引用本文： 赵文君, 于博, 王慧芳, 刘静. 低风险甲状腺微小乳头状癌积极监测的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(8): 1091-1097. doi: 10.7507/1007-9424.202010065 复制
随着高分辨率超声以及超声引导下的细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）的出现和发展[1]，甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的发病率急剧升高[2]。但大多数 PTMC 患者没有症状或肿瘤生长非常缓慢，如果没有接受影像学检查或 FNAB 并不知道自己患有 PTMC，这使人们对检测、诊断和治疗此类患者是否有益产生了怀疑。如何预防过度诊断和过度治疗是 PTMC 疾病管理最重要的问题之一，为此日本学者提出了 PTMC 的积极监测（active surveillance，AS）[3]。AS 是用随访的方式来评估未经治疗的疾病的变化，直到疾病出现明显进展，一般要求大约每 6 个月进行 1 次颈部超声检查，直到记录稳定（通常指连续进行 2 年而没有进展迹象）；然后进行超声检查的频率减少到每 1～2 年1 次或更长时间。这能最大限度地减少不必要的手术和影响患者生活质量（quality of life，QoL）的潜在并发症[4]。2015 年美国甲状腺协会指南（American Thyroid Association，ATA）[5]指出 AS 是低风险 PTMC 患者行立即手术的一种可能的替代疗法，但国际上对于此争议很大。对于适合 AS 的患者可能是更好的治疗选择。在启动 AS 之前需综合考虑许多因素包括肿瘤特征和患者特征，评估肿瘤进展的方法，专业的多学科综合医疗团队和随访策略，其中精准地评估肿瘤进展是对患者进行个体化监测的前提。现对目前国内外关于 PTMC 的 AS 相关研究进行综述，以期为将来临床工作提供参考。
1 目前 AS 的纳入与排除标准
2015 年 ATA 指南[5]将极低风险 PTMC 定义为≤1 cm 的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），临床上没有明显的转移或局部浸润，也没有组织学、细胞学或分子学的侵袭性证据。国外专家认为极低风险的单发性 PTMC、边界清楚、腺内型（周围至少有 2 mm 的正常腺体）是 AS 的理想入选者[6-7]。全球范围内开展了越来越多的 AS 前瞻性试验，其中日本、韩国、美国等取得了一定成果，并被各国指南逐渐接受[5-6, 8-9]。我国也有关于 AS 的专家共识（推荐等级 C）[10]。由于目前尚未完全了解 PTMC 的临床生物学行为，因此对于腺内型 PTMC，最大直径≤5 mm 是否可行 AS 仍存在争议，需结合临床分期、危险评估结果、患者及家属意愿综合分析，且满足以下所有条件：① 非病理学高危亚型（高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型和嗜酸细胞亚型）；② 肿瘤直径≤5 mm；③ 肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；④ 无淋巴结或远处转移证据；⑤ 无甲状腺癌家族史；⑥ 无青少年或童年时期颈部放射暴露史；⑦ 患者心理压力不大，能积极配合。若在 AS 过程中出现下列任一情况应考虑补救手术治疗：① 肿瘤直径增大超过 3 mm；② 发现临床淋巴结转移；③ 患者改变意愿，要求手术[10]。符合以下条件者需积极治疗：① FNAB 提示高度恶性肿瘤亚型；② 局部淋巴结转移或远处转移；③ 有喉返神经或气管侵犯的迹象或症状；④ 肿瘤位于喉返神经或气管附近[5, 10-12]。由于我国国情特殊，纳入标准更为严格，但目前没有相关的前瞻性研究，AS 的安全性仍需要大样本的研究去证实。
2 PTMC 患者 AS 期间肿瘤进展的相关性研究
2.1 患者的临床特征
2.1.1 年龄
年龄是目前唯一确定的疾病进展因素[13]，与老年患者相比，年轻的患者复发率高，但存活率更高，在年轻的 PTC 患者中发现这一矛盾结果的原因尚不清楚。2014 年 Ito 等[13]发现，患者年龄与 AS 随访期间的 PTMC 肿瘤进展密切相关，40 岁以下的患者和老年患者之间的肿瘤进展有显著性差异，并认为老年 PTMC 患者更加适合 AS。Miyauchi 等[12]发现，PTMC 患者的终生疾病进展率因年龄的不同而有很大差异，小于 40 岁组的肿瘤进展率为 40%，大于 60 岁组为 17%，由此可见小于 40 岁的患者更有可能出现疾病进展[14]；但 Ito 等[13]发现，超过一半的 20～40 岁的患者在他们的一生中可以避免手术。故年轻患者的 PTMC 也可以考虑作为 AS 的候选对象。
2.1.2 性别
有研究[13, 15]发现性别不是低风险 PTMC 患者肿瘤生长的危险因素，韩国学者[16]也有类似结论。男性是 PTMC 淋巴结转移的重要预测因素，然而有研究[15]表明，PTMC 患者中男性的死亡率并未显著高于女性，这可能是因为低风险 PTMC 的整体预后良好。
