引用本文： 袁放, 马青松, 宋彬. 肝癌的影像学研究进展及其在多学科诊疗中的应用. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(3): 297-302. doi: 10.7507/1007-9424.202012093 复制
肝细胞癌（以下简称肝癌）是最常见的原发性肝癌，约占原发性肝癌的 90%，是全球第 6 大最常见肿瘤和第 3 大癌症死亡原因[1]，2015 年的数据中，全世界新增和死亡的肝癌患者超一半发生在中国[2]。肝癌发病隐匿，发现时多属中晚期，且我国肝癌患者多合并乙肝病毒感染及肝硬化，肝功能储备差导致不可切除，即使可手术患者，术后复发率也较高，即便是小肝癌根治切除术后的 5 年复发率仍高达 43.5%[3]。随着人们对肝癌的深入认识，其治疗方式已从单一的外科手术向多方案联合应用演变，再加上肝癌治疗方式与肿瘤本身、患者身体指标和疗效评估结果息息相关，以及业内对肝癌早期发现的迫切需求，任何单学科的诊断、治疗模式都难以适应目前个体化、综合化的肝癌诊疗现状。因此，多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）诊疗模式已成为肝癌诊疗的必经之路[4-6]。
随着医学影像技术发展以及肝癌影像诊断理念的进步，诸如支持人体成分与物质识别、功能定量的新设备、新成像序列的不断出现、MR 肝脏特异性对比剂的推广、影像组学与人工智能的结合，以及肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的推广应用，再到互联网+影像学信息化建设的完善，影像学可深度覆盖整个肝癌 MDT 诊疗流程，无论是肝癌高危人群的监测随访，肝癌的鉴别诊断以及疗效评估，围绕整个肝癌诊断-治疗-康复期，影像学都发挥着重要作用。基于上述内容笔者现就影像学在肝癌研究中的进展及其在 MDT 诊疗模式中的应用情况阐述如下。
1 层出不穷的影像新技术助力肝癌诊治
超声因其便捷、经济、无辐射的特点，被全球各肝病相关机构推荐为肝癌高危人群的随访技术，目前常规超声在全球都作为一线影像随访技术使用[7]，但其对肝癌诊断效能欠佳。研究[8]发现，使用微泡造影剂的超声造影能提高诊断效能，特别是最近全氟丁烷微球造影剂 Sonazoid（GE Healthcare，Oslo，Norway）的使用，其除了拥有常规超声造影剂的“血管”期，还能被 Kupffer 细胞摄取，并在体内停留数小时，呈现为“Kupffer 细胞期” ，Sonazoid 造影剂能够提高超声造影对肝癌的诊断效能。
能谱 CT 是传统 CT 技术的重大革新，可呈现包括单能量成像、能谱曲线、有效原子序数与基物质图。相对传统 CT，能谱 CT 可协助判断病变性质。研究[9-10]显示，能谱 CT 单能量影像能降低图像噪声，提高小肝癌的检测率。能谱 CT 还有助于肝癌的鉴别诊断。研究者使用标准碘浓度（NIC）、病灶-正常肝组织碘浓度比值（LNR）、碘浓度差（ICD）等参数，在鉴别小肝癌及肝内小血管瘤方面取得进展[11]。Wang 等[12]研究指出，肝癌、肝血管瘤、转移瘤等的能谱曲线梯度特征有显著差异，可用作鉴别诊断的定量特征。刘常绪等[13]使用碘含量、能谱曲线斜率和标准化碘含量参数，发现其能对肝细胞肝癌与胆管细胞肝癌的鉴别诊断提供帮助。能谱 CT 在肝癌治疗疗效评估方面有积极作用。Liu 等[14]对肝癌行动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的研究发现，能谱 CT 可精确量化肿瘤内碘油沉积，为疗效评估提供帮助。Dai 等[15]使用能谱 CT 评估索拉菲尼治疗肝癌的治疗反应，通过碘摄取反映肿瘤存活情况，评估结果与美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）评估标准的结果一致，这使能谱 CT 有望成为评估类似药物疗效的影像-生物标志物。能谱 CT 由于其高分辨力、高信噪比以及多模式成像的优势，在提高肝癌检出率、肝内病灶鉴别诊断以及疗效评估方面有重要价值。
随着 MR 设备的软硬件飞速发展，基于多参数成像的优势，MR 新技术层出不穷，近年来研究较热门的是基于扩散加权成像（diffusion weightedimaging，DWI）的新技术如体素内不相干运动（intra-voxel incoherent motion，IVIM）与扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），以及 MR 肝脏特异性造对比剂。
