引用本文： 马智, 智明, 王文涛. 肝泡型包虫病根治性切除术后教科书式结局的影响因素：回顾性队列研究. 中国普外基础与临床杂志, 2024, 31(8): 916-923. doi: 10.7507/1007-9424.202402025 复制
肝泡型包虫病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）是一种由多房棘球蚴引起的严重疾病，主要感染肝脏[1]。该疾病的特点是肝内病灶生长缓慢且隐匿，常导致确诊时病灶往往已侵犯到肝内重要的管道结构[2]。尽管首选的治疗方法是根治性切除手术，且术后死亡率已明显下降，但术后并发症的发生率并未见显著降低[3]。并发症的发生严重影响了手术的质量。既往手术质量的评估多采用单一并发症评估模式，但这种评估方式难以全面覆盖整个手术过程，导致评估标准化和规范化存在困难[4]。在这种背景下，“教科书式结局”（textbook outcomes，TO）这一以患者为中心的综合评价指标越来越受到重视[5]。TO综合考虑了多个参数，并以“全”或“无”的方式反映最佳手术结果，有助于提升复杂手术的整体治疗效果，对未来所有外科治疗均具有重要意义[6]。目前，TO作为一个综合性指标，能够更好地以患者为中心，评估接受外科手术患者的短期预后，已在胃癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤的术后研究中得到应用[7]。然而，国内外关于HAE根治性切除术后TO实现的研究相对较少。基于此，本研究采用回顾性研究方法，收集全球HAE发病率最高的四川省甘孜藏族自治州地区的国家级包虫病研究中心的病例资料，分析HAE术后TO实现的影响因素，并构建预测模型，以协助临床肝胆医生进行更有效地临床决策。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过病例系统回顾性收集2015年至2022年期间在四川大学华西医院甘孜分院确诊的HAE患者，筛选成功接受根治性肝切除手术并通过病理学检查确诊的患者。排除标准：① 年龄>65岁和<18岁的患者；② 接受姑息性切除术、介入手术治疗的患者；③ 术前缺乏影像学资料无法进行WHO-PNM分期的患者；④ WHO-PNM分期中有远处转移（M1）的患者；⑤ 术后病理学检查提示囊型和混合型包虫病的患者；⑥ 术后病理学检查提示合并有肝脏其他良恶性肿瘤的患者；⑦ 术后并发症资料缺乏者；⑧ 术后长期随访资料缺乏者。
1.2 相关定义
1.2.1 TO
关于HAE术后TO的定义目前尚无统一的共识。本研究根据已有的TO相关研究[8]定义。TO是基于一系列相关的结果来定义的，这些结果代表了患者最佳的手术结果：无术后并发症、无围手术期输血、切缘阴性、无延长的住院时间、出院后90 d内无再次入院以及术后90 d内无死亡。其中再次入院被定义为出院后90 d内的任何医院入院。切缘阴性定义为病理学检查肉眼和显微镜下无残余包虫病灶。当所有期望结果都达到时，即实现了TO。
1.2.2 白蛋白-胆红素指数（albumin-bilirubin index，ALBI）
ALBI是一种用于评估肝功能的评分系统，于2015年提出，旨在通过简单的数学公式结合患者的血清胆红素和白蛋白水平，提供一个更准确的肝功能评估。ALBI评分通过以下公式计算：ALBI评分=（log10总胆红素×0.66）+［白蛋白×（–0.085）］，其中总胆红素单位为μmol/L，白蛋白单位为g/L。根据得出的评分，患者被分为3个等级：1级（≤–2.60）、2级（>–2.60 且≤–1.39）和3级（>–1.39），分别反映了从较好到较差的肝功能状态。ALBI评分提供了一个依赖客观生化指标的肝功能评估工具，有助于临床医生更好地预测慢性肝病患者的预后。
1.2.3 肝切除方式
肝切除术后并发症的研究中，肝切除方式分为大肝切除和小肝切除。大肝切除是指切除3个或以上的肝段，如右半肝切除和左半肝切除，通常风险较高；小肝切除则是切除少于3个肝段，如单个或2个相邻肝段切除，其创伤和风险较低。这个分类帮助医生更好地评估手术复杂性和术后预后。
