引用本文： 胡逸涛, 徐明清, LIShifeng. 胰肾联合移植术后高血钾的治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(4): 426-429. doi: 10.7507/1007-9424.202012029 复制
人体几乎所有的细胞都通过细胞膜的钠-钾-ATP 酶将细胞内的钠泵出细胞外同时把细胞外的钾泵入细胞内而维持细胞的功能[1]。血钾浓度取决于钾的摄入量、钾在细胞内和细胞外的分布以及肾脏对钾的分泌排泄[2]。胰腺和肾脏在调节血钾水平方面具有重要作用[3-4]，因此高血钾是肾移植和胰肾联合移植后一常见的可危及患者生命的并发症。移植后除了移植器官功能不良可引起高血钾发生外，多种用于预防治疗的药物如钙调磷酸酶抑制剂、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、肝素等也是引起高血钾的主要原因[5]。钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后最主要的免疫抑制剂且需长期使用[6]，是引起移植后持续高血钾的最重要原因。钙调磷酸酶抑制剂治疗后高血钾发生率在肾移植患者中可高达 25%～44%[2, 7-8]，在胰肾联合移植患者中可高达 73%[8]。笔者现将阐述胰腺和肾脏在维持血钾浓度中的主要作用、胰肾联合移植后发生高血钾的主要原因以及临床上治疗胰肾联合移植后高血钾的原则。
1 胰腺和肾脏在维持血钾浓度中的作用
胰腺的 β-细胞分泌胰岛素，胰岛素不但可调节血糖浓度，也可调节血钾浓度。当摄入过多的钾且在肾脏还没能完全将过多的钾分泌排泄出体外时，胰岛素可持续将过多的钾从细胞外运送到细胞内以维持血钾的正常，直至肾脏把过多的钾分泌排泄而达到机体钾的平衡稳定[1]。Ⅰ型糖尿病的胰岛素量不足以及Ⅱ型糖尿病对胰岛素耐受都会减少葡萄糖和钾从细胞外到细胞内的运送而导致血钾增高[2]。
肾脏是维持血钾平衡稳定的重要器官，它根据机体摄入钾的量来调节其分泌排泄钾的量，从而维持机体钾的平衡稳定。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节肾脏维持血钾平衡功能的主要因素。醛固酮以及肾单位的远端管中水分和钠量是调节肾脏分泌排泄钾的关键因素[1-2]。醛固酮是人体内主要的盐皮质激素，它可刺激肾小管的钠-钾-ATP 酶活性，促进远端肾小管和集合管对钠的吸收并增加钾的通透性，从而促进肾脏的保钠排钾的功能[1-2, 5]。当 RAAS 受到干扰时，醛固酮分泌减少、肾血流量减少和肾小球滤过率降低，从而引起肾单位的远端管中水分和钠量减少，肾脏分泌排泄钾的功能就会受损，进而导致高血钾[2, 7]。
人体的肾脏在调节机体水和电解质的平衡时有昼夜节律的变化[9]；同样人体的血钾浓度也表现有昼夜节律的变化[10]，其主要表现在肾脏分泌排泄钾的量在夜晚和清晨时最低、在下午时最高，其使得机体的血钾浓度在正常范围内波动。生物钟控制着运送电解质基因表达和钠-钾-ATP 酶活性的昼夜节律以及醛固酮在肾上腺内合成的昼夜节律，这些昼夜节律的变化在血钾浓度的调节中起到了重要的作用，对这些昼夜节律变化的临床意义正在深入研究中[9-10]。
2 胰肾联合移植后的移植器官功能对血钾的影响
① 胰肾联合移植后移植器官功能未完全恢复正常时会导致血钾增高。移植后功能不全的胰腺会引起胰岛素的不足，从而导致葡萄糖和钾从细胞外到细胞内的运送减少，进一步导致血钾增高[2]；移植后肾脏移植物功能延迟恢复，其调节钾的分泌排泄功能不足，从而导致血钾增高[1-2]。② 胰肾联合移植后，移植胰腺分泌的胰液中含大量的钠，这些钠随着胰腺移植的胰液膀胱引流或肠引流而排出体外，使得肾脏中钠量不足而影响了钾的分泌排泄，进一步导致血钾增高[1-2, 7]，这也可能是高血钾在胰肾联合移植患者中的发生比其他器官移植患者更为常见的原因[8]。