IVIM 采用高低多个 b 值（扩散敏感因子）进行双指数模型拟合，可同时获得组织的真实扩散和微灌注情况，该技术能够提高肝癌的诊断准确性，特别是对肝内小病灶的鉴别诊断有利[16-17]。Woo 等[18]研究表明，IVIM 成像中的量化参数如真实扩散系数（D）与肝癌 Edmondson 临床分级相关，可以协助识别高低级别肝癌，且优于传统 DWI 的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。李玉博等[19]的研究结果中，也支持上述观点，且发现除了 D 值，灌注系数（D*）也能够为肝癌恶性程度的分类提供帮助。
DKI 能够反映生物组织中水分子非高斯分布扩散运动状态，可体现组织微观结构的复杂程度。有研究[20-21]发现，DKI 的峰度系数（kurtosis coefficient，MK）在预测肝癌微血管侵犯和组织学分级方面优于传统 ADC 值，且与肿瘤早期复发风险增加相关。Rosenkrantz 等[22]研究指出，DKI 技术较 DWI 技术能更精确反映肝癌细胞的结构特征。Guo 等[23]研究也证实 DKI 技术有助于评价肝癌瘤内异质性。但是，DKI 在肝脏病变中的应用仍有局限，如 b 值不确定以及数据测量、后处理模型未达成共识，可能导致研究结果不一致，如 Jia 等[24]研究认为，对肝癌的鉴别，没有证据表明 DKI 参数优于传统 ADC 值。可见虽然 DKI 技术在肝癌辅助诊断中展现出诱人的潜力，但其参数的规范与统一还值得进一步探索。
肝脏特异性对比剂是目前 MR 对比剂研究的热点，为细胞内对比剂，与临床常用的 MR 非特异性细胞外间隙对比剂如钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）有一定差异。目前 MR 肝脏特异性对比剂有 4 种：肝胆细胞特异性对比剂、网状内皮细胞特异性对比剂、血池对比剂和单克隆抗体对比剂[25]。其中肝胆细胞特异性对比剂和网状内皮细胞特异性对比剂研究较多。
肝胆细胞特异性对比剂如钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA），Gd-BOPTA 为 T1 加权对比剂，通过摄取转运蛋白（OATP8）被肝细胞吸收，可使肝实质 T1 加权信号明显提高，随后通过多药耐药相关蛋白（MRPs）部分排出到胆管，主要是 MRP2，也可通过 MRP3 排出到窦周间隙[26]。肝癌组织根据其保留正常肝细胞功能的程度，不吸收或很少吸收对比剂，在肝胆期表现为低信号，因此有助于检出肝癌病灶以及评估肝癌分化程度，但值得注意的是 5%～20% 的肝癌在肝胆期中可能是等或高信号，这可能源于 OATP8 过度表达[27]。此外，任何不具有肝细胞功能的病变，如血管瘤、转移瘤等，都可在肝胆期显示低信号。这导致肝胆细胞特异性对比剂对肝癌独立诊断的特异性较低，但与其他 MR 序列（如多期增强 MR、T2WI、DWI 等）联用时，其对肝癌的诊断效能会显著上升[28]。一项荟萃分析[29]显示，使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在对小肝癌的检出效能上明显优于 CT。Imai 等[30]使用动态增强 CT 与 Gd-EOB-DTPA 增强 MR，评估肝癌射频消融后的复发情况，其发现使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在诊断的准确率与敏感度方面显著优于动态增强 CT，受试者操作特征曲线下面积（AUC）分别是 0.95 和 0.76。
网状内皮细胞特异性对比剂，如超顺磁性铁纳米颗粒（superparamagnetic iron，SPIO）为 T2 加权对比剂，会被肝脏的 Kupffer 细胞吞噬，导致肝实质 T2 加权信号下降，而不含 Kupffer 细胞的病灶如肝癌、血管瘤、转移灶等信号不受影响，文献[31-33]报道其对肝癌的鉴别诊断以及分化程度判断均有价值。