1.2.4 WHO-PNM分期
PNM分期方法是WHO为泡型包虫病制定的一种分期系统，用于描述疾病的范围和严重程度，帮助医疗专业人员更好地评估患者病情并制定治疗方案。PNM分型基于AE的特定病变特征，考虑了病变的解剖部位、邻近器官的侵犯程度以及远处转移情况。具体而言，P（parasite）指寄生虫相关的肝内病变大小和范围，包括P1（单个病灶，直径小于5 cm）、P2（单个病灶，直径大于等于5 cm，或多个病灶但少于10个）、P3（多个病灶，总数大于等于10个但集中于1个肝叶内）和P4（多个病灶，累及整个肝脏的2个或更多部位）；N（neighboring organs）指邻近器官的侵犯情况，包括N0（无邻近器官侵犯）、N1（侵犯邻近器官但不包括主要血管）和N2（侵犯主要血管）；M（metastasis）指远处转移情况，包括M0（无远处转移）和M1（存在远处转移）。
1.3 伦理
本研究方案符合1975年《赫尔辛基宣言》（2008年第6次修订版）的伦理准则，并通过了四川大学华西医院甘孜分院伦理委员会审批。
1.4 统计学方法
采用R软件进行统计分析。计数资料以例（%）表示；计量资料按是否服从正态分布分别处理，服从正态分布者以均数±标准差（
±s）表示，不服从正态分布者以中位数（M）及四分位间距（IQR）表示。进行差异性分析时，对于服从正态分布的计量资料，若方差齐性，则进行独立样本t检验；方差不齐时，则采用Kruskal-Wallis H秩和检验。对于计数资料则使用四格表或R×C列联表χ2检验或Fisher确切概率法。最小绝对收缩和选择算子回归（least absolute shrinkage and selection operator regression，LASSO）模型（选择α=1时为L1正则化）通过10折交叉验证来选择惩罚系数，旨在选择使误差最小化的λ值来建立回归模型，筛选HAE根治性切除术后发生TO的潜在影响因素。接下来，对所有的因素进行单因素和多因素logistic回归分析，确定TO的影响因素。在研究初始阶段，笔者拟将数据集按7∶3随机拆分为训练集和验证集，但由于样本量影响模型的泛化能力，笔者决定使用全部数据进行模型训练，以提高模型的稳定性和预测效能。预测模型结果通过Nomogram图展示，以便直观评估各预测变量对术后TO风险的影响。随后，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析模型的预测性能，并计算曲线下面积（area under curve，AUC）、C-index以评估模型在不同阈值下的敏感性和特异性，最后通过Bootstrap法进行1 000次内部抽样进行内部验证，获得预测模型的95%置信区间（confidence interval，CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 TO组和非TO组患者的临床资料比较
共计427例HAE患者纳入本研究，均接受了根治性肝切除术，患者的人口学资料、术前影像学特征、实验室资料、肝功能评分、手术情况、术后住院时间以及住院费用见表1。
表1
TO组和非TO组患者的临床资料比较
427例患者中，174例（40.7%）实现了TO。TO组患者与非TO组患者的年龄、性别、体质量指数、病灶数目、病灶部位、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原时间、国际标准化比值、合并乙肝情况比较差异均无统计学意义（P>0.05）；但2组的P分期、N分期、病灶直径、前白蛋白、白蛋白、ALBI、切肝方式、术后住院时间、住院费用比较差异有统计学意义（P<0.05），相较于非TO组，TO组患者的P分期1+2期、N0期、ALBI≤–2.6、病灶直径≤10 cm、小肝切除比例高，前白蛋白和白蛋白水平高，术后住院时间短，住院费用低。见表1。
2.2 TO影响因素分析
2.2.1 LASSO回归分析
