引用本文： 逯少斌, 叶诚, 周文策. 营养与炎症标志物对可切除胰腺癌预后评估的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(12): 1660-1666. doi: 10.7507/1007-9424.202206007 复制
胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，预后极差，5年生存率不足5%，是导致全球癌症死亡的第7大原因[1]。目前，关于可切除胰腺癌患者的预后评估主要通过肿瘤分期及分级和周围组织侵犯等来进行。CA199是胰腺癌临床诊疗中最常用的肿瘤标志物，但易受年龄、性别、胆道梗阻、感染等因素的影响，导致其对胰腺癌预后评估的敏感度和特异度不高[2]。因此，简单、实用的术前胰腺癌预后预测指标仍然相对缺乏。研究[3]表明，消化系统肿瘤患者易出现营养不良，约80%的患者有不同程度的体质量减轻和营养不良，故营养相关指标可能是评估胰腺癌等消化系统肿瘤预后的有效工具。此外，患者自身营养不良状态与全身炎症反应是相互联系的，肿瘤相关炎症反应对恶性肿瘤的发生发展起着至关重要的作用[4]。有研究[5]证明，炎症相关指标与胰腺癌的进展及预后密切相关。笔者就近年来国内外有关营养与炎症标志物在评价可切除胰腺癌患者预后中的应用研究予以综述，旨在为胰腺癌患者预后的评价提供新思路。
1 营养筛查和评定工具与胰腺癌预后的关系
随着本世纪初肿瘤营养学的提出和相关理论的深入研究，肿瘤患者的营养状态越来越受到重视。据统计，有40%～80%的肿瘤患者存在营养风险，约20%直接死于营养不良[3]。胰腺癌作为消化系统恶性肿瘤，营养失调和营养不良的发生率较高，常引起术后相关并发症发生、生存时间缩短等不良预后事件[6]。因此，应用营养筛查和评定工具评估胰腺癌患者的术前营养状态，早期发现营养不良风险，给予恰当的干预措施，可改善患者的临床结局。随着研究工作的进展和临床经验的总结，新的营养筛查和评定工具不断涌现，临床营养指南也在不断更新，为我们评估胰腺癌的预后提供了更多的选择。
1.1 营养筛查与胰腺癌预后的关系
营养筛查是运用营养筛查工具判断患者营养相关风险的过程。目前临床上常用的筛查工具包括营养风险筛查2002（nutritional risk screening，NRS2002）、简易营养评估法（mini nutritional assessment，MNA）和营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）。中华医学会肠外肠内营养分会推荐NRS2002为我国住院患者营养不良风险筛查的首选工具[7]。最新的一项针对522例接受胰十二指肠切除术患者的多中心研究[8]表明，NRS2002评分 ≥5分是术后胰瘘发生的独立危险因素，且针对此类患者给予术前营养支持可显著降低术后胰瘘发生率。
1.2 营养评定工具与胰腺癌预后的关系
营养评定是针对有营养风险的住院患者进一步了解其营养状况的过程。包括基本评定和综合评分工具两部分。基本评定内容包括：营养相关病史、膳食调查、体格检查 ［体质量、体质量指数（body mass index， BMI）、皮褶厚度、握力等］、生化及实验室检查（血清白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等）。综合评分工具是由专业医师（例如营养师）选用上述参数对有营养风险的患者进行全面详细营养评估的工具，主要包括主观全面评定（subjective global assessment，SGA）、患者自评-主观全面评定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）等[7]。PG-SGA是临床应用较多的一种评估和预测肿瘤患者营养状况及临床结局的主要手段，相较于SGA有更高的敏感度和特异度[9]。
综上所述，对于胰腺癌患者营养状况评估的工具有很多种，其各自有优缺点（表1），但至今仍缺乏一个国际公认的标准。 NRS2002和PG-SGA是肿瘤患者营养风险筛查与评估较敏感的工具，可进一步验证其在胰腺癌患者中的应用价值。然而，上述评估工具需要专业医师介入，且耗时较长难以广泛应用；其次，一些评估工具是患者本人和工作人员的主观性评价，缺乏客观、准确的实验室指标支持，标准不一，可重复性不高。因此，在临床工作中，要针对性的选择合适的评估工具，同时结合一些有意义的实验室指标，才能准确评估患者的全身状态，进一步指导个体化治疗，改善患者的营养状态和预后。