动态对比增强 MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一种全身各器官都可用的 MR 量化成像技术，通过获取注射对比剂前后连续多期的高时间分辨率图像，基于双室药物代谢动力学模型提供多个半定量及定量参数，用于量化组织的微循环及灌注特征[34]。研究发现，DCE-MRI 对诊断小肝癌具有较高的阳性预测值（96.5%～98.9%）及特异度（90.3%～96.8%）[35]，同时对肝癌与转移瘤的鉴别有价值[36]。DCE-MRI 相对依赖后处理软件，随着后处理软件的创新，DCE-MRI 在肝癌研究中的量化精度与深度的提升值得期待。
另外，一些常用于人体其他器官的 MR 成像技术，也被应用于肝脏，并尝试用于肝癌的鉴别诊断与量化分析。
血氧水平依赖磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD）是目前唯一能反应活体组织血氧水平的无创影像技术，原理为去氧血红蛋白的铁离子顺磁性可缩短邻近质子横向弛豫时间，该特点使 BOLD 技术可对组织内血氧情况的量化提供帮助，该技术常用于神经系统的研究。Patterson 等[37]研究提出使用氧气激发的 BOLD 成像，能够反应肝癌的毛细血管异常以及动脉供血情况。Bane 等[38]的研究结果也支持上述理论，其使用氧气激发的 BOLD 技术对肝癌进行研究，发现 R2*值的变化可能与肝癌的组织增多以及血氧有关。Yuan 等[39]研究使用葡萄糖作为 BOLD 激发剂，发现其可能用于肝硬化程度评估，以及量化肝癌组织的生物活性。
T1rho 技术能反映体内水与周围大分子结构的关系，常用于骨关节成像，在肝脏应用多见于肝纤维化评估[40]。郑兴菊等[41]研究尝试将 T1rho 技术用于原发性肝癌成像并获得了初步成果，发现 T1rho 增强图像较常用的 T1WI 增强图像能更好地显示肝癌、血管与背景肝的差异，能够为肝癌诊断提供辅助。
磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是 MRI 技术中唯一能无创观察活体组织代谢的技术，目前常用的是氢质子 MRS（1H-MRS）。陈鹏等[42]的1H-MRS 研究发现，肝癌的胆碱/脂质比值及胆碱峰均明显高于肝硬化组织及正常肝组织，认为1H-MRS 有潜力为肝癌和肝硬化的监测提供帮助。也有文献[43]报道肝脏恶性肿瘤的胆碱/脂质比值大于良性肿瘤，认为胆碱/脂质比值对鉴别肿瘤的良恶性有价值。但由于硬件性能、呼吸心跳运动、采样区域限制等影响，MRS 目前在肝癌研究中未广泛应用。但因 MRS 可无创量化肝癌的代谢及生化情况，尤其是随着磷磁共振波谱（31P-MRS）与碳核磁共振波谱（13C N-MRS）技术的应用，MRS 技术在肝癌定性诊断与监测中的发展前景不可忽视。
2 肝癌影像诊断理念的进步之 LI-RADS 应用
LI-RADS 是一个肝脏影像数据采集、报告描述标准化的系统，由美国放射学会（American College of Radiology，ACR）组织全球专家编写，并在 2011 年初次发布，随后经历了多次更新，目前最新版本于 2018 年发布，该系统在循证以及行业经验基础上，提出了大量标准化的肝脏病灶评价征象，并可进行量化评分，尤其对肝癌的精确诊断以及疗效评估提供帮助。LI-RADS 中，动脉期非环状高强化、门静脉期非边缘廓清、门静脉期或延迟期假包膜出现，为诊断肝癌的三大主要征象，同时提供了大量辅助征象用于量化评分。在 LI-RADS 发布后，全球各大医疗研究机构都对其诊断效能进行评估，目前已有上千篇研究报告，从已报道数据来看，随着 LI-RADS 的不断更新，其对肝癌诊断以及疗效评估的准确性带来了实质性提升[44-50]。
目前，LI-RADS 在欧美国家已经被广泛接受并推广，尤其是 2018 年美国肝病研究学会（AASLD）已经将 LI-RADS 指南融入到肝癌诊治的临床实践中[51]。但 LI-RADS 目前在中国的应用普及度还不够，需要业内专家与学者的大力推广，为国内的肝癌影像诊治评估助力。
3 放射组学与人工智能的碰撞
放射组学（radiomics）与人工智能（如深度学习）都是大数据时代下的产物。放射组学技术在 2003 年以后就有研究报道[52]，于 2012 年由 Lambin 等[53]正式提出，其核心是利用计算机高通量的提取影像数据所包含的大量特征信息。目前随着计算机硬件及人工智能算法的发展，人工智能技术可以与放射组学深度整合，在大量影像特征信息中，人工智能算法可以高效挑选出对期望解决的问题（如疾病诊断、治疗、预后结果等）有高度预测性的特征，并训练、建立模型，在对模型的准确性进行验证后可尝试应用于临床决策。基于肝癌肿瘤内具有高度的微观结构异质性，传统的组织活检技术不仅有创并且有采样误差，而放射组学可发现人眼无法识别的大量微观特征，可全面研究肿瘤组织的任何部分以及与周围组织的关系，辅助做出更为精准的临床决策[54]。