在本研究中，笔者将表1中的人口学特征数据（年龄、性别、体质量指数）、术前检查指标（P分期、N分期、病灶直径、病灶数目、侵犯部位）、实验室检查指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值）、肝功能评价指标（ALBI）、是否感染乙肝及术中肝切除方式共18个指标纳入LASSO回归模型，初步筛选出与患者术后TO达成相关的潜在影响因素。图1展示了最优模型（λ=0.033 613 27，预测模型A），图1a显示随着正则化参数的增加，4个变量系数保持非零，具体回归系数见表2。筛选出的变量包括：P分期、病灶直径、ALBI及切肝方式。其中P 1+2期者的TO率高于P 3+4期者，病灶直径≤10 cm者的TO率高于病灶直径>10 cm者，ALBI≤–2.6者的TO率高于ALBI>–2.6者，小肝切除者的TO率高于大肝切除者。
图1
示LASSO回归的系数路径图（a）和交叉验证曲线（b）
表2
LASSO回归分析影响HAE术后TO发生的各研究指标的回归系数
2.2.2 单因素和多因素logistic回归分析
在本研究中，笔者将表1中人口学特征数据（年龄、性别、体质量指数）、术前检查指标（P分期、N分期、病灶直径、病灶数目、侵犯部位）、实验室检查指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值）、肝功能评价指标（ALBI）、是否感染乙肝以及术中切肝方式共计18项指标首先进行单因素分析，然后再进行多因素logistic回归分析，探索HAE患者术后TO的影响因素，见表3。单因素分析结果表明，病灶直径、P分期、N分期、白蛋白、ALBI、切肝方式是HAE术后实现TO的影响因素（P<0.05）。多因素分析结果（预测模型B）表明，P分期和切肝方式是HAE术后TO的影响因素（P<0.05），其中P 1+2期者的TO率高于P 3+4期者（OR=1.800，P=0.025），小肝切除者的TO率高于大肝切除者（OR=1.974，P<0.001）。
表3
单因素和多因素logistic回归分析结果
2.3 HAE术后TO预测模型列线图的建立及验证
本项研究中，笔者分别基于LASSO回归分析结果建立了TO预测模型A，以及基于多因素logistic回归分析结果建立了TO预测模型B，旨在预测HAE患者在接受根治性切除术后实现TO的概率，并且对该2个模型分别进行了准确性（ROC曲线分析、C-index计算）、稳定性（Bootstrap 1 000次内部验证校准曲线分析）评价，见图2。具体来说，在预测模型A，当患者总得分为188分时，实现TO的预测概率为50%，该预测模型的AUC值为0.754（0.662，0.862），C-index=0.756，校准曲线显示该预测模型在各个预测概率区间内的校准情况良好；大多数点接近对角线，表明模型预测的术后TO概率与实际发生概率高度一致。在某些区间内，模型略微高估/低估了实际发生概率，但总体趋势仍然较好。
图2
示TO预测模型列线图、内部验证ROC曲线以及Bootstrap 1 000次内部验证的校准曲线
a～c：预测模型A的列线图（a）、内部验证ROC曲线（b）以及校准曲线（c）；d～f：预测模型B的列线图（d）、内部验证ROC曲线（e）以及校准曲线（f）
对预测模型B，当患者总得分为160分时，实现TO的预测概率为50%，该预测模型的AUC值为0.712（0.618，0.816），C-index=0.707。校准曲线显示预测模型B相较于预测模型A，大多数偏离对角线，模型略微高估/低估了实际发生概率。结果表明，基于P分期、病灶直径、ALBI、切肝方式建立的预测模型A在区分HAE术后TO发生概率方面相较于仅基于P分期和切肝方式建立的预测模型具备较为理想的准确性和稳定性。
3 讨论
