧颈部有淋巴转移者行侧颈淋巴结清扫术，对于临床未怀疑的侧颈部淋巴结不做预防性侧颈淋巴结清扫。
1.3 统计学方法
运用 SPSS 22.0 软件进行数据的统计学分析处理。本研究中计量资料服从正态分布时用均数±标准差（±s）的方式表达，不服从正态分布时则用中位数（P25，P75）表示；计数资料用例和百分比来表述。单因素分析采用四格表或R×C列联表χ2检验（计数资料）和Mann-Whitney非参数检验（偏态分布的计量资料）。采用多因素logistic回归分析探索MTC发生LLNM的相关因素，采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC曲线）获取实验室检查指标数值的最佳截点。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 MTC发生LLNM的单因素分析结果
132例MTC患者中，发生LLNM 46例。单因素分析结果表明，性别、术前降钙素（calcitonin，Ctn）水平、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、肿瘤直径、被膜侵犯和CLNM是MTC患者发生LLNM的影响因素（P＜0.05），男性、术前Ctn高水平、术前CEA高水平、肿瘤直径大、有被膜侵犯以及发生CLNM的MTC患者发生LLNM的风险更高，见表1。
表1
MTC患者LLNM影响因素的单因素分析结果
2.2 MTC发生LLNM的多因素分析结果
多因素分析结果显示，性别、术前Ctn水平、被膜侵犯和CLNM是MTC患者发生LLNM的影响因素（P＜0.05），见表2。男性、术前Ctn高水平、被膜侵犯、CLNM的患者LLNM的风险更高。logistic回归模型总的预测准确率为65.2%，共线性诊断结果见表3。评估该回归模型的拟合优度，Hosmer-Lemeshow检验（HL检验）的P值为0.989。
表2
MTC患者LLNM影响因素的多因素分析结果
表3
logistic回归模型的共线性诊断结果
2.3 预测模型及各危险因素对MTC LLNM的诊断价值
采用ROC曲线评估预测模型及各影响因素对MTC LLNM的诊断价值，见表4。预测模型评估LLNM的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.938 ［（95%CI（0.899，0.977），P<0.001］，均大于其他指标，其敏感性为82.6%，特异性为89.5%。术前血清Ctn水平诊断MTC LLNM的ROC曲线表明：当约登指数为0.679时，AUC值最大，为0.856 ［95%CI（0.791，0.921），P<0.001］，说明术前血清Ctn水平对诊断MTC LLNM的准确性较高，此时术前血清Ctn水平截点为482.50 pg/mL，敏感性为93.5%，特异性为74.4%（图1）。
表4
预测模型及各危险因素预测LLNM的临床价值比较
图1
预测模型及各影响因素预测LLNM的ROC曲线
3 讨论
MTC不摄碘、对放疗不敏感，手术是MTC患者唯一有治愈希望的治疗方式。2015年ATA指南推荐[1]，MTC的标准手术方式是甲状腺全切除术，同时根据血清Ctn水平及超声检查结果，加做颈部淋巴结清扫术。对于超声检查未发现颈部淋巴结转移、无远处转移的MTC患者，在甲状腺全切除的同时行中央区淋巴结的清扫，但对于此类MTC患者是否行预防性侧颈部淋巴结清扫未达成共识。颈部淋巴结转移是MTC的临床特点，也是MTC患者治疗后局部复发和远处转移的主要危险因素，影响MTC患者的预后[6]。转移淋巴结残留会降低生化治愈率及缩短疾病特异性生存期，但扩大手术范围会增加并发症的风险，因此术前评估MTC患者颈部淋巴结尤其是侧颈部淋巴结转移至关重要。诊断 MTC 淋巴结转移的常见方法包括影像学方法、核医学、FNA细胞学检查和洗脱液检测[7]。有研究[8]报道即使对颈部淋巴结进行术前影像学检查及术中评估，仍有1/3的转移淋巴结被漏诊。颈部淋巴结转移是MTC患者高复发率和低生存率的一个重要危险因素。因此，研究MTC患者颈部淋巴结转移的高风险因素，对MTC患者的治疗、改善预后有重要的指导作用。