Raman 等[55]研究发现，放射组学技术对 CT 图像的肝内病灶如肝癌、肝脏局灶性结节增生、腺瘤等的鉴别诊断准确率达 90% 以上，而两位放射科医生的判断正确率仅为 72.2% 和 65.6%。Canellas 等[56]使用放射组学技术判断 CT 图像的门静脉栓子的良恶性，预测准确度可达到 99%，显著高于放射科医生的判断（61%）。有不少研究[57-61]发现，放射组学技术在评价肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）领域有非常大的发展前景；特别是 Yang 等[61]基于磁共振图像的肝癌 MVI 研究，发现其在验证集的 AUC 为 0.86，敏感度和特异度分别达到 0.90 和 0.81。除此之外，放射组学在辅助判断肝癌的病理分级、个性化治疗方案定制以及复发预测上都有令人惊喜的表现[62-66]。中国是肝癌高发国家，借助放射组学技术，将有助于疾病的早期诊断和治疗，提高疾病生存率和治愈率，具有广阔的应用前景。
4 影像学在肝癌 MDT 诊疗中的应用
笔者认为，影像学作为一个支撑全院诊疗业务的平台型学科，与 MDT 以多学科交叉融合为基本理念的诊疗模式有极高匹配度，在肝癌 MDT 诊疗过程中，影像学的参与不应局限某一环节，无论从肝癌高危人群的监测，到早期肝癌诊断，治疗方式决策，以及预后评估、疗效评价等多个环节，影像学都应深度融入其中，成为 MDT 不同学科之间的桥梁与粘合剂。
前文中提及的多项影像学新技术，重点介绍了它们在肝癌诊断与鉴别诊断方面的成果，但其在 MDT 其他环节也有着出色的表现。如：虽然超声是肝癌高危人群的一线监测工具，但欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Live，EASL）指南[67]表明，超声造影在早期肝癌的随访检测准确性方面无法与 CT 及 MR 相比，动态增强 MRI 和多期增强 CT 是发现直径<2 cm 肿瘤的最有效技术，且应用肝胆细胞特异性对比剂的 MR 成像，再次提升了对小肝癌的发现能力，可以酌情考虑成为部分肝癌高危人群的随访手段[68]。
肝癌主要治疗方式是手术切除，但也存在 TACE、射频消融、化疗、靶向治疗等多种治疗方式，治疗方式的正确选择对患者意义重大。如最新的美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为，在适合进 TACE 治疗的患者中行肝切除术，其效果是“有争议的” [62]。传统影像学对肝癌患者治疗方式的决策上证据不够充分，但放射组学在高通量微观特征与大数据的支持下，可为肝癌患者个性化的治疗决策提供帮助[63, 69-70]。Fu 等[69]利用多中心数据 520 例肝癌患者的术前 CT 影像建立了一个用于辅助手术切除和 TACE 治疗选择的模型，以无进展生存率为终点，最后构建了诺模图，可以根据不同得分选择相应治疗方式。
在肝癌预后评估及疗效评价方面，基于 MVI 是肝癌预后不良的重要因素，影像评估 MVI 程度可为肝癌患者的预后提供重要信息。本文前面提到的多种影像技术手段都能对肝癌 MVI 提供有价值的信息，诸如能谱 CT、IVIM、DKI 及肝胆细胞特异性对比剂[71]。同时，DCE-MRI 被报道可用于肝癌抗血管治疗的疗效监测与评估[72-73]；DKI 技术可被用于评价肝癌的射频治疗效果[74]；还有学者[75-76]指出，使用气体激发的 MR BOLD 技术可用于评估肝癌 TACE 术后的疗效。可见，基于影像的疗效评价可以应用于肝癌的多种治疗方式。
5 小结与展望
肝癌 MDT 诊疗模式是肝癌诊疗未来的必经之路，大量肝癌患者都将从 MDT 中获益，随着肝癌 MDT 诊疗模式的推广应用，影像学将在其中扮演重要角色，即从早期高危人群的监测随访到最后的疗效评价，影像学都会深度参与其中，这也对作为 MDT 团队成员的放射科医生提出更高要求，需具备扎实的肝癌诊断与鉴别诊断基础，熟悉常用影像学技术，同时保持对国际前沿影像技术及方法的知识更新，能根据 MDT 的不同环节及不同需求，进行技术方案的推荐使用以及解读。目前，应用于肝癌诊治的影像学正向着病理、分子、基因水平迈进，随着技术的不断进步，影像学将持续在肝癌 MDT 诊疗模式中发挥巨大作用。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：袁放、马青松负责文献查阅、分析及文稿撰写；宋彬负责文稿撰写指导及内容审核。