肝包虫病（hepatic echinococcosis，HE）分为HAE和肝囊型包虫病（hepatic cystic echinococcosis，HCE）2种类型，其中根治性切除寄生虫病灶是治疗的首选[9-10]。相比于HCE，HAE的发病率较低，因此大部分关于HE手术后治疗效果的研究主要集中在HCE上。然而，HAE通常表现为浸润性生长的病灶，其病情更加复杂，根治性切除手术中面临更大的挑战，术后患者的恢复情况也存在显著的差异，因此，对HAE术后的研究显得尤为重要。笔者所在研究中心位于全球HAE发病率最高的地区—中国四川省甘孜藏族自治州。本研究结果显示，仅有约40%的接受根治性切除的HAE实现了TO，这一发现对未来的治疗策略和研究方向具有重要意义。笔者比较了TO组和非TO组患者的医疗费用和术后住院时间，结果实现TO的患者的医疗费用比非TO患者节约人民币10 988元，住院时间减少4 d。因此，TO可能是一个评价HAE患者根治性手术质量更好的综合价值指标—结合了高质量与较低成本。因此，专注于提高TO的比例不仅可以优化患者护理，还可以降低医疗保健成本，并带来性价比高的高价值护理。
多个病灶本身的解剖学特点、围手术期指标和手术因素影响了HAE术后TO的实现（见图1、表3）。其中LASSO回归分析、多因素logistic回归分析均表明，包虫病灶解剖学因素是患者术后TO达成重要的影响因素，究其原因，原发包虫侵犯肝脏一、二和三肝门的比例在P 3+4期者中高。P 3+4期患者由于侵犯第一肝门结构，导致手术常常涉及一级胆管切除、胆管汇合部切除、整形和包括胆肠吻合在内的胆道重建，使其术后出现各种并发症的风险增高，延长了住院时间，显著影响了TO的实现，此与既往研究[11-12]结论吻合。另一个特别引人注目的发现是，LASSO回归、单因素logistic回归分析均表明，与TO显著相关的因素有ALBI。这一发现很重要，因为与携带肝背景异常（如慢性乙肝病毒性肝炎、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）的肝恶性肿瘤患者不同，HAE患者通常不表现出明显肝指标异常，往往被视为肝功能正常[13-14]。这表明HAE患者也可能存在肝功能下降，只是这种下降可能更加隐匿。尽管在多因素logistic回归分析中，ALBI指标未能继续作为影响TO实现的因素，但这一结果再次表明，HAE术后的并发症仍主要与HE的解剖学特征密切相关。但这一发现并非否认了维护良好的肝功能以及提供适当的营养支持在提高HAE肝切除手术效果中的重要性。其次，在手术方式的选择上，小肝切除与大肝切除相比，更有利于实现TO。这一发现并不意外，因为后者导致的术后残余肝脏体积不足与重大并发症相关，特别是肝功能衰竭[15-17]。但这对于实现TO具有现实意义，尤其是在处理位于肝门部等特殊位置的小病灶时。为了避免HAE术后复发风险，许多医生倾向于模仿肝癌治疗，尝试保证至少2 cm的切缘，但这可能增加手术难度，对实现TO产生负面影响[18-19]。考虑到HAE病灶生长缓慢，且R0切除加上适量、足够疗程的阿苯达唑治疗可带来良好的长期预后，因此笔者建议尽量选择小肝切除。
本研究进一步利用上述影响TO的关键因素，开发了2个列线图，用于预测HAE患者在根治性切除后实现TO的可能性。列线图是预后分析工具，旨在通过特定临床变量以更准确估计个体的风险和治疗效果[20-22]。本研究中预测模型A经过了内部验证，展示出了较好的预测性能和稳定性。它的优点在于综合考虑了HAE病灶的解剖学特征（病期、直径）、患者肝功能状态及手术方法。其局限在于围手术期变量数据较少。若对病灶特征进行量化分析，有望进一步提高预测模型的精确度。该研究为识别有望实现TO的患者提供了数据支持，指明了未来更详细列线图研究和干预措施的方向。
总之，在接受根治性切除的HAE患者中，实现TO的比例未达到一半。致力于实现TO不仅能显著缩短患者的住院时间，还能有效降低医疗费用。具体来说，提高TO的比例应该是HAE根治性切除术的最高价值目标。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：马智负责所有患者的临床数据收集、随访等；智明负责临床数据整理、分析；2位作者共同完成了文章的撰写、修改。王文涛指导文章。