3 胰肾联合移植后预防治疗药物的应用对持续性高血钾的影响
胰肾联合移植术后，若移植的胰腺和肾脏功能正常，此时出现持续性高血钾的主要原因可能是由于常用的预防治疗药物引起，如钙调磷酸酶抑制剂、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、肝素等[2, 5]，这些药物可影响肾脏分泌排泄钾的功能、破坏机体维持钾平衡稳定，进而导致高血钾[1-2, 7, 11-12]。
钙调磷酸酶抑制剂他克莫司或环孢霉素是胰肾联合移植术后预防和治疗排斥反应的主要免疫抑制剂且需长期使用[6]。胰肾联合移植后肾功能正常的患者发生高血钾的最主要原因就是钙调磷酸酶抑制剂的长期使用[5]。钙调磷酸酶抑制剂抑制肾小管基侧膜的钠-钾-ATP 酶活性，激活远曲肾小管钠-氯复合运送通道，抑制盐皮质激素的功能，减少盐皮质激素受体的表达并导致醛固酮耐受，从而导致肾脏分泌排泄钾的功能受损而引起高血钾[2, 5, 13-14]。除了肾移植和胰肾联合移植外，肝脏移植、心脏移植和小肠移植后使用钙调磷酸酶抑制剂的患者都可能引起高血钾[15-18]，且移植患者使用他克莫司后的高血钾发生率高于使用环孢霉素[19]。
磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶是胰肾联合移植术后常用的作为预防肺囊虫感染和泌尿道感染的药物[20]。甲氧苄氨嘧啶可通过抑制肾小管的钠-钾-ATP酶活性，同时抑制远曲肾小管和集合管上皮处钠通道活性，进而抑制钠的再吸收并减少钾的分泌排泄，导致高血钾。磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶引起高血钾与其剂量有明显关系，3 次/周的磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶用药的高血钾发生率明显降低[2, 5, 20-23]。
肝素在胰肾联合移植术后常用于预防血栓的发生，它可抑制肾上腺合成醛固酮而导致高血钾[7, 24]。肝素抑制醛固酮的作用与肝素的剂量成正比，这种抑制作用在首剂肝素后即可迅速发生，4～6 d 达峰值，患者的血钾浓度通常在用药后 1～3 d 升高，升高范围为 0.2～1.7 mmol/L，这种升高血钾的作用在停药后 24 h 内即可消失[5]。
血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是胰肾联合移植后常用的抗高血压药物，主要影响醛固酮的作用。醛固酮的保钠排钾功能受损后，钾的分泌排泄减少，导致高血钾[1-2, 5]。β 阻滞剂也是移植后常用的抗高血压药物，它通过阻断交感神经而减少肾素的分泌以及减弱钠-钾-ATP 酶活性而减少钾运送到细胞内的量，从而导致高血钾[5, 7, 25]。因此，胰肾联合移植后，在选择使用抗高血压药物时，需注意这些药物可引起高血钾。
非甾体抗炎药是移植后常用于镇痛的药物，它可抑制前列腺素诱导肾素释放的功能，引起低肾素和低醛固酮血症；还会减少肾血流量和降低肾小球滤过率，导致肾脏分泌排泄钾的功能降低，进而导致高血钾[5, 7, 26]。酮康唑是胰肾联合移植后常用于真菌感染预防和治疗的药物，它可干扰肾上腺腺体激素的生物合成而引起醛固酮的缺乏，进一步导致高血钾[5, 7]。器官移植后使用这些药物时需注意其引起高血钾的副作用。
4 胰肾联合移植后高血钾的治疗原则