肝细胞癌（以下简称肝癌）是最常见的原发性肝癌，约占原发性肝癌的 90%，是全球第 6 大最常见肿瘤和第 3 大癌症死亡原因[1]，2015 年的数据中，全世界新增和死亡的肝癌患者超一半发生在中国[2]。肝癌发病隐匿，发现时多属中晚期，且我国肝癌患者多合并乙肝病毒感染及肝硬化，肝功能储备差导致不可切除，即使可手术患者，术后复发率也较高，即便是小肝癌根治切除术后的 5 年复发率仍高达 43.5%[3]。随着人们对肝癌的深入认识，其治疗方式已从单一的外科手术向多方案联合应用演变，再加上肝癌治疗方式与肿瘤本身、患者身体指标和疗效评估结果息息相关，以及业内对肝癌早期发现的迫切需求，任何单学科的诊断、治疗模式都难以适应目前个体化、综合化的肝癌诊疗现状。因此，多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）诊疗模式已成为肝癌诊疗的必经之路[4-6]。
随着医学影像技术发展以及肝癌影像诊断理念的进步，诸如支持人体成分与物质识别、功能定量的新设备、新成像序列的不断出现、MR 肝脏特异性对比剂的推广、影像组学与人工智能的结合，以及肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的推广应用，再到互联网+影像学信息化建设的完善，影像学可深度覆盖整个肝癌 MDT 诊疗流程，无论是肝癌高危人群的监测随访，肝癌的鉴别诊断以及疗效评估，围绕整个肝癌诊断-治疗-康复期，影像学都发挥着重要作用。基于上述内容笔者现就影像学在肝癌研究中的进展及其在 MDT 诊疗模式中的应用情况阐述如下。
1 层出不穷的影像新技术助力肝癌诊治
超声因其便捷、经济、无辐射的特点，被全球各肝病相关机构推荐为肝癌高危人群的随访技术，目前常规超声在全球都作为一线影像随访技术使用[7]，但其对肝癌诊断效能欠佳。研究[8]发现，使用微泡造影剂的超声造影能提高诊断效能，特别是最近全氟丁烷微球造影剂 Sonazoid（GE Healthcare，Oslo，Norway）的使用，其除了拥有常规超声造影剂的“血管”期，还能被 Kupffer 细胞摄取，并在体内停留数小时，呈现为“Kupffer 细胞期” ，Sonazoid 造影剂能够提高超声造影对肝癌的诊断效能。
能谱 CT 是传统 CT 技术的重大革新，可呈现包括单能量成像、能谱曲线、有效原子序数与基物质图。相对传统 CT，能谱 CT 可协助判断病变性质。研究[9-10]显示，能谱 CT 单能量影像能降低图像噪声，提高小肝癌的检测率。能谱 CT 还有助于肝癌的鉴别诊断。研究者使用标准碘浓度（NIC）、病灶-正常肝组织碘浓度比值（LNR）、碘浓度差（ICD）等参数，在鉴别小肝癌及肝内小血管瘤方面取得进展[11]。Wang 等[12]研究指出，肝癌、肝血管瘤、转移瘤等的能谱曲线梯度特征有显著差异，可用作鉴别诊断的定量特征。刘常绪等[13]使用碘含量、能谱曲线斜率和标准化碘含量参数，发现其能对肝细胞肝癌与胆管细胞肝癌的鉴别诊断提供帮助。能谱 CT 在肝癌治疗疗效评估方面有积极作用。Liu 等[14]对肝癌行动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的研究发现，能谱 CT 可精确量化肿瘤内碘油沉积，为疗效评估提供帮助。Dai 等[15]使用能谱 CT 评估索拉菲尼治疗肝癌的治疗反应，通过碘摄取反映肿瘤存活情况，评估结果与美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）评估标准的结果一致，这使能谱 CT 有望成为评估类似药物疗效的影像-生物标志物。能谱 CT 由于其高分辨力、高信噪比以及多模式成像的优势，在提高肝癌检出率、肝内病灶鉴别诊断以及疗效评估方面有重要价值。
随着 MR 设备的软硬件飞速发展，基于多参数成像的优势，MR 新技术层出不穷，近年来研究较热门的是基于扩散加权成像（diffusion weightedimaging，DWI）的新技术如体素内不相干运动（intra-voxel incoherent motion，IVIM）与扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），以及 MR 肝脏特异性造对比剂。