伦理声明：本研究通过了甘孜州人民医院医学伦理委员会审批（批文编号：GYYLY20240613）。
肝泡型包虫病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）是一种由多房棘球蚴引起的严重疾病，主要感染肝脏[1]。该疾病的特点是肝内病灶生长缓慢且隐匿，常导致确诊时病灶往往已侵犯到肝内重要的管道结构[2]。尽管首选的治疗方法是根治性切除手术，且术后死亡率已明显下降，但术后并发症的发生率并未见显著降低[3]。并发症的发生严重影响了手术的质量。既往手术质量的评估多采用单一并发症评估模式，但这种评估方式难以全面覆盖整个手术过程，导致评估标准化和规范化存在困难[4]。在这种背景下，“教科书式结局”（textbook outcomes，TO）这一以患者为中心的综合评价指标越来越受到重视[5]。TO综合考虑了多个参数，并以“全”或“无”的方式反映最佳手术结果，有助于提升复杂手术的整体治疗效果，对未来所有外科治疗均具有重要意义[6]。目前，TO作为一个综合性指标，能够更好地以患者为中心，评估接受外科手术患者的短期预后，已在胃癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤的术后研究中得到应用[7]。然而，国内外关于HAE根治性切除术后TO实现的研究相对较少。基于此，本研究采用回顾性研究方法，收集全球HAE发病率最高的四川省甘孜藏族自治州地区的国家级包虫病研究中心的病例资料，分析HAE术后TO实现的影响因素，并构建预测模型，以协助临床肝胆医生进行更有效地临床决策。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过病例系统回顾性收集2015年至2022年期间在四川大学华西医院甘孜分院确诊的HAE患者，筛选成功接受根治性肝切除手术并通过病理学检查确诊的患者。排除标准：① 年龄>65岁和<18岁的患者；② 接受姑息性切除术、介入手术治疗的患者；③ 术前缺乏影像学资料无法进行WHO-PNM分期的患者；④ WHO-PNM分期中有远处转移（M1）的患者；⑤ 术后病理学检查提示囊型和混合型包虫病的患者；⑥ 术后病理学检查提示合并有肝脏其他良恶性肿瘤的患者；⑦ 术后并发症资料缺乏者；⑧ 术后长期随访资料缺乏者。
1.2 相关定义
1.2.1 TO
关于HAE术后TO的定义目前尚无统一的共识。本研究根据已有的TO相关研究[8]定义。TO是基于一系列相关的结果来定义的，这些结果代表了患者最佳的手术结果：无术后并发症、无围手术期输血、切缘阴性、无延长的住院时间、出院后90 d内无再次入院以及术后90 d内无死亡。其中再次入院被定义为出院后90 d内的任何医院入院。切缘阴性定义为病理学检查肉眼和显微镜下无残余包虫病灶。当所有期望结果都达到时，即实现了TO。
1.2.2 白蛋白-胆红素指数（albumin-bilirubin index，ALBI）
ALBI是一种用于评估肝功能的评分系统，于2015年提出，旨在通过简单的数学公式结合患者的血清胆红素和白蛋白水平，提供一个更准确的肝功能评估。ALBI评分通过以下公式计算：ALBI评分=（log10总胆红素×0.66）+［白蛋白×（–0.085）］，其中总胆红素单位为μmol/L，白蛋白单位为g/L。根据得出的评分，患者被分为3个等级：1级（≤–2.60）、2级（>–2.60 且≤–1.39）和3级（>–1.39），分别反映了从较好到较差的肝功能状态。ALBI评分提供了一个依赖客观生化指标的肝功能评估工具，有助于临床医生更好地预测慢性肝病患者的预后。
1.2.3 肝切除方式
肝切除术后并发症的研究中，肝切除方式分为大肝切除和小肝切除。大肝切除是指切除3个或以上的肝段，如右半肝切除和左半肝切除，通常风险较高；小肝切除则是切除少于3个肝段，如单个或2个相邻肝段切除，其创伤和风险较低。这个分类帮助医生更好地评估手术复杂性和术后预后。
1.2.4 WHO-PNM分期