保证胰肾联合移植后移植器官的功能尽快恢复是减少高血钾发生的重要前提。供体与受体器官的匹配、供体器官的质量、供体手术、受体手术等因素都会直接影响到移植后器官功能的恢复。对于严重的由于移植物功能延迟恢复和移植器官功能不好的高血钾患者可采用肾脏替代治疗，如血液透析或腹膜透析，可有效降低血钾浓度[2]。
由于器官移植后有些常用的预防和治疗药物不能在器官移植后立即停止，如抗排斥反应的钙调磷酸酶抑制剂、抗感染的磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、预防血栓发生的肝素以及控制高血压会影响 RAAS 的药物等，故对移植后血钾增高的最初处理应该是饮食调整和给患者噻嗪类或 Loop 利尿剂[2, 27]，使机体摄入钾的量减少，同时促进肾脏分泌排泄钾。
当饮食调整和利尿剂治疗疗效不佳时，药物调整是治疗高血钾的重要措施，其原则是尽量选用对血钾水平影响不大的药物来替代那些会明显增高血钾的预防治疗药物，如虽然钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后最主要的免疫抑制剂，但由于临床上移植患者使用他克莫司后的高血钾发生率高于使用环孢霉素者[19]，因此可考虑换用环孢霉素；磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶是胰肾联合移植后常用的预防肺部感染和泌尿道感染的药物，虽然临床上每周只服用 3 次（隔日服用 1 粒）时高血钾的发生会明显降低[20]，但为尽可能减轻此药对血钾的影响，也可选用氨苯砜代替。此外，高血压是胰肾联合移植患者的常见症状，在选用抗高血压的药物治疗时尽量选用不影响 RAAS 而导致钾分泌排泄减少的药物[2]。
采用氟氢可的松治疗移植后的高血钾正成为一些医疗中心的首选药物[28]。氟氢可的松是一种口服的盐皮质激素受体强效激动剂，一般用于治疗原发性肾上腺皮质功能减退或者直立性低血压[29]，它能促进肾单位远端的远曲小管和集合管对钠的再吸收，同时也增加钾的分泌排泄，可减轻胰肾联合移植后的持续性高血钾和代谢性酸中毒[2]，具有较好的疗效[18, 30-32]。氟氢可的松的用法通常为 0.05 mg/d，口服，与此同时给予碳酸氢钠和噻嗪类或 Loop 利尿剂，72 h 后若机体反应不佳时可将剂量增加到 0.1 mg/d，口服，直至血钾水平正常，然后开始逐渐减量，通常在 10 d 内完全减完。氟氢可的松的副作用主要有水钠在机体内的潴留、水肿和高血压，对有充血性心衰的患者一定要慎用[30-33]。
时间治疗学的临床应用是根据机体特定功能的昼夜节律变化以及药物的药代动力学和药效动力学的特征来选定给药的时间以及给药的剂量，其目的是用最小剂量的药物来达到最好的疗效，并可最大限度地减少药物的副作用[34]。时间治疗学在器官移植领域的应用尚处于初期阶段。随着对移植器官的昼夜节律的研究如移植后钾的平衡稳定、排斥反应发生、其他并发症发生的昼夜节律变化等，时间治疗学也将会应用到器官移植领域。
5 小结与展望
高血钾是胰肾联合移植后常见的并发症之一，其危害在于引起心脏功能失常，严重者可出现心搏骤停导致患者猝死，因此应加以重视并积极处理[35-37]。器官移植后，移植器官功能正常时发生高血钾的主要原因是移植后多种用于预防治疗的药物干扰了肾脏分泌排泄钾的功能，其中钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后引起持续性高血钾的最重要因素，临床上已证实氟氢可的松可有效降低由钙调磷酸酶抑制剂导致的血钾升高，但目前对于氟氢可的松在人体内的长期安全性暂无相关报道，相关研究仍在持续开展中[38]。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡逸涛负责资料的查阅和文章的撰写；徐明清和 LI Shifeng 负责文章内容的审阅及提出修改意见。
