引用本文： 王鑫, 王珺玮, 吴德全. 外周血 NLR 和 PLR 在肝癌治疗中的应用进展. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(4): 551-555. doi: 10.7507/1007-9424.202105056 复制
原发性肝癌简称肝癌，是我国最常见的恶性肿瘤之一，其主要由肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌和肝细胞胆管细胞混合癌组成，其中以 HCC 最为常见，占肝癌的 85%～90%[1]。由于肝癌早期缺乏典型临床表现，一旦出现症状和体征，病情往往已经进入中、晚期。近几十年来，肝癌的发病率和死亡率在全球范围内呈不断上升的趋势。据 2018 年的一项研究[2]表明，肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是全球恶性肿瘤死亡的第四大原因。虽然外科手术、放射治疗、化学治疗等多种治疗方式有所改善，但肝癌患者的预后仍不容乐观。因此，充分了解影响肝癌患者预后的因素对提高治疗效果和延长患者的生存期具有重要价值。以往临床上对患者预后的评估主要是根据其生理状态（如年龄、性别等）、病理特征（包括病理亚型、肿瘤大小及数量、微血管侵犯、远处转移等）及肿瘤微环境（有无合并病毒感染、肝纤维化或肝硬化等），近几年随着对炎症与肿瘤关系的研究，发现炎症与肿瘤的发生发展过程有着密切联系，并已成为该领域的研究热点。有研究[3-5]表明，外周血炎性指标与肺癌、宫颈癌以及甲状腺癌预后的关系密切。与其他肿瘤一样，炎症与肝癌发生和发展的联系紧密。目前所涉猎的炎性指标已经有多种，笔者现就其中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）两项指标在肝癌中的应用进展作一综述。
1 炎症与恶性肿瘤的关系
21 世纪初，Balkwill 等[6]回顾性研究了肿瘤与炎症之间的联系，发现肿瘤中的炎性细胞和细胞因子可能导致肿瘤的生长、进展和免疫抑制，提出了炎症与肿瘤有关的观点。随着肿瘤生物学研究的进展，人们发现炎性细胞通过各种途径与肿瘤细胞相互作用，建立一个有利于肿瘤生长的微环境，进而增强肿瘤的增殖和侵袭能力。
1.1 中性粒细胞与肿瘤的关系
中性粒细胞由骨髓造血干细胞分化而来，是人体血液循环中最丰富的白细胞成分。研究[7]发现，中性粒细胞可沿肿瘤分泌细胞因子的趋化梯度主动进入肿瘤微环境，在微环境中各种细胞因子的作用下转化为肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TAN）。TAN 对于肿瘤具有双向作用，分为两种亚型，即抑制肿瘤的 N1 型和促进肿瘤的 N2 型。有研究[8]指出，N1 型 TAN 可通过直接杀死肿瘤细胞或间接激活其他免疫细胞来抑制肿瘤的进展；N2 型 TAN 可通过释放肿瘤抑制素 M、肝细胞生长因子、中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白等来促进肿瘤的侵袭、转移及血管生成。还有研究者[9]发现，外周血中中性粒细胞计数高且肿瘤部位中性粒细胞浸润度高的患者预后较差，其 NLR 值较高，这种中性粒细胞状态主要见于晚期肿瘤患者中。
1.2 淋巴细胞与肿瘤的关系
淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分，其中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在肿瘤特异性免疫应答中起着十分重要的作用，TIL 是存在于肿瘤组织中的一群具有异质性且具有抗肿瘤作用的淋巴细胞群[10]。Rosenberg 等[11]于 1986 年首次在小鼠肿瘤组织中发现并将 TIL 分离。TIL 在肿瘤微环境中受到不同的细胞因子和细胞活化机制的影响，可产生不同的免疫应答[12]。TIL 以 T 细胞为主，表型上主要是 CD4+、CD8+ T 淋巴细胞。CD4+ TIL 主要通过识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原发现肿瘤细胞并参与多种免疫细胞的激活，这些细胞共同发挥抗肿瘤作用，而 CD8+ TIL 可通过识别特异性的肿瘤抗原，产生直接的细胞毒性作用，发挥抗肿瘤效应[10]。目前有多项研究[13-15]发现，TIL 与乳腺癌、黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的发生与发展有关。