PNM分期方法是WHO为泡型包虫病制定的一种分期系统，用于描述疾病的范围和严重程度，帮助医疗专业人员更好地评估患者病情并制定治疗方案。PNM分型基于AE的特定病变特征，考虑了病变的解剖部位、邻近器官的侵犯程度以及远处转移情况。具体而言，P（parasite）指寄生虫相关的肝内病变大小和范围，包括P1（单个病灶，直径小于5 cm）、P2（单个病灶，直径大于等于5 cm，或多个病灶但少于10个）、P3（多个病灶，总数大于等于10个但集中于1个肝叶内）和P4（多个病灶，累及整个肝脏的2个或更多部位）；N（neighboring organs）指邻近器官的侵犯情况，包括N0（无邻近器官侵犯）、N1（侵犯邻近器官但不包括主要血管）和N2（侵犯主要血管）；M（metastasis）指远处转移情况，包括M0（无远处转移）和M1（存在远处转移）。
1.3 伦理
本研究方案符合1975年《赫尔辛基宣言》（2008年第6次修订版）的伦理准则，并通过了四川大学华西医院甘孜分院伦理委员会审批。
1.4 统计学方法
采用R软件进行统计分析。计数资料以例（%）表示；计量资料按是否服从正态分布分别处理，服从正态分布者以均数±标准差（±s）表示，不服从正态分布者以中位数（M）及四分位间距（IQR）表示。进行差异性分析时，对于服从正态分布的计量资料，若方差齐性，则进行独立样本t检验；方差不齐时，则采用Kruskal-Wallis H秩和检验。对于计数资料则使用四格表或R×C列联表χ2检验或Fisher确切概率法。最小绝对收缩和选择算子回归（least absolute shrinkage and selection operator regression，LASSO）模型（选择α=1时为L1正则化）通过10折交叉验证来选择惩罚系数，旨在选择使误差最小化的λ值来建立回归模型，筛选HAE根治性切除术后发生TO的潜在影响因素。接下来，对所有的因素进行单因素和多因素logistic回归分析，确定TO的影响因素。在研究初始阶段，笔者拟将数据集按7∶3随机拆分为训练集和验证集，但由于样本量影响模型的泛化能力，笔者决定使用全部数据进行模型训练，以提高模型的稳定性和预测效能。预测模型结果通过Nomogram图展示，以便直观评估各预测变量对术后TO风险的影响。随后，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析模型的预测性能，并计算曲线下面积（area under curve，AUC）、C-index以评估模型在不同阈值下的敏感性和特异性，最后通过Bootstrap法进行1 000次内部抽样进行内部验证，获得预测模型的95%置信区间（confidence interval，CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 TO组和非TO组患者的临床资料比较
共计427例HAE患者纳入本研究，均接受了根治性肝切除术，患者的人口学资料、术前影像学特征、实验室资料、肝功能评分、手术情况、术后住院时间以及住院费用见表1。
表1
TO组和非TO组患者的临床资料比较
427例患者中，174例（40.7%）实现了TO。TO组患者与非TO组患者的年龄、性别、体质量指数、病灶数目、病灶部位、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原时间、国际标准化比值、合并乙肝情况比较差异均无统计学意义（P>0.05）；但2组的P分期、N分期、病灶直径、前白蛋白、白蛋白、ALBI、切肝方式、术后住院时间、住院费用比较差异有统计学意义（P<0.05），相较于非TO组，TO组患者的P分期1+2期、N0期、ALBI≤–2.6、病灶直径≤10 cm、小肝切除比例高，前白蛋白和白蛋白水平高，术后住院时间短，住院费用低。见表1。
2.2 TO影响因素分析
2.2.1 LASSO回归分析