表1
不同营养筛查和评定工具的比较
2 外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系
在已确诊的肿瘤中，越来越多的研究证明了全身炎症反应在肿瘤进展和肿瘤患者生存时间中的重要作用[4]。对于肿瘤患者，全身炎症反应可作为其预后的独立危险因素[10]。近年的研究表明[11]，全身炎症反应的血清学标志物如中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）等炎症评分可以为胰腺癌患者的预后提供更多信息，并提供更好的患者风险分层。
2.1 NLR与可切除胰腺癌预后的关系
NLR能够反映肿瘤微环境中中性粒细胞与淋巴细胞的状态，中性粒细胞通过多种机制在癌症进展中起重要作用，包括血管生成、免疫抑制和癌症转移[12]，而淋巴细胞在T细胞介导的抗肿瘤反应中起重要作用[13]。NLR升高提示肿瘤微环境改变，是胃癌、肝癌等实体肿瘤进展、转移及预后不良的独立危险因素[14]。NLR在胰腺癌患者的预后预测中同样具有重要的作用。在一项针对胰腺癌患者的大型回顾性分析中显示，NLR ≥5是预后不良的独立危险因素[15]。Pointer等[11]进一步探索NLR预测可切除胰腺癌的能力，单因素分析时发现NLR增高与总生存期（overall survival， OS）缩短和无复发生存率下降有关，多因素分析显示NLR具有独立预后意义。 一项包括43项队列研究的荟萃分析也证明了NLR升高与胰腺癌患者预后不良之间存在关联[16]。 然而，有研究[17- 18]却并未发现NLR与胰腺癌患者预后之间的关系。存在这种争议的可能原因包括患者群体的不同、采血时间以及是否接受新辅助治疗等，仍需要进一步的多中心、大样本量、前瞻性的研究去验证。
2.2 PLR与可切除胰腺癌预后的关系
血小板主要通过保护肿瘤细胞免受免疫消除和促进肿瘤细胞跨内皮细胞迁移来参与肿瘤的侵袭性行为[19]。PLR作为一种易于获得的生物学标志物，是多种恶性肿瘤（如卵巢癌、非小细胞肺癌等）的预后预测指标[20-21]。有研究[22-24]表明，高PLR与可切除胰腺癌患者的预后不良有关。Song等[25]的一项荟萃分析表明PLR是胰腺癌患者预后的独立危险因素。 因此PLR有希望成为预测胰腺癌患者预后的生物学标志物之一。然而，关于PLR在胰腺癌预后中的作用没有一致的结论。 Chawla等[17]通过分析217例接受手术治疗的胰腺癌患者的资料表明，PLR与可切除胰腺癌的预后无关。因此，通过多中心、大样本量研究进一步探讨PLR与可切除胰腺癌患者预后的关系仍是十分必要的。
2.3 LMR与可切除胰腺癌预后的关系
越来越多的证据表明，肿瘤相关单核细胞可促进肿瘤进展，可通过分泌多种细胞因子促进肿瘤相关血管生成和肿瘤细胞外基质重塑，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[26]。LMR同样被广泛证明是多种恶性肿瘤的预后指标[27]。在胰腺肿瘤方面，Kubota等[28]的研究表明，LMR是胰腺癌患者手术后OS和无病生存期（disease free survival，DFS）的独立预测因素。一项纳入了11项3 338例胰腺癌患者的meta分析结果[29]表明，LMR升高与胰腺癌患者更长的OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）、DFS及疾病进展时间显著相关；此外，亚组分析显示，无论种族、研究设计、治疗、可变类型和LMR的临界值如何，高LMR与胰腺癌患者更长的OS显著相关。由于相关的研究较少，仍需进一步的大规模、多中心、前瞻性研究来验证LMR与胰腺癌患者预后的关系。
2.4 炎症相关多指标联合与可切除胰腺癌预后的关系
全身炎性反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）是基于淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞的新型炎症相关指数，已证明其可用于反映全身炎症状态[30]， 而且在随后的研究中发现SIRI与多种恶性肿瘤（如子宫颈癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌等）的预后相关[31]。 在关于SIRI的一项研究中， Qi等[30]针对接受姑息化学治疗的晚期胰腺癌患者的分析表明，SIRI <1.8组的中位疾病进展时间 ［HR=2.248，95%CI为（1.559，3.535），P=0.003］ 和OS ［HR=2.789，95%CI为（1.897，4.121），P＜0.001］ 明显长于SIRI ≥1.8组。 因此，SIRI有可能成为评估胰腺癌患者预后的新预测指标。而对于可切除的胰腺癌患者，Li等[32]的研究表明，SIRI是胰腺癌患者根治性手术后OS和DFS的重要预测指标。