1.3 血小板与肿瘤的关系
血小板与肿瘤的生长和转移有密切关系，有研究[16]发现，肝癌患者机体中的血小板数量较高，外周血血小板计数增高是患者发生肝外转移的独立危险因素，提示血小板可能与肝癌远处转移有关。血小板可直接与肿瘤微环境中多种成分相互作用，促进肿瘤的生长与侵袭，同时肿瘤细胞反向作用于血小板，调控血小板的表达量。血小板还可通过其衍生物促进肿瘤细胞的生长繁衍过程，血小板衍生生长因子C能刺激肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）细胞膜上高表达血小板衍生生长因子C受体，加速 HSC 活化，诱导肝细胞癌变与增殖。此外，还有其衍生物5-羟色胺，在生理情况下，血小板可通过释放大量的5-羟色胺诱导新血管生成及肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生，而当5-羟色胺激活 HSC 细胞膜表面的5-羟色胺2A、2B 受体时会诱导 HSC大量增殖，加速肝硬化进程，诱发 HCC[17]。
2 NLR、PLR 在肝癌手术治疗中的应用
2.1 NLR、PLR 与肝切除
根治性肝切除是可切除性肝癌患者的首选治疗方式，其优点主要是能够将肿瘤直接彻底切除，达到有效根治的目的，但其缺点是术后复发率较高，术后 5 年生存率不足 50%，仍不能达到理想效果[18]。近年来有研究[19]表明，术前外周血 NLR 值可预测患者预后情况，如 Ji 等[20]对 321 例接受肝切除术的 HCC 患者的临床资料进行回顾性分析，用 Kaplan-Meier 法分析患者的生存率，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定 NLR 的最佳截取值，将患者分为低 NLR 组（NLR≤2）及高 NLR 组（NLR>2），发现低 NLR 组的 1、3 和 5 年无病生存率明显高于高 NLR 组（分别为 53.6% 比 36.9%、39.2% 比 23.2%、34.6% 比 20.6%），低 NLR 组的 1、3 和 5 年总生存率也显著高于高 NLR 组（分别为 79.7% 比 63.1%、58.8% 比 35.1%、49.6% 比 29.7%），经多因素分析表明，NLR 可作为预测 HCC 患者手术预后的独立影响因素。Wang 等[21]除了研究 NLR 与患者预后的关系外，将 PLR 也纳入进来，对 2012–2017 年期间在中南大学湘雅医院行肝癌根治性切除术的 239 例肝癌患者进行临床研究，结果显示，高 NLR（≥2.92）和高 PLR（≥128.1）是预测肝癌患者预后较差的独立危险因素；该研究还分析了 NLR、PLR 与肿瘤大小以及巴塞罗那分期的关系，发现肿瘤直径较大和巴塞罗那分期较好的患者中 NLR 和 PLR 较高。Zheng 等[22]对来自不同地区的 6 318 例肝癌患者进行回顾性研究，同样证实了 NLR 和 PLR 是预测肝癌患者术后生存的独立指标，同时该研究还表明 NLR 和 PLR 与 HCC 复发有显著关系。另外还有研究者对外周血炎性指标与肝癌术后转移之间的关系进行研究，如 Chen 等[23]对 1 366 例行肝癌根治性切除术的患者进行回顾性分析，术后每 3 个月对患者随访 1 次，其中 180 例出现术后转移，根据 PLR 的高低将患者分组，低 PLR 组的 1、3、5 年累积转移率分别为 4.80%、7.87% 和 8.98%，高 PLR 组分别为 13.38%、16.64% 和 18.44%，结果显示 PLR 是肝癌根治性切除术后肝外转移的独立危险因素，高 PLR 提示肝外转移率高。以上研究表明，术前外周血 NLR 和 PLR 的高低对于评估肝癌患者根治性切除的预后有一定的作用。