在本研究中，笔者将表1中的人口学特征数据（年龄、性别、体质量指数）、术前检查指标（P分期、N分期、病灶直径、病灶数目、侵犯部位）、实验室检查指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值）、肝功能评价指标（ALBI）、是否感染乙肝及术中肝切除方式共18个指标纳入LASSO回归模型，初步筛选出与患者术后TO达成相关的潜在影响因素。图1展示了最优模型（λ=0.033 613 27，预测模型A），图1a显示随着正则化参数的增加，4个变量系数保持非零，具体回归系数见表2。筛选出的变量包括：P分期、病灶直径、ALBI及切肝方式。其中P 1+2期者的TO率高于P 3+4期者，病灶直径≤10 cm者的TO率高于病灶直径>10 cm者，ALBI≤–2.6者的TO率高于ALBI>–2.6者，小肝切除者的TO率高于大肝切除者。
图1
示LASSO回归的系数路径图（a）和交叉验证曲线（b）
表2
LASSO回归分析影响HAE术后TO发生的各研究指标的回归系数
2.2.2 单因素和多因素logistic回归分析
在本研究中，笔者将表1中人口学特征数据（年龄、性别、体质量指数）、术前检查指标（P分期、N分期、病灶直径、病灶数目、侵犯部位）、实验室检查指标（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值）、肝功能评价指标（ALBI）、是否感染乙肝以及术中切肝方式共计18项指标首先进行单因素分析，然后再进行多因素logistic回归分析，探索HAE患者术后TO的影响因素，见表3。单因素分析结果表明，病灶直径、P分期、N分期、白蛋白、ALBI、切肝方式是HAE术后实现TO的影响因素（P<0.05）。多因素分析结果（预测模型B）表明，P分期和切肝方式是HAE术后TO的影响因素（P<0.05），其中P 1+2期者的TO率高于P 3+4期者（OR=1.800，P=0.025），小肝切除者的TO率高于大肝切除者（OR=1.974，P<0.001）。
表3
单因素和多因素logistic回归分析结果
2.3 HAE术后TO预测模型列线图的建立及验证
本项研究中，笔者分别基于LASSO回归分析结果建立了TO预测模型A，以及基于多因素logistic回归分析结果建立了TO预测模型B，旨在预测HAE患者在接受根治性切除术后实现TO的概率，并且对该2个模型分别进行了准确性（ROC曲线分析、C-index计算）、稳定性（Bootstrap 1 000次内部验证校准曲线分析）评价，见图2。具体来说，在预测模型A，当患者总得分为188分时，实现TO的预测概率为50%，该预测模型的AUC值为0.754（0.662，0.862），C-index=0.756，校准曲线显示该预测模型在各个预测概率区间内的校准情况良好；大多数点接近对角线，表明模型预测的术后TO概率与实际发生概率高度一致。在某些区间内，模型略微高估/低估了实际发生概率，但总体趋势仍然较好。
图2
示TO预测模型列线图、内部验证ROC曲线以及Bootstrap 1 000次内部验证的校准曲线
a～c：预测模型A的列线图（a）、内部验证ROC曲线（b）以及校准曲线（c）；d～f：预测模型B的列线图（d）、内部验证ROC曲线（e）以及校准曲线（f）
对预测模型B，当患者总得分为160分时，实现TO的预测概率为50%，该预测模型的AUC值为0.712（0.618，0.816），C-index=0.707。校准曲线显示预测模型B相较于预测模型A，大多数偏离对角线，模型略微高估/低估了实际发生概率。结果表明，基于P分期、病灶直径、ALBI、切肝方式建立的预测模型A在区分HAE术后TO发生概率方面相较于仅基于P分期和切肝方式建立的预测模型具备较为理想的准确性和稳定性。
3 讨论