与SIRI类似，系统免疫性炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是联合中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的炎症相关指数。对于可切除的胰腺癌患者，术前SII ＞900 ［HR=2.32，95%CI为（1.55，3.48）］ 是特异性生存和复发的独立预后因素，且效果可能优于NLR和PLR[33]。随后，SII与多种实体恶性肿瘤之间的预后关系已得到进一步的验证[34]。
综上所述，多指标联合虽能改善肿瘤患者的预后预测效能，但是由于各指标间可能相互影响，一味地联合有时不仅无法提高预测效能，甚至使其在预后预测中失去价值。SIRI和SII作为NLR、PLR、LMR等指数的联合版本，其对可切除胰腺癌患者的预后预测价值仍需进一步的验证。有关外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结见表2。
表2
外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结
3 营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系
3.1 C反应蛋白与血清白蛋白联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系
C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种由肝脏合成的急性期反应蛋白，是反映全身炎性反应严重程度的重要标志物之一，CRP水平升高可能与多种恶性肿瘤的不良预后相关[35]。血清白蛋白（albumin，ALB）是最常用的营养状况指标之一，其对机体的中长期营养评估具有重要价值，还可以反映患者的炎症状态[36]。 CRP/Alb比值（C-reactive protein to albumin ratio，CRA）最初用于对脓毒血症患者的早期预警评分及结局的预测[37]。在随后的研究[38]也证明了CRA是多种恶性肿瘤（肝细胞癌、食管癌、胃癌等）的预后指标。在胰腺癌患者的预后方面，有研究[39]表明，对于接受胰腺切除术的患者，CRA升高是OS缩短的有用且显著的预测指标。后续研究[40]显示，对可切除胰腺癌患者术前CRA越高提示肿瘤分化程度越低、TNM分期越晚，故CRA可以作为判定胰腺癌患者病情发展情况的指标。最近的一项包括15项2 985例胰腺癌患者的荟萃分析也证明了CRA升高与胰腺癌患者的OS有密切关系[41]。总之，CRA能够反映胰腺癌患者术前的免疫炎症及营养状况，也能预测患者的临床结局，通过加强对高CRA患者围手术期的营养支持，可改善患者的营养状况及预后。
此外，一种基于CRP和ALB开发的格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS），是评估多种恶性肿瘤预后的重要影响因素。改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）对于肿瘤患者的炎症状态及预后评估具有更高的价值[42]。对于胰腺癌，有研究[43]显示术前GPS或者mGPS是可切除胰腺癌患者的独立危险因素，mGPS是胰腺癌患者术后OS的一个重要决定因素，也是晚期胰腺癌患者预后的一个独立预测指标。此外，mGPS也被证实是包括胃癌等多种肿瘤的重要的预后预测指标[44]。mGPS可评价肿瘤患者营养状况及全身炎症反应状态并快速评价恶性肿瘤患者预后，具有临床实用价值。
3.2 预后营养指数与可切除胰腺癌预后的关系