2.2 NLR、PLR 与肝移植
肝移植是能够达到彻底治愈肝癌的有效方法之一，为使肝源得到有效利用，寻找能够有效预测肝移植预后的指标尤为重要。Kwon 等[24]对 1 960 例接受活体肝移植的患者进行回顾性研究，发现术前 NLR≥2.85 是术后出现早期同种异体移植功能障碍以及术后 1 年移植物发生衰竭的独立影响因素，该研究中还将 NLR 的预测价值同 C 反应蛋白、降钙素原、PLR、格拉斯哥预后评分等炎性指标相比较，发现 NLR 的预测价值要优于其他指标，提示术前 NLR 是预测活体肝移植术后移植物功能的实用指标。Harimoto 等[25]对 213 例接受活供体肝移植的肝癌患者进行回顾性研究，分析甲胎蛋白、C 反应蛋白、血小板计数、PLR、脱 γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxy prothrombin，DCP）、肿瘤大小和数量与肝移植术后无病生存期的关系，发现只有 NLR≥2.66 和 DCP≥300 mAU/mL 是肝移植后无病生存期不良的独立影响因素；该研究还对可能预测移植后肝癌复发的临床病理指标进行分析，发现术前 NLR 是预测肝癌患者接受活供体肝移植术后肝癌复发的有用的炎性指标。另外还有研究[26]也指出，患者移植前高 PLR 值与移植后 HCC 复发具有很强的相关性。Ismael 等[27]还强调，PLR 是预测肝移植后肝癌患者死亡率和无复发生存率的良好替代指标。Ren 等[28]对 189 例接受肝移植治疗的乙型肝炎病毒相关性肝癌患者进行回顾性分析，结果显示移植前全身免疫炎症指标、NLR 和 PLR 升高预示着术后患者的总生存期和无复发生存期较短。NLR 与 PLR 是日常临床诊疗工作中容易获得的常规的检查指标，对于患者来说无需额外增加费用及创伤，如能在今后的研究中对上述结果进行进一步的验证和确认，对于等待肝移植的患者来说将具有十分重要的意义。
3 NLR、PLR 在肝癌非手术治疗中的应用
3.1 NLR、PLR 与经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）
TACE 是一种广泛应用于无法切除的肝癌患者的治疗方法。Fan 等[29]回顾性分析了 132 例接受 TACE 治疗的 HCC 患者的临床和实验室检查资料，根据患者术前 NLR、PLR 值的高低将患者分为两组，并对接受治疗的患者进行随访，发现低 NLR 组患者的中位生存期要优于高 NLR 组患者，分别为 17 个月和 11 个月；低 PLR 组患者的中位生存期同样优于高 PLR 患者，分别为 17 个月和 12 个月；多因素分析结果表明，NLR 和 PLR 均是影响接受 TACE 治疗的肝癌患者预后的独立因素。Li 等[30]同样对影响 TACE 预后的因素进行研究，其结果表明，肝癌患者术前 NLR 和 PLR 升高与患者术后总生存期缩短有关。He 等[31]将术前 NLR 与 PLR 相结合，研究 NLR-PLR 与 TACE 术后患者预后的关系，该研究包括 216 例行 TACE 治疗的患者，利用 ROC 曲线获得 NLR 及 PLR 的最佳截取值，将 NLR 和 PLR 均高于截取值评为 3 分、均低于截取值评为 1 分、其余为 2 分，根据不同评分将患者分组，结果 1、2、3 评分组患者的 3 年生存率分别为 64.3%、27.3%、17.2%，其研究结果表明，NLR-PLR 联合评分是影响患者术后总生存期的独立因素，随着评分的增高，患者生存率逐渐下降，且 NLR-PLR 联合评分对于预测患者预后的价值优于单独应用 NLR 或 PLR。但临床研究中也有与其不完全相同的报道，如 Guo 等[32]对 407 例接受肝动脉介入治疗的肝癌患者进行回顾性分析，其目的是研究炎症因素在 HCC 肝动脉介入治疗中的预后价值，虽然结果也显示患者术前的 NLR、PLR 及单核细胞与淋巴细胞的比值与患者术后总生存期呈负相关，但只有 NLR 是影响总生存期的独立预后因素。由此可见，NLR 及 PLR 与肝癌患者行 TACE 后预后的关系尚需进一步深入研究。