人体几乎所有的细胞都通过细胞膜的钠-钾-ATP 酶将细胞内的钠泵出细胞外同时把细胞外的钾泵入细胞内而维持细胞的功能[1]。血钾浓度取决于钾的摄入量、钾在细胞内和细胞外的分布以及肾脏对钾的分泌排泄[2]。胰腺和肾脏在调节血钾水平方面具有重要作用[3-4]，因此高血钾是肾移植和胰肾联合移植后一常见的可危及患者生命的并发症。移植后除了移植器官功能不良可引起高血钾发生外，多种用于预防治疗的药物如钙调磷酸酶抑制剂、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、肝素等也是引起高血钾的主要原因[5]。钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后最主要的免疫抑制剂且需长期使用[6]，是引起移植后持续高血钾的最重要原因。钙调磷酸酶抑制剂治疗后高血钾发生率在肾移植患者中可高达 25%～44%[2, 7-8]，在胰肾联合移植患者中可高达 73%[8]。笔者现将阐述胰腺和肾脏在维持血钾浓度中的主要作用、胰肾联合移植后发生高血钾的主要原因以及临床上治疗胰肾联合移植后高血钾的原则。
1 胰腺和肾脏在维持血钾浓度中的作用
胰腺的 β-细胞分泌胰岛素，胰岛素不但可调节血糖浓度，也可调节血钾浓度。当摄入过多的钾且在肾脏还没能完全将过多的钾分泌排泄出体外时，胰岛素可持续将过多的钾从细胞外运送到细胞内以维持血钾的正常，直至肾脏把过多的钾分泌排泄而达到机体钾的平衡稳定[1]。Ⅰ型糖尿病的胰岛素量不足以及Ⅱ型糖尿病对胰岛素耐受都会减少葡萄糖和钾从细胞外到细胞内的运送而导致血钾增高[2]。
肾脏是维持血钾平衡稳定的重要器官，它根据机体摄入钾的量来调节其分泌排泄钾的量，从而维持机体钾的平衡稳定。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节肾脏维持血钾平衡功能的主要因素。醛固酮以及肾单位的远端管中水分和钠量是调节肾脏分泌排泄钾的关键因素[1-2]。醛固酮是人体内主要的盐皮质激素，它可刺激肾小管的钠-钾-ATP 酶活性，促进远端肾小管和集合管对钠的吸收并增加钾的通透性，从而促进肾脏的保钠排钾的功能[1-2, 5]。当 RAAS 受到干扰时，醛固酮分泌减少、肾血流量减少和肾小球滤过率降低，从而引起肾单位的远端管中水分和钠量减少，肾脏分泌排泄钾的功能就会受损，进而导致高血钾[2, 7]。
人体的肾脏在调节机体水和电解质的平衡时有昼夜节律的变化[9]；同样人体的血钾浓度也表现有昼夜节律的变化[10]，其主要表现在肾脏分泌排泄钾的量在夜晚和清晨时最低、在下午时最高，其使得机体的血钾浓度在正常范围内波动。生物钟控制着运送电解质基因表达和钠-钾-ATP 酶活性的昼夜节律以及醛固酮在肾上腺内合成的昼夜节律，这些昼夜节律的变化在血钾浓度的调节中起到了重要的作用，对这些昼夜节律变化的临床意义正在深入研究中[9-10]。
2 胰肾联合移植后的移植器官功能对血钾的影响
① 胰肾联合移植后移植器官功能未完全恢复正常时会导致血钾增高。移植后功能不全的胰腺会引起胰岛素的不足，从而导致葡萄糖和钾从细胞外到细胞内的运送减少，进一步导致血钾增高[2]；移植后肾脏移植物功能延迟恢复，其调节钾的分泌排泄功能不足，从而导致血钾增高[1-2]。② 胰肾联合移植后，移植胰腺分泌的胰液中含大量的钠，这些钠随着胰腺移植的胰液膀胱引流或肠引流而排出体外，使得肾脏中钠量不足而影响了钾的分泌排泄，进一步导致血钾增高[1-2, 7]，这也可能是高血钾在胰肾联合移植患者中的发生比其他器官移植患者更为常见的原因[8]。