预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是1980年由Buzby等[45]首次提出，主要用于评估住院患者营养状态和预测胃肠道手术风险。PNI是由ALB和外周血淋巴细胞计数（PNI=ALB+5×淋巴细胞）计算所得。有研究[46]表明， 对于不同类型肿瘤如胃癌、结直肠癌和食管癌，低PNI是其术后短期并发症和长期不良预后的独立危险因素。 Abe 等[47]的一项包括329例接受手术治疗的胰腺癌患者的研究表明，PNI是OS和DFS的独立危险因素。有2项荟萃分析[48-49]研究了PNI在胰腺癌中的预后价值，都证明了较低的PNI与较差的OS显著相关，同时两项研究根据肿瘤分期、治疗方法、样本量、临界值和研究质量进行亚组分析， PNI与胰腺癌预后的显著关系不受影响。因此，PNI可用于评估胰腺癌患者术前营养状况，并为改善患者预后提供帮助。
3.3 控制营养状况评分与可切除胰腺癌预后的关系
控制营养状况评分（controlling nutritional status score，CONUT）是根据ALB、淋巴细胞和总胆固醇计算得出，早期作为不良营养状况的筛查工具，现已被证明是各种慢性疾病的预后因素的预测指标[50]。与 PNI 相比，CONUT 评分还包括血清总胆固醇水平的测量。胆固醇作为细胞膜的重要组成部分，参与许多与肿瘤发展，进展和免疫原性相关的信号通路；此外，胆固醇水平是一个重要的营养指标。因此，CONUT 评分被认为是比 PNI 更好的营养和免疫预后因素[51]。目前，越来越多的研究表明，CONUT评分高的患者营养状况通常较差，并与促进肿瘤侵袭和转移相关，这对肿瘤患者的生存预后具有重要意义[52-53]。 有研究[54]表明，CONUT评分是胰腺切除术后胰腺癌患者生存期的独立危险因素。Wang等[51]通过对294例胰腺癌患者的回顾性研究发现，术前CONUT评分是胰腺癌患者术后OS和PFS的独立危险因素，且CONUT评分与血清CA199的组合比单独使用血清CA199在评估术后胰腺癌患者的生存预后时更有效，并且具有更高的预测价值。CONUT评分具有测量成本低、可操作性强等特点，在临床胰腺癌患者术前营养及预后评估中仅次于PNI，可望成为另一种被广泛使用的评价指标。
3.4 晚期肺癌炎症指数与可切除胰腺癌预后的关系
晚期肺癌炎症指数（advanced lung cancer inflammation index，ALI）是一种由BMI、ALB和NLR组成的，用于评估晚期肺癌患者炎症与营养状态的预后指标[55]。该指标既能反映肿瘤相关的全身炎性反应，也能反映肿瘤患者的营养状况。在多种肿瘤中，包括食管癌、结直肠癌、鳞状头颈部癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等，低ALI与这些肿瘤患者的不良预后存在显著相关性[56]。对于胰腺癌，一项包括141例胰腺癌患者的小型队列研究[57]表明，ALI是接受放化疗的晚期胰腺癌患者OS和PFS的独立预后预测因素。ALI作为最近发现的一种炎症与营养相关的预后指标，其在胰腺癌方面的研究仍然较少，还需要进行更多的大规模、多中心的前瞻性研究，以进一步验证ALI与可切除胰腺癌预后的关系。
总之，营养与炎症的联合标志物能够更加全面的反映患者的整体机体状态，相较于外周血炎症标志物对于可切除胰腺癌的预后具有更高的预测效能[39，47，54]，且PNI及CONUT评分已被应用于可切除胰腺癌患者的术前评估、预后预测及临床决策中。此外，像ALI等新的反映患者免疫营养状态的标志物相继提出并得到验证。未来可能会有更加准确、敏感、适用性强的需要我们去发掘和研究。有关营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结见表3。
表3
营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结
4 小结与展望
目前，可切除胰腺癌患者术前营养状态及全身炎症反应越来越受到临床医生的重视，多种营养评估工具与炎症相关生物学标志物被用于评估患者术前状态和预测临床结局。然而，单一指标对于预测胰腺癌患者预后的作用尚存争议，仍需更全面而深入的探讨。联合营养与炎症相关指标能够更加全面地评估患者的全身状态，但盲目的组合并不一定提高预测效能，需要临床医生针对性的选择合适的营养评估工具与炎症相关指标，才能对患者预后做出个体化评估、协助做出治疗决策。营养与炎症相关指标在可切除胰腺癌预后评估中的价值，仍缺乏高级别循证医学证据的支持。因此有必要开展更大样本量和多中心前瞻性研究，以进一步证实营养与炎症标志物对可切除胰腺癌的预后评估价值，从而对患者风险评价，临床诊治等提供更可靠和更准确的循证医学依据。
重要声明