IVIM 采用高低多个 b 值（扩散敏感因子）进行双指数模型拟合，可同时获得组织的真实扩散和微灌注情况，该技术能够提高肝癌的诊断准确性，特别是对肝内小病灶的鉴别诊断有利[16-17]。Woo 等[18]研究表明，IVIM 成像中的量化参数如真实扩散系数（D）与肝癌 Edmondson 临床分级相关，可以协助识别高低级别肝癌，且优于传统 DWI 的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。李玉博等[19]的研究结果中，也支持上述观点，且发现除了 D 值，灌注系数（D*）也能够为肝癌恶性程度的分类提供帮助。
DKI 能够反映生物组织中水分子非高斯分布扩散运动状态，可体现组织微观结构的复杂程度。有研究[20-21]发现，DKI 的峰度系数（kurtosis coefficient，MK）在预测肝癌微血管侵犯和组织学分级方面优于传统 ADC 值，且与肿瘤早期复发风险增加相关。Rosenkrantz 等[22]研究指出，DKI 技术较 DWI 技术能更精确反映肝癌细胞的结构特征。Guo 等[23]研究也证实 DKI 技术有助于评价肝癌瘤内异质性。但是，DKI 在肝脏病变中的应用仍有局限，如 b 值不确定以及数据测量、后处理模型未达成共识，可能导致研究结果不一致，如 Jia 等[24]研究认为，对肝癌的鉴别，没有证据表明 DKI 参数优于传统 ADC 值。可见虽然 DKI 技术在肝癌辅助诊断中展现出诱人的潜力，但其参数的规范与统一还值得进一步探索。
肝脏特异性对比剂是目前 MR 对比剂研究的热点，为细胞内对比剂，与临床常用的 MR 非特异性细胞外间隙对比剂如钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）有一定差异。目前 MR 肝脏特异性对比剂有 4 种：肝胆细胞特异性对比剂、网状内皮细胞特异性对比剂、血池对比剂和单克隆抗体对比剂[25]。其中肝胆细胞特异性对比剂和网状内皮细胞特异性对比剂研究较多。
肝胆细胞特异性对比剂如钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA），Gd-BOPTA 为 T1 加权对比剂，通过摄取转运蛋白（OATP8）被肝细胞吸收，可使肝实质 T1 加权信号明显提高，随后通过多药耐药相关蛋白（MRPs）部分排出到胆管，主要是 MRP2，也可通过 MRP3 排出到窦周间隙[26]。肝癌组织根据其保留正常肝细胞功能的程度，不吸收或很少吸收对比剂，在肝胆期表现为低信号，因此有助于检出肝癌病灶以及评估肝癌分化程度，但值得注意的是 5%～20% 的肝癌在肝胆期中可能是等或高信号，这可能源于 OATP8 过度表达[27]。此外，任何不具有肝细胞功能的病变，如血管瘤、转移瘤等，都可在肝胆期显示低信号。这导致肝胆细胞特异性对比剂对肝癌独立诊断的特异性较低，但与其他 MR 序列（如多期增强 MR、T2WI、DWI 等）联用时，其对肝癌的诊断效能会显著上升[28]。一项荟萃分析[29]显示，使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在对小肝癌的检出效能上明显优于 CT。Imai 等[30]使用动态增强 CT 与 Gd-EOB-DTPA 增强 MR，评估肝癌射频消融后的复发情况，其发现使用 Gd-EOB-DTPA 的 MR 在诊断的准确率与敏感度方面显著优于动态增强 CT，受试者操作特征曲线下面积（AUC）分别是 0.95 和 0.76。
网状内皮细胞特异性对比剂，如超顺磁性铁纳米颗粒（superparamagnetic iron，SPIO）为 T2 加权对比剂，会被肝脏的 Kupffer 细胞吞噬，导致肝实质 T2 加权信号下降，而不含 Kupffer 细胞的病灶如肝癌、血管瘤、转移灶等信号不受影响，文献[31-33]报道其对肝癌的鉴别诊断以及分化程度判断均有价值。
动态对比增强 MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一种全身各器官都可用的 MR 量化成像技术，通过获取注射对比剂前后连续多期的高时间分辨率图像，基于双室药物代谢动力学模型提供多个半定量及定量参数，用于量化组织的微循环及灌注特征[34]。研究发现，DCE-MRI 对诊断小肝癌具有较高的阳性预测值（96.5%～98.9%）及特异度（90.3%～96.8%）[35]，同时对肝癌与转移瘤的鉴别有价值[36]。DCE-MRI 相对依赖后处理软件，随着后处理软件的创新，DCE-MRI 在肝癌研究中的量化精度与深度的提升值得期待。