3.2 NLR、PLR 与射频消融
射频消融是早期 HCC 患者的一种一线非手术治疗手段，同样也是肝癌非手术姑息性治疗的途径之一，因为其操作简单、安全性好、可重复性等优点，射频消融成为目前国际上应用最广和研究最多的局部治疗方法，相应地对于影响射频消融后预后因素的研究也逐渐增多。Chu 等[33]对 118 例接受射频消融治疗的 HCC 患者进行随访，中位随访时间为 27.5 个月，患者的 1、3、5 年总生存率分别为 90%、67%、52%，基于 ROC 曲线，确定 NLR、PLR 和预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）的截断值分别为 2.5、100 和 40，根据截断值将患者分为高低两组，研究显示，低 NLR 组及高 NLR 组患者的中位总生存期分别为 38.1 个月和 33 个月，低 PNI 组及高 PNI 组患者的中位总生存期分别为 33.2 个月和 38.2 个月，而 PLR 与患者的总生存期无关；之后该研究将 NLR 与 PNI 二者联合进行分析发现，患者的中位总生存期在低 NLR-高 PNI 组、低 NLR-低 PNI 或高 NLR-高 PNI 组以及高 NLR-低 PNI 组中依次递减，3 组的5 年生存率分别为 83%、36%、24%，其结果表明术前高 NLR 和低 PNI 是导致患者预后不良的独立危险因素。此外，也有研究[34]指出，NLR 与 PLR 联合应用是影响接受射频消融患者术后总生存期的独立危险因素，且在对患者术后总生存期的预测中联合应用的价值高于单一因素 NLR 或 PLR。
3.3 NLR、PLR 与索拉非尼治疗
有研究[35]表明，应用索拉非尼治疗可有效延长晚期肝癌患者的生存期，其作用原理是抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成。Liu 等[36]对 2 745 例接受索拉非尼治疗的肝癌患者进行回顾性分析，发现 NLR、PLR 有助于筛选适合索拉非尼治疗的肝癌患者群，索拉非尼对于基线 NLR 和 PLR 较低的肝癌患者的疗效要优于那些基线较高的患者。Hong 等[37]为了研究全身炎症标志物在接受索拉非尼治疗的肝癌患者预后中的应用，对 82 例接受治疗的晚期肝癌患者进行随访，收集相关数据发现，在 NLR 下降组与 NLR 非下降组中，患者的中位无进展生存期分别为 7.1 个月和 3.0 个月，患者的中位总生存期分别为 7.3 个月和 3.2 个月，两组患者总生存期的差异显著，结果显示索拉非尼治疗后 NLR 下降与晚期肝癌患者更好的预后有关。另有研究[38]同样证明了 NLR 是预测接受索拉非尼治疗的肝癌患者长期生存的有用因素，该研究显示，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位总生存期分别为 18.1 和 8.8 个月，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位无进展生存期分别为 5.4 和 3.3 个月。以上研究提示，对于接受索拉非尼治疗患者，NLR 和 PLR 可以在一定程度上预测其治疗后的生存情况。
4 小结
NLR 与 PLR 在肝癌各种治疗方式中均具有一定的作用，在判断肿瘤预后、复发转移等方面具有一定的价值。NLR 与 PLR 是患者临床检验中常用的指标，可以很好地衡量机体炎症状态，高 NLR 和 PLR 往往提示肿瘤患者的预后不良。但目前 NLR 和 PLR 在肝癌研究中的结果尚不完全一致，主要是不同研究纳入研究对象的标准的差异以及病例数量不同导致应用 NLR 和 PLR 对肝癌预后的评估在不同研究中结论不一；其次目前有关 NLR 和 PLR 对肿瘤预后评估的前瞻性研究少之又少。因此，在未来临床实践中需要更多样本及前瞻性研究为临床提供更为充足的理论依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王鑫查阅文献、撰写文章；王珺玮协助查阅文献；吴德全对文章进行校对并修正。