3 胰肾联合移植后预防治疗药物的应用对持续性高血钾的影响
胰肾联合移植术后，若移植的胰腺和肾脏功能正常，此时出现持续性高血钾的主要原因可能是由于常用的预防治疗药物引起，如钙调磷酸酶抑制剂、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、肝素等[2, 5]，这些药物可影响肾脏分泌排泄钾的功能、破坏机体维持钾平衡稳定，进而导致高血钾[1-2, 7, 11-12]。
钙调磷酸酶抑制剂他克莫司或环孢霉素是胰肾联合移植术后预防和治疗排斥反应的主要免疫抑制剂且需长期使用[6]。胰肾联合移植后肾功能正常的患者发生高血钾的最主要原因就是钙调磷酸酶抑制剂的长期使用[5]。钙调磷酸酶抑制剂抑制肾小管基侧膜的钠-钾-ATP 酶活性，激活远曲肾小管钠-氯复合运送通道，抑制盐皮质激素的功能，减少盐皮质激素受体的表达并导致醛固酮耐受，从而导致肾脏分泌排泄钾的功能受损而引起高血钾[2, 5, 13-14]。除了肾移植和胰肾联合移植外，肝脏移植、心脏移植和小肠移植后使用钙调磷酸酶抑制剂的患者都可能引起高血钾[15-18]，且移植患者使用他克莫司后的高血钾发生率高于使用环孢霉素[19]。
磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶是胰肾联合移植术后常用的作为预防肺囊虫感染和泌尿道感染的药物[20]。甲氧苄氨嘧啶可通过抑制肾小管的钠-钾-ATP酶活性，同时抑制远曲肾小管和集合管上皮处钠通道活性，进而抑制钠的再吸收并减少钾的分泌排泄，导致高血钾。磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶引起高血钾与其剂量有明显关系，3 次/周的磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶用药的高血钾发生率明显降低[2, 5, 20-23]。
肝素在胰肾联合移植术后常用于预防血栓的发生，它可抑制肾上腺合成醛固酮而导致高血钾[7, 24]。肝素抑制醛固酮的作用与肝素的剂量成正比，这种抑制作用在首剂肝素后即可迅速发生，4～6 d 达峰值，患者的血钾浓度通常在用药后 1～3 d 升高，升高范围为 0.2～1.7 mmol/L，这种升高血钾的作用在停药后 24 h 内即可消失[5]。
血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是胰肾联合移植后常用的抗高血压药物，主要影响醛固酮的作用。醛固酮的保钠排钾功能受损后，钾的分泌排泄减少，导致高血钾[1-2, 5]。β 阻滞剂也是移植后常用的抗高血压药物，它通过阻断交感神经而减少肾素的分泌以及减弱钠-钾-ATP 酶活性而减少钾运送到细胞内的量，从而导致高血钾[5, 7, 25]。因此，胰肾联合移植后，在选择使用抗高血压药物时，需注意这些药物可引起高血钾。
非甾体抗炎药是移植后常用于镇痛的药物，它可抑制前列腺素诱导肾素释放的功能，引起低肾素和低醛固酮血症；还会减少肾血流量和降低肾小球滤过率，导致肾脏分泌排泄钾的功能降低，进而导致高血钾[5, 7, 26]。酮康唑是胰肾联合移植后常用于真菌感染预防和治疗的药物，它可干扰肾上腺腺体激素的生物合成而引起醛固酮的缺乏，进一步导致高血钾[5, 7]。器官移植后使用这些药物时需注意其引起高血钾的副作用。
4 胰肾联合移植后高血钾的治疗原则