利益冲突声明：本研究中的全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：逯少斌负责查阅文献、起草和撰写文章；叶诚修订论文格式、文章结构、文章重要论点；周文策负责指导文稿撰写并对文稿的内容进行审阅。
胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，预后极差，5年生存率不足5%，是导致全球癌症死亡的第7大原因[1]。目前，关于可切除胰腺癌患者的预后评估主要通过肿瘤分期及分级和周围组织侵犯等来进行。CA199是胰腺癌临床诊疗中最常用的肿瘤标志物，但易受年龄、性别、胆道梗阻、感染等因素的影响，导致其对胰腺癌预后评估的敏感度和特异度不高[2]。因此，简单、实用的术前胰腺癌预后预测指标仍然相对缺乏。研究[3]表明，消化系统肿瘤患者易出现营养不良，约80%的患者有不同程度的体质量减轻和营养不良，故营养相关指标可能是评估胰腺癌等消化系统肿瘤预后的有效工具。此外，患者自身营养不良状态与全身炎症反应是相互联系的，肿瘤相关炎症反应对恶性肿瘤的发生发展起着至关重要的作用[4]。有研究[5]证明，炎症相关指标与胰腺癌的进展及预后密切相关。笔者就近年来国内外有关营养与炎症标志物在评价可切除胰腺癌患者预后中的应用研究予以综述，旨在为胰腺癌患者预后的评价提供新思路。
1 营养筛查和评定工具与胰腺癌预后的关系
随着本世纪初肿瘤营养学的提出和相关理论的深入研究，肿瘤患者的营养状态越来越受到重视。据统计，有40%～80%的肿瘤患者存在营养风险，约20%直接死于营养不良[3]。胰腺癌作为消化系统恶性肿瘤，营养失调和营养不良的发生率较高，常引起术后相关并发症发生、生存时间缩短等不良预后事件[6]。因此，应用营养筛查和评定工具评估胰腺癌患者的术前营养状态，早期发现营养不良风险，给予恰当的干预措施，可改善患者的临床结局。随着研究工作的进展和临床经验的总结，新的营养筛查和评定工具不断涌现，临床营养指南也在不断更新，为我们评估胰腺癌的预后提供了更多的选择。
1.1 营养筛查与胰腺癌预后的关系
营养筛查是运用营养筛查工具判断患者营养相关风险的过程。目前临床上常用的筛查工具包括营养风险筛查2002（nutritional risk screening，NRS2002）、简易营养评估法（mini nutritional assessment，MNA）和营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）。中华医学会肠外肠内营养分会推荐NRS2002为我国住院患者营养不良风险筛查的首选工具[7]。最新的一项针对522例接受胰十二指肠切除术患者的多中心研究[8]表明，NRS2002评分 ≥5分是术后胰瘘发生的独立危险因素，且针对此类患者给予术前营养支持可显著降低术后胰瘘发生率。
1.2 营养评定工具与胰腺癌预后的关系
营养评定是针对有营养风险的住院患者进一步了解其营养状况的过程。包括基本评定和综合评分工具两部分。基本评定内容包括：营养相关病史、膳食调查、体格检查 ［体质量、体质量指数（body mass index， BMI）、皮褶厚度、握力等］、生化及实验室检查（血清白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等）。综合评分工具是由专业医师（例如营养师）选用上述参数对有营养风险的患者进行全面详细营养评估的工具，主要包括主观全面评定（subjective global assessment，SGA）、患者自评-主观全面评定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）等[7]。PG-SGA是临床应用较多的一种评估和预测肿瘤患者营养状况及临床结局的主要手段，相较于SGA有更高的敏感度和特异度[9]。
综上所述，对于胰腺癌患者营养状况评估的工具有很多种，其各自有优缺点（表1），但至今仍缺乏一个国际公认的标准。 NRS2002和PG-SGA是肿瘤患者营养风险筛查与评估较敏感的工具，可进一步验证其在胰腺癌患者中的应用价值。然而，上述评估工具需要专业医师介入，且耗时较长难以广泛应用；其次，一些评估工具是患者本人和工作人员的主观性评价，缺乏客观、准确的实验室指标支持，标准不一，可重复性不高。因此，在临床工作中，要针对性的选择合适的评估工具，同时结合一些有意义的实验室指标，才能准确评估患者的全身状态，进一步指导个体化治疗，改善患者的营养状态和预后。