另外，一些常用于人体其他器官的 MR 成像技术，也被应用于肝脏，并尝试用于肝癌的鉴别诊断与量化分析。
血氧水平依赖磁共振功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD）是目前唯一能反应活体组织血氧水平的无创影像技术，原理为去氧血红蛋白的铁离子顺磁性可缩短邻近质子横向弛豫时间，该特点使 BOLD 技术可对组织内血氧情况的量化提供帮助，该技术常用于神经系统的研究。Patterson 等[37]研究提出使用氧气激发的 BOLD 成像，能够反应肝癌的毛细血管异常以及动脉供血情况。Bane 等[38]的研究结果也支持上述理论，其使用氧气激发的 BOLD 技术对肝癌进行研究，发现 R2*值的变化可能与肝癌的组织增多以及血氧有关。Yuan 等[39]研究使用葡萄糖作为 BOLD 激发剂，发现其可能用于肝硬化程度评估，以及量化肝癌组织的生物活性。
T1rho 技术能反映体内水与周围大分子结构的关系，常用于骨关节成像，在肝脏应用多见于肝纤维化评估[40]。郑兴菊等[41]研究尝试将 T1rho 技术用于原发性肝癌成像并获得了初步成果，发现 T1rho 增强图像较常用的 T1WI 增强图像能更好地显示肝癌、血管与背景肝的差异，能够为肝癌诊断提供辅助。
磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是 MRI 技术中唯一能无创观察活体组织代谢的技术，目前常用的是氢质子 MRS（1H-MRS）。陈鹏等[42]的1H-MRS 研究发现，肝癌的胆碱/脂质比值及胆碱峰均明显高于肝硬化组织及正常肝组织，认为1H-MRS 有潜力为肝癌和肝硬化的监测提供帮助。也有文献[43]报道肝脏恶性肿瘤的胆碱/脂质比值大于良性肿瘤，认为胆碱/脂质比值对鉴别肿瘤的良恶性有价值。但由于硬件性能、呼吸心跳运动、采样区域限制等影响，MRS 目前在肝癌研究中未广泛应用。但因 MRS 可无创量化肝癌的代谢及生化情况，尤其是随着磷磁共振波谱（31P-MRS）与碳核磁共振波谱（13C N-MRS）技术的应用，MRS 技术在肝癌定性诊断与监测中的发展前景不可忽视。
2 肝癌影像诊断理念的进步之 LI-RADS 应用
LI-RADS 是一个肝脏影像数据采集、报告描述标准化的系统，由美国放射学会（American College of Radiology，ACR）组织全球专家编写，并在 2011 年初次发布，随后经历了多次更新，目前最新版本于 2018 年发布，该系统在循证以及行业经验基础上，提出了大量标准化的肝脏病灶评价征象，并可进行量化评分，尤其对肝癌的精确诊断以及疗效评估提供帮助。LI-RADS 中，动脉期非环状高强化、门静脉期非边缘廓清、门静脉期或延迟期假包膜出现，为诊断肝癌的三大主要征象，同时提供了大量辅助征象用于量化评分。在 LI-RADS 发布后，全球各大医疗研究机构都对其诊断效能进行评估，目前已有上千篇研究报告，从已报道数据来看，随着 LI-RADS 的不断更新，其对肝癌诊断以及疗效评估的准确性带来了实质性提升[44-50]。
目前，LI-RADS 在欧美国家已经被广泛接受并推广，尤其是 2018 年美国肝病研究学会（AASLD）已经将 LI-RADS 指南融入到肝癌诊治的临床实践中[51]。但 LI-RADS 目前在中国的应用普及度还不够，需要业内专家与学者的大力推广，为国内的肝癌影像诊治评估助力。
3 放射组学与人工智能的碰撞
放射组学（radiomics）与人工智能（如深度学习）都是大数据时代下的产物。放射组学技术在 2003 年以后就有研究报道[52]，于 2012 年由 Lambin 等[53]正式提出，其核心是利用计算机高通量的提取影像数据所包含的大量特征信息。目前随着计算机硬件及人工智能算法的发展，人工智能技术可以与放射组学深度整合，在大量影像特征信息中，人工智能算法可以高效挑选出对期望解决的问题（如疾病诊断、治疗、预后结果等）有高度预测性的特征，并训练、建立模型，在对模型的准确性进行验证后可尝试应用于临床决策。基于肝癌肿瘤内具有高度的微观结构异质性，传统的组织活检技术不仅有创并且有采样误差，而放射组学可发现人眼无法识别的大量微观特征，可全面研究肿瘤组织的任何部分以及与周围组织的关系，辅助做出更为精准的临床决策[54]。