原发性肝癌简称肝癌，是我国最常见的恶性肿瘤之一，其主要由肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌和肝细胞胆管细胞混合癌组成，其中以 HCC 最为常见，占肝癌的 85%～90%[1]。由于肝癌早期缺乏典型临床表现，一旦出现症状和体征，病情往往已经进入中、晚期。近几十年来，肝癌的发病率和死亡率在全球范围内呈不断上升的趋势。据 2018 年的一项研究[2]表明，肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是全球恶性肿瘤死亡的第四大原因。虽然外科手术、放射治疗、化学治疗等多种治疗方式有所改善，但肝癌患者的预后仍不容乐观。因此，充分了解影响肝癌患者预后的因素对提高治疗效果和延长患者的生存期具有重要价值。以往临床上对患者预后的评估主要是根据其生理状态（如年龄、性别等）、病理特征（包括病理亚型、肿瘤大小及数量、微血管侵犯、远处转移等）及肿瘤微环境（有无合并病毒感染、肝纤维化或肝硬化等），近几年随着对炎症与肿瘤关系的研究，发现炎症与肿瘤的发生发展过程有着密切联系，并已成为该领域的研究热点。有研究[3-5]表明，外周血炎性指标与肺癌、宫颈癌以及甲状腺癌预后的关系密切。与其他肿瘤一样，炎症与肝癌发生和发展的联系紧密。目前所涉猎的炎性指标已经有多种，笔者现就其中的中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）两项指标在肝癌中的应用进展作一综述。
1 炎症与恶性肿瘤的关系
21 世纪初，Balkwill 等[6]回顾性研究了肿瘤与炎症之间的联系，发现肿瘤中的炎性细胞和细胞因子可能导致肿瘤的生长、进展和免疫抑制，提出了炎症与肿瘤有关的观点。随着肿瘤生物学研究的进展，人们发现炎性细胞通过各种途径与肿瘤细胞相互作用，建立一个有利于肿瘤生长的微环境，进而增强肿瘤的增殖和侵袭能力。
1.1 中性粒细胞与肿瘤的关系
中性粒细胞由骨髓造血干细胞分化而来，是人体血液循环中最丰富的白细胞成分。研究[7]发现，中性粒细胞可沿肿瘤分泌细胞因子的趋化梯度主动进入肿瘤微环境，在微环境中各种细胞因子的作用下转化为肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TAN）。TAN 对于肿瘤具有双向作用，分为两种亚型，即抑制肿瘤的 N1 型和促进肿瘤的 N2 型。有研究[8]指出，N1 型 TAN 可通过直接杀死肿瘤细胞或间接激活其他免疫细胞来抑制肿瘤的进展；N2 型 TAN 可通过释放肿瘤抑制素 M、肝细胞生长因子、中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白等来促进肿瘤的侵袭、转移及血管生成。还有研究者[9]发现，外周血中中性粒细胞计数高且肿瘤部位中性粒细胞浸润度高的患者预后较差，其 NLR 值较高，这种中性粒细胞状态主要见于晚期肿瘤患者中。
1.2 淋巴细胞与肿瘤的关系
淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分，其中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在肿瘤特异性免疫应答中起着十分重要的作用，TIL 是存在于肿瘤组织中的一群具有异质性且具有抗肿瘤作用的淋巴细胞群[10]。Rosenberg 等[11]于 1986 年首次在小鼠肿瘤组织中发现并将 TIL 分离。TIL 在肿瘤微环境中受到不同的细胞因子和细胞活化机制的影响，可产生不同的免疫应答[12]。TIL 以 T 细胞为主，表型上主要是 CD4+、CD8+ T 淋巴细胞。CD4+ TIL 主要通过识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原发现肿瘤细胞并参与多种免疫细胞的激活，这些细胞共同发挥抗肿瘤作用，而 CD8+ TIL 可通过识别特异性的肿瘤抗原，产生直接的细胞毒性作用，发挥抗肿瘤效应[10]。目前有多项研究[13-15]发现，TIL 与乳腺癌、黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的发生与发展有关。