表1
不同营养筛查和评定工具的比较
2 外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系
在已确诊的肿瘤中，越来越多的研究证明了全身炎症反应在肿瘤进展和肿瘤患者生存时间中的重要作用[4]。对于肿瘤患者，全身炎症反应可作为其预后的独立危险因素[10]。近年的研究表明[11]，全身炎症反应的血清学标志物如中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）等炎症评分可以为胰腺癌患者的预后提供更多信息，并提供更好的患者风险分层。
2.1 NLR与可切除胰腺癌预后的关系
NLR能够反映肿瘤微环境中中性粒细胞与淋巴细胞的状态，中性粒细胞通过多种机制在癌症进展中起重要作用，包括血管生成、免疫抑制和癌症转移[12]，而淋巴细胞在T细胞介导的抗肿瘤反应中起重要作用[13]。NLR升高提示肿瘤微环境改变，是胃癌、肝癌等实体肿瘤进展、转移及预后不良的独立危险因素[14]。NLR在胰腺癌患者的预后预测中同样具有重要的作用。在一项针对胰腺癌患者的大型回顾性分析中显示，NLR ≥5是预后不良的独立危险因素[15]。Pointer等[11]进一步探索NLR预测可切除胰腺癌的能力，单因素分析时发现NLR增高与总生存期（overall survival， OS）缩短和无复发生存率下降有关，多因素分析显示NLR具有独立预后意义。 一项包括43项队列研究的荟萃分析也证明了NLR升高与胰腺癌患者预后不良之间存在关联[16]。 然而，有研究[17- 18]却并未发现NLR与胰腺癌患者预后之间的关系。存在这种争议的可能原因包括患者群体的不同、采血时间以及是否接受新辅助治疗等，仍需要进一步的多中心、大样本量、前瞻性的研究去验证。
2.2 PLR与可切除胰腺癌预后的关系
血小板主要通过保护肿瘤细胞免受免疫消除和促进肿瘤细胞跨内皮细胞迁移来参与肿瘤的侵袭性行为[19]。PLR作为一种易于获得的生物学标志物，是多种恶性肿瘤（如卵巢癌、非小细胞肺癌等）的预后预测指标[20-21]。有研究[22-24]表明，高PLR与可切除胰腺癌患者的预后不良有关。Song等[25]的一项荟萃分析表明PLR是胰腺癌患者预后的独立危险因素。 因此PLR有希望成为预测胰腺癌患者预后的生物学标志物之一。然而，关于PLR在胰腺癌预后中的作用没有一致的结论。 Chawla等[17]通过分析217例接受手术治疗的胰腺癌患者的资料表明，PLR与可切除胰腺癌的预后无关。因此，通过多中心、大样本量研究进一步探讨PLR与可切除胰腺癌患者预后的关系仍是十分必要的。
2.3 LMR与可切除胰腺癌预后的关系
越来越多的证据表明，肿瘤相关单核细胞可促进肿瘤进展，可通过分泌多种细胞因子促进肿瘤相关血管生成和肿瘤细胞外基质重塑，促进肿瘤细胞的侵袭和转移[26]。LMR同样被广泛证明是多种恶性肿瘤的预后指标[27]。在胰腺肿瘤方面，Kubota等[28]的研究表明，LMR是胰腺癌患者手术后OS和无病生存期（disease free survival，DFS）的独立预测因素。一项纳入了11项3 338例胰腺癌患者的meta分析结果[29]表明，LMR升高与胰腺癌患者更长的OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）、DFS及疾病进展时间显著相关；此外，亚组分析显示，无论种族、研究设计、治疗、可变类型和LMR的临界值如何，高LMR与胰腺癌患者更长的OS显著相关。由于相关的研究较少，仍需进一步的大规模、多中心、前瞻性研究来验证LMR与胰腺癌患者预后的关系。
2.4 炎症相关多指标联合与可切除胰腺癌预后的关系
全身炎性反应指数（systemic inflammation response index，SIRI）是基于淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞的新型炎症相关指数，已证明其可用于反映全身炎症状态[30]， 而且在随后的研究中发现SIRI与多种恶性肿瘤（如子宫颈癌、结直肠癌、胃癌、胆囊癌等）的预后相关[31]。 在关于SIRI的一项研究中， Qi等[30]针对接受姑息化学治疗的晚期胰腺癌患者的分析表明，SIRI <1.8组的中位疾病进展时间 ［HR=2.248，95%CI为（1.559，3.535），P=0.003］ 和OS ［HR=2.789，95%CI为（1.897，4.121），P＜0.001］ 明显长于SIRI ≥1.8组。 因此，SIRI有可能成为评估胰腺癌患者预后的新预测指标。而对于可切除的胰腺癌患者，Li等[32]的研究表明，SIRI是胰腺癌患者根治性手术后OS和DFS的重要预测指标。