Raman 等[55]研究发现，放射组学技术对 CT 图像的肝内病灶如肝癌、肝脏局灶性结节增生、腺瘤等的鉴别诊断准确率达 90% 以上，而两位放射科医生的判断正确率仅为 72.2% 和 65.6%。Canellas 等[56]使用放射组学技术判断 CT 图像的门静脉栓子的良恶性，预测准确度可达到 99%，显著高于放射科医生的判断（61%）。有不少研究[57-61]发现，放射组学技术在评价肝癌微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）领域有非常大的发展前景；特别是 Yang 等[61]基于磁共振图像的肝癌 MVI 研究，发现其在验证集的 AUC 为 0.86，敏感度和特异度分别达到 0.90 和 0.81。除此之外，放射组学在辅助判断肝癌的病理分级、个性化治疗方案定制以及复发预测上都有令人惊喜的表现[62-66]。中国是肝癌高发国家，借助放射组学技术，将有助于疾病的早期诊断和治疗，提高疾病生存率和治愈率，具有广阔的应用前景。
4 影像学在肝癌 MDT 诊疗中的应用
笔者认为，影像学作为一个支撑全院诊疗业务的平台型学科，与 MDT 以多学科交叉融合为基本理念的诊疗模式有极高匹配度，在肝癌 MDT 诊疗过程中，影像学的参与不应局限某一环节，无论从肝癌高危人群的监测，到早期肝癌诊断，治疗方式决策，以及预后评估、疗效评价等多个环节，影像学都应深度融入其中，成为 MDT 不同学科之间的桥梁与粘合剂。
前文中提及的多项影像学新技术，重点介绍了它们在肝癌诊断与鉴别诊断方面的成果，但其在 MDT 其他环节也有着出色的表现。如：虽然超声是肝癌高危人群的一线监测工具，但欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Live，EASL）指南[67]表明，超声造影在早期肝癌的随访检测准确性方面无法与 CT 及 MR 相比，动态增强 MRI 和多期增强 CT 是发现直径<2 cm 肿瘤的最有效技术，且应用肝胆细胞特异性对比剂的 MR 成像，再次提升了对小肝癌的发现能力，可以酌情考虑成为部分肝癌高危人群的随访手段[68]。
肝癌主要治疗方式是手术切除，但也存在 TACE、射频消融、化疗、靶向治疗等多种治疗方式，治疗方式的正确选择对患者意义重大。如最新的美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南认为，在适合进 TACE 治疗的患者中行肝切除术，其效果是“有争议的” [62]。传统影像学对肝癌患者治疗方式的决策上证据不够充分，但放射组学在高通量微观特征与大数据的支持下，可为肝癌患者个性化的治疗决策提供帮助[63, 69-70]。Fu 等[69]利用多中心数据 520 例肝癌患者的术前 CT 影像建立了一个用于辅助手术切除和 TACE 治疗选择的模型，以无进展生存率为终点，最后构建了诺模图，可以根据不同得分选择相应治疗方式。
在肝癌预后评估及疗效评价方面，基于 MVI 是肝癌预后不良的重要因素，影像评估 MVI 程度可为肝癌患者的预后提供重要信息。本文前面提到的多种影像技术手段都能对肝癌 MVI 提供有价值的信息，诸如能谱 CT、IVIM、DKI 及肝胆细胞特异性对比剂[71]。同时，DCE-MRI 被报道可用于肝癌抗血管治疗的疗效监测与评估[72-73]；DKI 技术可被用于评价肝癌的射频治疗效果[74]；还有学者[75-76]指出，使用气体激发的 MR BOLD 技术可用于评估肝癌 TACE 术后的疗效。可见，基于影像的疗效评价可以应用于肝癌的多种治疗方式。
5 小结与展望
肝癌 MDT 诊疗模式是肝癌诊疗未来的必经之路，大量肝癌患者都将从 MDT 中获益，随着肝癌 MDT 诊疗模式的推广应用，影像学将在其中扮演重要角色，即从早期高危人群的监测随访到最后的疗效评价，影像学都会深度参与其中，这也对作为 MDT 团队成员的放射科医生提出更高要求，需具备扎实的肝癌诊断与鉴别诊断基础，熟悉常用影像学技术，同时保持对国际前沿影像技术及方法的知识更新，能根据 MDT 的不同环节及不同需求，进行技术方案的推荐使用以及解读。目前，应用于肝癌诊治的影像学正向着病理、分子、基因水平迈进，随着技术的不断进步，影像学将持续在肝癌 MDT 诊疗模式中发挥巨大作用。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：袁放、马青松负责文献查阅、分析及文稿撰写；宋彬负责文稿撰写指导及内容审核。