1.3 血小板与肿瘤的关系
血小板与肿瘤的生长和转移有密切关系，有研究[16]发现，肝癌患者机体中的血小板数量较高，外周血血小板计数增高是患者发生肝外转移的独立危险因素，提示血小板可能与肝癌远处转移有关。血小板可直接与肿瘤微环境中多种成分相互作用，促进肿瘤的生长与侵袭，同时肿瘤细胞反向作用于血小板，调控血小板的表达量。血小板还可通过其衍生物促进肿瘤细胞的生长繁衍过程，血小板衍生生长因子C能刺激肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）细胞膜上高表达血小板衍生生长因子C受体，加速 HSC 活化，诱导肝细胞癌变与增殖。此外，还有其衍生物5-羟色胺，在生理情况下，血小板可通过释放大量的5-羟色胺诱导新血管生成及肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生，而当5-羟色胺激活 HSC 细胞膜表面的5-羟色胺2A、2B 受体时会诱导 HSC大量增殖，加速肝硬化进程，诱发 HCC[17]。
2 NLR、PLR 在肝癌手术治疗中的应用
2.1 NLR、PLR 与肝切除
根治性肝切除是可切除性肝癌患者的首选治疗方式，其优点主要是能够将肿瘤直接彻底切除，达到有效根治的目的，但其缺点是术后复发率较高，术后 5 年生存率不足 50%，仍不能达到理想效果[18]。近年来有研究[19]表明，术前外周血 NLR 值可预测患者预后情况，如 Ji 等[20]对 321 例接受肝切除术的 HCC 患者的临床资料进行回顾性分析，用 Kaplan-Meier 法分析患者的生存率，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定 NLR 的最佳截取值，将患者分为低 NLR 组（NLR≤2）及高 NLR 组（NLR>2），发现低 NLR 组的 1、3 和 5 年无病生存率明显高于高 NLR 组（分别为 53.6% 比 36.9%、39.2% 比 23.2%、34.6% 比 20.6%），低 NLR 组的 1、3 和 5 年总生存率也显著高于高 NLR 组（分别为 79.7% 比 63.1%、58.8% 比 35.1%、49.6% 比 29.7%），经多因素分析表明，NLR 可作为预测 HCC 患者手术预后的独立影响因素。Wang 等[21]除了研究 NLR 与患者预后的关系外，将 PLR 也纳入进来，对 2012–2017 年期间在中南大学湘雅医院行肝癌根治性切除术的 239 例肝癌患者进行临床研究，结果显示，高 NLR（≥2.92）和高 PLR（≥128.1）是预测肝癌患者预后较差的独立危险因素；该研究还分析了 NLR、PLR 与肿瘤大小以及巴塞罗那分期的关系，发现肿瘤直径较大和巴塞罗那分期较好的患者中 NLR 和 PLR 较高。Zheng 等[22]对来自不同地区的 6 318 例肝癌患者进行回顾性研究，同样证实了 NLR 和 PLR 是预测肝癌患者术后生存的独立指标，同时该研究还表明 NLR 和 PLR 与 HCC 复发有显著关系。另外还有研究者对外周血炎性指标与肝癌术后转移之间的关系进行研究，如 Chen 等[23]对 1 366 例行肝癌根治性切除术的患者进行回顾性分析，术后每 3 个月对患者随访 1 次，其中 180 例出现术后转移，根据 PLR 的高低将患者分组，低 PLR 组的 1、3、5 年累积转移率分别为 4.80%、7.87% 和 8.98%，高 PLR 组分别为 13.38%、16.64% 和 18.44%，结果显示 PLR 是肝癌根治性切除术后肝外转移的独立危险因素，高 PLR 提示肝外转移率高。以上研究表明，术前外周血 NLR 和 PLR 的高低对于评估肝癌患者根治性切除的预后有一定的作用。