与SIRI类似，系统免疫性炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是联合中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的炎症相关指数。对于可切除的胰腺癌患者，术前SII ＞900 ［HR=2.32，95%CI为（1.55，3.48）］ 是特异性生存和复发的独立预后因素，且效果可能优于NLR和PLR[33]。随后，SII与多种实体恶性肿瘤之间的预后关系已得到进一步的验证[34]。
综上所述，多指标联合虽能改善肿瘤患者的预后预测效能，但是由于各指标间可能相互影响，一味地联合有时不仅无法提高预测效能，甚至使其在预后预测中失去价值。SIRI和SII作为NLR、PLR、LMR等指数的联合版本，其对可切除胰腺癌患者的预后预测价值仍需进一步的验证。有关外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结见表2。
表2
外周血炎症标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结
3 营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系
3.1 C反应蛋白与血清白蛋白联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系
C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种由肝脏合成的急性期反应蛋白，是反映全身炎性反应严重程度的重要标志物之一，CRP水平升高可能与多种恶性肿瘤的不良预后相关[35]。血清白蛋白（albumin，ALB）是最常用的营养状况指标之一，其对机体的中长期营养评估具有重要价值，还可以反映患者的炎症状态[36]。 CRP/Alb比值（C-reactive protein to albumin ratio，CRA）最初用于对脓毒血症患者的早期预警评分及结局的预测[37]。在随后的研究[38]也证明了CRA是多种恶性肿瘤（肝细胞癌、食管癌、胃癌等）的预后指标。在胰腺癌患者的预后方面，有研究[39]表明，对于接受胰腺切除术的患者，CRA升高是OS缩短的有用且显著的预测指标。后续研究[40]显示，对可切除胰腺癌患者术前CRA越高提示肿瘤分化程度越低、TNM分期越晚，故CRA可以作为判定胰腺癌患者病情发展情况的指标。最近的一项包括15项2 985例胰腺癌患者的荟萃分析也证明了CRA升高与胰腺癌患者的OS有密切关系[41]。总之，CRA能够反映胰腺癌患者术前的免疫炎症及营养状况，也能预测患者的临床结局，通过加强对高CRA患者围手术期的营养支持，可改善患者的营养状况及预后。
此外，一种基于CRP和ALB开发的格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS），是评估多种恶性肿瘤预后的重要影响因素。改良格拉斯哥预后评分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）对于肿瘤患者的炎症状态及预后评估具有更高的价值[42]。对于胰腺癌，有研究[43]显示术前GPS或者mGPS是可切除胰腺癌患者的独立危险因素，mGPS是胰腺癌患者术后OS的一个重要决定因素，也是晚期胰腺癌患者预后的一个独立预测指标。此外，mGPS也被证实是包括胃癌等多种肿瘤的重要的预后预测指标[44]。mGPS可评价肿瘤患者营养状况及全身炎症反应状态并快速评价恶性肿瘤患者预后，具有临床实用价值。
3.2 预后营养指数与可切除胰腺癌预后的关系
预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是1980年由Buzby等[45]首次提出，主要用于评估住院患者营养状态和预测胃肠道手术风险。PNI是由ALB和外周血淋巴细胞计数（PNI=ALB+5×淋巴细胞）计算所得。有研究[46]表明， 对于不同类型肿瘤如胃癌、结直肠癌和食管癌，低PNI是其术后短期并发症和长期不良预后的独立危险因素。 Abe 等[47]的一项包括329例接受手术治疗的胰腺癌患者的研究表明，PNI是OS和DFS的独立危险因素。有2项荟萃分析[48-49]研究了PNI在胰腺癌中的预后价值，都证明了较低的PNI与较差的OS显著相关，同时两项研究根据肿瘤分期、治疗方法、样本量、临界值和研究质量进行亚组分析， PNI与胰腺癌预后的显著关系不受影响。因此，PNI可用于评估胰腺癌患者术前营养状况，并为改善患者预后提供帮助。