性别是MTC患者发生颈部淋巴结转移的危险因素，本研究单因素及多因素分析均提示男性MTC患者更易出现LLNM，这与大多数文献的研究结果一致[9]。Esfandiari等[10]报道，肿瘤直径＜2 cm的MTC患者颈部淋巴结转移率为43%，而肿瘤直径≥2 cm的患者转移率为65%，提示肿瘤直径与颈部淋巴结转移相关。本研究单因素分析结果提示MTC患者LLNM与原发灶大小有相关性，但进一步多因素分析发现肿瘤直径并不是LLNM的危险因素。有研究[11]发现MTC患者年龄越大，预后越差，且淋巴结转移是MTC生存率低的预后因素之一。但是本研究结果发现年龄不是MTC患者发生LLNM的危险因素。Scopsi等[12]对109例MTC患者进行回顾性研究发现，腺外侵犯、男性等是MTC患者复发的高危因素，并且腺外侵犯提示预后不良。Zhou等[13]通过对美国监测、流行病学和结果数据库（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）714例MTC患者的数据进行分析，结果发现腺外侵犯是MTC患者发生LNNM的潜在危险因素，本研究结果也显示被膜侵犯是MTC发生LLNM的风险因素，而被膜侵犯是腺外侵犯的早期过程。Fan等[14]对65例MTC患者的数据进行回顾性分析，单因素分析结果提示肿瘤多灶性是MTC患者发生LLNM的风险因素，但多因素分析显示多灶性并不是MTC患者LLNM的预测因素。同样本研究数据也提示多灶性及双侧癌灶均与MTC患者LLNM无显著相关性。Machens等[15]通过对193例MTC患者进行分析发现，CLNM数越多，发生LLNM的可能性越大。因此，英国国家多学科指南[16]推荐对于有CLNM的MTC患者行预防性侧颈部淋巴结清扫。本研究结果显示CLNM是MTC患者发生LLNM的危险因素。
Ctn是一类主要由甲状腺滤泡旁C细胞产生的肽类激素。由于血清Ctn的高敏感性和特异性，它已成为监测MTC患者治疗后复发或进展的最敏感指标，同时应用于MTC的术前诊断及术后复发转移的判断[17]。有研究[18]报道血清Ctn水平与MTC患者LLNM密切相关，对于评估伴有LLNM的MTC患者颈部淋巴结清扫范围的决策有重要的临床意义，该研究发现术前血清Ctn超过20 pg/mL和200 pg/mL分别与同侧颈外侧淋巴结转移和对侧颈外侧淋巴结转移有关。Machens等[14]的研究显示，术前血清Ctn水平能够预测不同区域的淋巴结转移：术前血清Ctn水平超过20、50和200 pg/mL分别与同侧中央和颈外侧淋巴结转移、对侧CLNM和对侧颈外侧淋巴结转移相关。本研究单因素及多因素分析结果提示高水平的血清Ctn是MTC患者发生LLNM的危险因素。2015年ATA修订的MTC管理指南推荐：术前Ctn水平≥200 pg/mL时可考虑行侧颈淋巴结清扫。本研究采用ROC曲线计算预测LLNM的术前Ctn水平临界值，结果显示当术前Ctn水平＞482.50 pg/mL时预测MTC患者发生LLNM的效果最佳。
MTC患者的肿瘤细胞也会分泌CEA，但是该指标也存在于其他肿瘤中，尤其是胃肠道肿瘤。尽管血清CEA水平的特异度没有Ctn高，但对MTC复发有一定预测作用。Machens等[19]研究发现，在MTC患者中血清CEA表达水平越高预示着淋巴结转移范围越大，疾病进展越快。本研究单因素分析结果提示高水平的血清CEA与MTC患者LLNM有相关性，但多因素分析显示血清CEA水平不是MTC发生LLNM的预测因素，可能与本研究样本量小有关。
本研究仍存在一定的局限。大部分患者的基因突变情况缺失，部分患者的随访时间较短，故未分析样本的预后情况，后续需进一步完善基因突变结果及随访资料。此外，此次分析为单中心数据的回顾性研究，所得结论还需多中心、大样本的数据资料进一步深入分析和研究论证。国内有学者利用SEER数据库建立了基于AJCC TNM分期的中晚期MTC患者术后长期肿瘤特异性生存的预测模型，有助于指导个性化、精准、全面的治疗决策[20]。
综上所述，本研究结果表明，男性、被膜侵犯、术前高Ctn水平以及CLNM是MTC发生LLNM的危险因素（P<0.05）。因此，当MTC患者存在上述高危因素时，临床医师需要警惕LLNM的可能性，本研究结果对制定初始手术范围的个体化方案具有良好的临床参考价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：顾佳磊，实施研究、统计学分析、论文撰写；毛晓春、项洋锋，论文修改、技术支持；赏金标，研究指导、论文修改；朱亦周，数据收集整理、统计学分析。
伦理声明：本研究已通过浙江省肿瘤医院医学伦理委员会的伦理审核批准，批文编号：IRB-2024-802（IIT）。