2.2 NLR、PLR 与肝移植
肝移植是能够达到彻底治愈肝癌的有效方法之一，为使肝源得到有效利用，寻找能够有效预测肝移植预后的指标尤为重要。Kwon 等[24]对 1 960 例接受活体肝移植的患者进行回顾性研究，发现术前 NLR≥2.85 是术后出现早期同种异体移植功能障碍以及术后 1 年移植物发生衰竭的独立影响因素，该研究中还将 NLR 的预测价值同 C 反应蛋白、降钙素原、PLR、格拉斯哥预后评分等炎性指标相比较，发现 NLR 的预测价值要优于其他指标，提示术前 NLR 是预测活体肝移植术后移植物功能的实用指标。Harimoto 等[25]对 213 例接受活供体肝移植的肝癌患者进行回顾性研究，分析甲胎蛋白、C 反应蛋白、血小板计数、PLR、脱 γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxy prothrombin，DCP）、肿瘤大小和数量与肝移植术后无病生存期的关系，发现只有 NLR≥2.66 和 DCP≥300 mAU/mL 是肝移植后无病生存期不良的独立影响因素；该研究还对可能预测移植后肝癌复发的临床病理指标进行分析，发现术前 NLR 是预测肝癌患者接受活供体肝移植术后肝癌复发的有用的炎性指标。另外还有研究[26]也指出，患者移植前高 PLR 值与移植后 HCC 复发具有很强的相关性。Ismael 等[27]还强调，PLR 是预测肝移植后肝癌患者死亡率和无复发生存率的良好替代指标。Ren 等[28]对 189 例接受肝移植治疗的乙型肝炎病毒相关性肝癌患者进行回顾性分析，结果显示移植前全身免疫炎症指标、NLR 和 PLR 升高预示着术后患者的总生存期和无复发生存期较短。NLR 与 PLR 是日常临床诊疗工作中容易获得的常规的检查指标，对于患者来说无需额外增加费用及创伤，如能在今后的研究中对上述结果进行进一步的验证和确认，对于等待肝移植的患者来说将具有十分重要的意义。
3 NLR、PLR 在肝癌非手术治疗中的应用
3.1 NLR、PLR 与经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）
TACE 是一种广泛应用于无法切除的肝癌患者的治疗方法。Fan 等[29]回顾性分析了 132 例接受 TACE 治疗的 HCC 患者的临床和实验室检查资料，根据患者术前 NLR、PLR 值的高低将患者分为两组，并对接受治疗的患者进行随访，发现低 NLR 组患者的中位生存期要优于高 NLR 组患者，分别为 17 个月和 11 个月；低 PLR 组患者的中位生存期同样优于高 PLR 患者，分别为 17 个月和 12 个月；多因素分析结果表明，NLR 和 PLR 均是影响接受 TACE 治疗的肝癌患者预后的独立因素。Li 等[30]同样对影响 TACE 预后的因素进行研究，其结果表明，肝癌患者术前 NLR 和 PLR 升高与患者术后总生存期缩短有关。He 等[31]将术前 NLR 与 PLR 相结合，研究 NLR-PLR 与 TACE 术后患者预后的关系，该研究包括 216 例行 TACE 治疗的患者，利用 ROC 曲线获得 NLR 及 PLR 的最佳截取值，将 NLR 和 PLR 均高于截取值评为 3 分、均低于截取值评为 1 分、其余为 2 分，根据不同评分将患者分组，结果 1、2、3 评分组患者的 3 年生存率分别为 64.3%、27.3%、17.2%，其研究结果表明，NLR-PLR 联合评分是影响患者术后总生存期的独立因素，随着评分的增高，患者生存率逐渐下降，且 NLR-PLR 联合评分对于预测患者预后的价值优于单独应用 NLR 或 PLR。但临床研究中也有与其不完全相同的报道，如 Guo 等[32]对 407 例接受肝动脉介入治疗的肝癌患者进行回顾性分析，其目的是研究炎症因素在 HCC 肝动脉介入治疗中的预后价值，虽然结果也显示患者术前的 NLR、PLR 及单核细胞与淋巴细胞的比值与患者术后总生存期呈负相关，但只有 NLR 是影响总生存期的独立预后因素。由此可见，NLR 及 PLR 与肝癌患者行 TACE 后预后的关系尚需进一步深入研究。