3.3 控制营养状况评分与可切除胰腺癌预后的关系
控制营养状况评分（controlling nutritional status score，CONUT）是根据ALB、淋巴细胞和总胆固醇计算得出，早期作为不良营养状况的筛查工具，现已被证明是各种慢性疾病的预后因素的预测指标[50]。与 PNI 相比，CONUT 评分还包括血清总胆固醇水平的测量。胆固醇作为细胞膜的重要组成部分，参与许多与肿瘤发展，进展和免疫原性相关的信号通路；此外，胆固醇水平是一个重要的营养指标。因此，CONUT 评分被认为是比 PNI 更好的营养和免疫预后因素[51]。目前，越来越多的研究表明，CONUT评分高的患者营养状况通常较差，并与促进肿瘤侵袭和转移相关，这对肿瘤患者的生存预后具有重要意义[52-53]。 有研究[54]表明，CONUT评分是胰腺切除术后胰腺癌患者生存期的独立危险因素。Wang等[51]通过对294例胰腺癌患者的回顾性研究发现，术前CONUT评分是胰腺癌患者术后OS和PFS的独立危险因素，且CONUT评分与血清CA199的组合比单独使用血清CA199在评估术后胰腺癌患者的生存预后时更有效，并且具有更高的预测价值。CONUT评分具有测量成本低、可操作性强等特点，在临床胰腺癌患者术前营养及预后评估中仅次于PNI，可望成为另一种被广泛使用的评价指标。
3.4 晚期肺癌炎症指数与可切除胰腺癌预后的关系
晚期肺癌炎症指数（advanced lung cancer inflammation index，ALI）是一种由BMI、ALB和NLR组成的，用于评估晚期肺癌患者炎症与营养状态的预后指标[55]。该指标既能反映肿瘤相关的全身炎性反应，也能反映肿瘤患者的营养状况。在多种肿瘤中，包括食管癌、结直肠癌、鳞状头颈部癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等，低ALI与这些肿瘤患者的不良预后存在显著相关性[56]。对于胰腺癌，一项包括141例胰腺癌患者的小型队列研究[57]表明，ALI是接受放化疗的晚期胰腺癌患者OS和PFS的独立预后预测因素。ALI作为最近发现的一种炎症与营养相关的预后指标，其在胰腺癌方面的研究仍然较少，还需要进行更多的大规模、多中心的前瞻性研究，以进一步验证ALI与可切除胰腺癌预后的关系。
总之，营养与炎症的联合标志物能够更加全面的反映患者的整体机体状态，相较于外周血炎症标志物对于可切除胰腺癌的预后具有更高的预测效能[39，47，54]，且PNI及CONUT评分已被应用于可切除胰腺癌患者的术前评估、预后预测及临床决策中。此外，像ALI等新的反映患者免疫营养状态的标志物相继提出并得到验证。未来可能会有更加准确、敏感、适用性强的需要我们去发掘和研究。有关营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结见表3。
表3
营养和炎症的联合标志物与可切除胰腺癌预后的关系总结
4 小结与展望
目前，可切除胰腺癌患者术前营养状态及全身炎症反应越来越受到临床医生的重视，多种营养评估工具与炎症相关生物学标志物被用于评估患者术前状态和预测临床结局。然而，单一指标对于预测胰腺癌患者预后的作用尚存争议，仍需更全面而深入的探讨。联合营养与炎症相关指标能够更加全面地评估患者的全身状态，但盲目的组合并不一定提高预测效能，需要临床医生针对性的选择合适的营养评估工具与炎症相关指标，才能对患者预后做出个体化评估、协助做出治疗决策。营养与炎症相关指标在可切除胰腺癌预后评估中的价值，仍缺乏高级别循证医学证据的支持。因此有必要开展更大样本量和多中心前瞻性研究，以进一步证实营养与炎症标志物对可切除胰腺癌的预后评估价值，从而对患者风险评价，临床诊治等提供更可靠和更准确的循证医学依据。
重要声明
利益冲突声明：本研究中的全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：逯少斌负责查阅文献、起草和撰写文章；叶诚修订论文格式、文章结构、文章重要论点；周文策负责指导文稿撰写并对文稿的内容进行审阅。