保证胰肾联合移植后移植器官的功能尽快恢复是减少高血钾发生的重要前提。供体与受体器官的匹配、供体器官的质量、供体手术、受体手术等因素都会直接影响到移植后器官功能的恢复。对于严重的由于移植物功能延迟恢复和移植器官功能不好的高血钾患者可采用肾脏替代治疗，如血液透析或腹膜透析，可有效降低血钾浓度[2]。
由于器官移植后有些常用的预防和治疗药物不能在器官移植后立即停止，如抗排斥反应的钙调磷酸酶抑制剂、抗感染的磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶、预防血栓发生的肝素以及控制高血压会影响 RAAS 的药物等，故对移植后血钾增高的最初处理应该是饮食调整和给患者噻嗪类或 Loop 利尿剂[2, 27]，使机体摄入钾的量减少，同时促进肾脏分泌排泄钾。
当饮食调整和利尿剂治疗疗效不佳时，药物调整是治疗高血钾的重要措施，其原则是尽量选用对血钾水平影响不大的药物来替代那些会明显增高血钾的预防治疗药物，如虽然钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后最主要的免疫抑制剂，但由于临床上移植患者使用他克莫司后的高血钾发生率高于使用环孢霉素者[19]，因此可考虑换用环孢霉素；磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶是胰肾联合移植后常用的预防肺部感染和泌尿道感染的药物，虽然临床上每周只服用 3 次（隔日服用 1 粒）时高血钾的发生会明显降低[20]，但为尽可能减轻此药对血钾的影响，也可选用氨苯砜代替。此外，高血压是胰肾联合移植患者的常见症状，在选用抗高血压的药物治疗时尽量选用不影响 RAAS 而导致钾分泌排泄减少的药物[2]。
采用氟氢可的松治疗移植后的高血钾正成为一些医疗中心的首选药物[28]。氟氢可的松是一种口服的盐皮质激素受体强效激动剂，一般用于治疗原发性肾上腺皮质功能减退或者直立性低血压[29]，它能促进肾单位远端的远曲小管和集合管对钠的再吸收，同时也增加钾的分泌排泄，可减轻胰肾联合移植后的持续性高血钾和代谢性酸中毒[2]，具有较好的疗效[18, 30-32]。氟氢可的松的用法通常为 0.05 mg/d，口服，与此同时给予碳酸氢钠和噻嗪类或 Loop 利尿剂，72 h 后若机体反应不佳时可将剂量增加到 0.1 mg/d，口服，直至血钾水平正常，然后开始逐渐减量，通常在 10 d 内完全减完。氟氢可的松的副作用主要有水钠在机体内的潴留、水肿和高血压，对有充血性心衰的患者一定要慎用[30-33]。
时间治疗学的临床应用是根据机体特定功能的昼夜节律变化以及药物的药代动力学和药效动力学的特征来选定给药的时间以及给药的剂量，其目的是用最小剂量的药物来达到最好的疗效，并可最大限度地减少药物的副作用[34]。时间治疗学在器官移植领域的应用尚处于初期阶段。随着对移植器官的昼夜节律的研究如移植后钾的平衡稳定、排斥反应发生、其他并发症发生的昼夜节律变化等，时间治疗学也将会应用到器官移植领域。
5 小结与展望
高血钾是胰肾联合移植后常见的并发症之一，其危害在于引起心脏功能失常，严重者可出现心搏骤停导致患者猝死，因此应加以重视并积极处理[35-37]。器官移植后，移植器官功能正常时发生高血钾的主要原因是移植后多种用于预防治疗的药物干扰了肾脏分泌排泄钾的功能，其中钙调磷酸酶抑制剂是胰肾联合移植后引起持续性高血钾的最重要因素，临床上已证实氟氢可的松可有效降低由钙调磷酸酶抑制剂导致的血钾升高，但目前对于氟氢可的松在人体内的长期安全性暂无相关报道，相关研究仍在持续开展中[38]。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡逸涛负责资料的查阅和文章的撰写；徐明清和 LI Shifeng 负责文章内容的审阅及提出修改意见。