肝包虫病（hepatic echinococcosis，HE）分为HAE和肝囊型包虫病（hepatic cystic echinococcosis，HCE）2种类型，其中根治性切除寄生虫病灶是治疗的首选[9-10]。相比于HCE，HAE的发病率较低，因此大部分关于HE手术后治疗效果的研究主要集中在HCE上。然而，HAE通常表现为浸润性生长的病灶，其病情更加复杂，根治性切除手术中面临更大的挑战，术后患者的恢复情况也存在显著的差异，因此，对HAE术后的研究显得尤为重要。笔者所在研究中心位于全球HAE发病率最高的地区—中国四川省甘孜藏族自治州。本研究结果显示，仅有约40%的接受根治性切除的HAE实现了TO，这一发现对未来的治疗策略和研究方向具有重要意义。笔者比较了TO组和非TO组患者的医疗费用和术后住院时间，结果实现TO的患者的医疗费用比非TO患者节约人民币10 988元，住院时间减少4 d。因此，TO可能是一个评价HAE患者根治性手术质量更好的综合价值指标—结合了高质量与较低成本。因此，专注于提高TO的比例不仅可以优化患者护理，还可以降低医疗保健成本，并带来性价比高的高价值护理。
多个病灶本身的解剖学特点、围手术期指标和手术因素影响了HAE术后TO的实现（见图1、表3）。其中LASSO回归分析、多因素logistic回归分析均表明，包虫病灶解剖学因素是患者术后TO达成重要的影响因素，究其原因，原发包虫侵犯肝脏一、二和三肝门的比例在P 3+4期者中高。P 3+4期患者由于侵犯第一肝门结构，导致手术常常涉及一级胆管切除、胆管汇合部切除、整形和包括胆肠吻合在内的胆道重建，使其术后出现各种并发症的风险增高，延长了住院时间，显著影响了TO的实现，此与既往研究[11-12]结论吻合。另一个特别引人注目的发现是，LASSO回归、单因素logistic回归分析均表明，与TO显著相关的因素有ALBI。这一发现很重要，因为与携带肝背景异常（如慢性乙肝病毒性肝炎、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）的肝恶性肿瘤患者不同，HAE患者通常不表现出明显肝指标异常，往往被视为肝功能正常[13-14]。这表明HAE患者也可能存在肝功能下降，只是这种下降可能更加隐匿。尽管在多因素logistic回归分析中，ALBI指标未能继续作为影响TO实现的因素，但这一结果再次表明，HAE术后的并发症仍主要与HE的解剖学特征密切相关。但这一发现并非否认了维护良好的肝功能以及提供适当的营养支持在提高HAE肝切除手术效果中的重要性。其次，在手术方式的选择上，小肝切除与大肝切除相比，更有利于实现TO。这一发现并不意外，因为后者导致的术后残余肝脏体积不足与重大并发症相关，特别是肝功能衰竭[15-17]。但这对于实现TO具有现实意义，尤其是在处理位于肝门部等特殊位置的小病灶时。为了避免HAE术后复发风险，许多医生倾向于模仿肝癌治疗，尝试保证至少2 cm的切缘，但这可能增加手术难度，对实现TO产生负面影响[18-19]。考虑到HAE病灶生长缓慢，且R0切除加上适量、足够疗程的阿苯达唑治疗可带来良好的长期预后，因此笔者建议尽量选择小肝切除。
本研究进一步利用上述影响TO的关键因素，开发了2个列线图，用于预测HAE患者在根治性切除后实现TO的可能性。列线图是预后分析工具，旨在通过特定临床变量以更准确估计个体的风险和治疗效果[20-22]。本研究中预测模型A经过了内部验证，展示出了较好的预测性能和稳定性。它的优点在于综合考虑了HAE病灶的解剖学特征（病期、直径）、患者肝功能状态及手术方法。其局限在于围手术期变量数据较少。若对病灶特征进行量化分析，有望进一步提高预测模型的精确度。该研究为识别有望实现TO的患者提供了数据支持，指明了未来更详细列线图研究和干预措施的方向。
总之，在接受根治性切除的HAE患者中，实现TO的比例未达到一半。致力于实现TO不仅能显著缩短患者的住院时间，还能有效降低医疗费用。具体来说，提高TO的比例应该是HAE根治性切除术的最高价值目标。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：马智负责所有患者的临床数据收集、随访等；智明负责临床数据整理、分析；2位作者共同完成了文章的撰写、修改。王文涛指导文章。
伦理声明：本研究通过了甘孜州人民医院医学伦理委员会审批（批文编号：GYYLY20240613）。