3.2 NLR、PLR 与射频消融
射频消融是早期 HCC 患者的一种一线非手术治疗手段，同样也是肝癌非手术姑息性治疗的途径之一，因为其操作简单、安全性好、可重复性等优点，射频消融成为目前国际上应用最广和研究最多的局部治疗方法，相应地对于影响射频消融后预后因素的研究也逐渐增多。Chu 等[33]对 118 例接受射频消融治疗的 HCC 患者进行随访，中位随访时间为 27.5 个月，患者的 1、3、5 年总生存率分别为 90%、67%、52%，基于 ROC 曲线，确定 NLR、PLR 和预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）的截断值分别为 2.5、100 和 40，根据截断值将患者分为高低两组，研究显示，低 NLR 组及高 NLR 组患者的中位总生存期分别为 38.1 个月和 33 个月，低 PNI 组及高 PNI 组患者的中位总生存期分别为 33.2 个月和 38.2 个月，而 PLR 与患者的总生存期无关；之后该研究将 NLR 与 PNI 二者联合进行分析发现，患者的中位总生存期在低 NLR-高 PNI 组、低 NLR-低 PNI 或高 NLR-高 PNI 组以及高 NLR-低 PNI 组中依次递减，3 组的5 年生存率分别为 83%、36%、24%，其结果表明术前高 NLR 和低 PNI 是导致患者预后不良的独立危险因素。此外，也有研究[34]指出，NLR 与 PLR 联合应用是影响接受射频消融患者术后总生存期的独立危险因素，且在对患者术后总生存期的预测中联合应用的价值高于单一因素 NLR 或 PLR。
3.3 NLR、PLR 与索拉非尼治疗
有研究[35]表明，应用索拉非尼治疗可有效延长晚期肝癌患者的生存期，其作用原理是抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成。Liu 等[36]对 2 745 例接受索拉非尼治疗的肝癌患者进行回顾性分析，发现 NLR、PLR 有助于筛选适合索拉非尼治疗的肝癌患者群，索拉非尼对于基线 NLR 和 PLR 较低的肝癌患者的疗效要优于那些基线较高的患者。Hong 等[37]为了研究全身炎症标志物在接受索拉非尼治疗的肝癌患者预后中的应用，对 82 例接受治疗的晚期肝癌患者进行随访，收集相关数据发现，在 NLR 下降组与 NLR 非下降组中，患者的中位无进展生存期分别为 7.1 个月和 3.0 个月，患者的中位总生存期分别为 7.3 个月和 3.2 个月，两组患者总生存期的差异显著，结果显示索拉非尼治疗后 NLR 下降与晚期肝癌患者更好的预后有关。另有研究[38]同样证明了 NLR 是预测接受索拉非尼治疗的肝癌患者长期生存的有用因素，该研究显示，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位总生存期分别为 18.1 和 8.8 个月，NLR≤3 和 NLR>3 的患者的中位无进展生存期分别为 5.4 和 3.3 个月。以上研究提示，对于接受索拉非尼治疗患者，NLR 和 PLR 可以在一定程度上预测其治疗后的生存情况。
4 小结
NLR 与 PLR 在肝癌各种治疗方式中均具有一定的作用，在判断肿瘤预后、复发转移等方面具有一定的价值。NLR 与 PLR 是患者临床检验中常用的指标，可以很好地衡量机体炎症状态，高 NLR 和 PLR 往往提示肿瘤患者的预后不良。但目前 NLR 和 PLR 在肝癌研究中的结果尚不完全一致，主要是不同研究纳入研究对象的标准的差异以及病例数量不同导致应用 NLR 和 PLR 对肝癌预后的评估在不同研究中结论不一；其次目前有关 NLR 和 PLR 对肿瘤预后评估的前瞻性研究少之又少。因此，在未来临床实践中需要更多样本及前瞻性研究为临床提供更为充足的理论依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：王鑫查阅文献、撰写文章；王珺玮协助查阅文献；吴德全对文章进行校对并修正。