2.1.3 特殊人群
目前针对儿童和青少年 PTMC 的 AS 研究甚少，可能是由于该人群依从性差、随访难度大、存在伦理道德问题等。女性妊娠对于肿瘤进展是否有影响是 AS 需要关注的一个重要问题。女性在妊娠期间，会分泌大量的人绒毛膜促性腺激素，该激素具有促甲状腺激素样活性，可能刺激肿瘤生长，Ito 等[17]在先前的研究中发现，51 例妊娠患者中只有 4 例肿瘤生长≥3 mm，其中 2 例在分娩后接受了手术治疗，其余 2 例由于分娩后肿瘤大小稳定，接受了 AS。因此他认为妊娠的年轻女性可以作为 AS 的对象。迄今为止，大多数关于 PTMC 的 AS 前瞻性研究将妊娠期妇女列为排除标准，目前研究的样本数极少，仍需要大样本多中心研究进一步评估妊娠女性是否能作为 AS 的积极观察对象。
老年 PTC 患者需更精确地评估病情。在临床中，老年患者的局部侵袭、远处转移以及疾病持续和复发的可能性更大，发生术后并发症的风险更高[18]。Zambeli-Ljepović等[19]对于低风险 T1N0M0 老年 PTC 患者接受积极治疗的效果进行了研究，发现行甲状腺单侧腺叶切除术、全切除术或接受术后 131I 治疗的患者在生存方面差异无统计学意义（P>0.05）。PTC 的疾病特异性生存与术前诊断和肿瘤特征（多灶性和肿瘤大小）有关。与乳腺癌或结直肠癌相比，尽管分化型甲状腺癌患者的预后明显改善，但老年患者术后 30 d 内术后并发症和非计划再住院的发生率高[20]，即使是由经验丰富的医师进行手术治疗，也可能会出现严重的并发症包括声音嘶哑、失声、低钙血症等[21]，导致生活质量下降。研究[12-14]发现，在 AS 期间 60～70 岁和大于 70 岁的患者肿瘤进展率分别为 8.2% 和 3.5%，认为尽管老年患者的甲状腺癌一般预后较差，但进展的可能性较小。由于老年患者自身基础情况差、术后并发症发生率高、住院时间较长等因素，还可能导致住院费用增高，因此应更全面地评估老年患者病情，对适合的老年患者进行 AS 可改善其生活质量。
2.2 AS 期间评估及预测肿瘤生长的方法
国外多中心对无症状的 T1aN0M0 的 PTC 患者进行了 AS，已普遍确认了其安全性[3-4, 9, 11]。有学者[22]将肿瘤直径的纳入标准提高到 1.2 cm，Sakai 等[23]尝试对 T1b 的肿瘤患者进行 AS，并认为该决策是 T1bN0M0 的 PTC 患者的一种选择，由此可见 AS 的纳入标准已不受“微小”限制，然而“微小癌”不等于“低风险癌”。当前评估复发风险是基于术后组织学病理诊断（如：病灶残留、肿瘤大小和数目、病理亚型、包膜血管侵犯、淋巴结转移与外侵、术后刺激性 Tg 水平、分子病理特征等），在 AS 过程中，由于无法获取 PTMC 大体标本或取材有限，在缺乏组织学诊断的情况下评估患者的复发风险是目前预测肿瘤进展的困境。
目前对于肿瘤生长的评估存在争议。日本 Kuma 医院团队首先提出最常用的提示肿瘤进展的指标是超声检查肿瘤最大直径增加≥3 mm[3]，在其随访中近 20 年未发现患者出现远处或危及生命的转移或死于甲状腺癌。最近有研究[24]发现许多患者选择当其 PTMC 增大 3 mm 时不进行立即手术，直到达到 13 mm 左右才进行手术，并认为在 AS 管理中的这种修改似乎是合理的，因为在肿瘤增长 3 mm 后，PTMC 的生长活性显著降低，PTMC 中只有一部分显示出进一步的增长（在此情况下应进行立即手术）。但有研究[25]表明，PTC 的肿瘤大小与淋巴管浸润（lymphovascular invasion，LVI）风险呈正相关，为避免 LVI 患者延迟治疗，可将 1.5 cm 的肿瘤大小视为 AS 的安全上限。肿瘤三维体积变化的监测是 PTMC 生长的一个更敏感的指标，有学者[26-27]将肿瘤体积增加≥50% 作为诊断疾病进展的标准，但也有学者[28]认为其作为实施手术的标准可能为时过早，因为用三个直径相乘计算而来的体积，即使最大直径的小幅增加也可能被检测到，其临床意义可能较低。Miyauchi 等[29]采用肿瘤体积倍增时间（tumor doubling time，TDT）在 AS 早期阶段评价 PTMC 的生长，结果发现在随访的 10 年期间有 16%（27/167）的肿瘤缩小，TDT 为负值，造成了正负值之间的不连续，为解决这个问题提出了肿瘤倍增率，即每单位时间发生的倍增或减半的次数，来表示肿瘤的生长活性，并认为肿瘤倍增率>0.5 表示肿瘤生长迅速[29]。肿瘤通常情况下不会缩小，但对于 PTMC 来说在 AS 期间确实出现了瘤体变小的情况，这可能是由于 FNAB 导致局部出血形成血肿，随着血肿吸收，导致瘤体缩小；肿瘤血运变差也可能导致 AS 期间肿瘤体积缩小，但 Miyauchi 等猜测这可能是 PTMC 的自然病程[29]。肿瘤钙化类型和肿瘤血运也是肿瘤进展因素，Fukuoka 等[30]发现，PTMC 患者中血运丰富的肿瘤（n=70）比血运较差（n=140）者有更高的肿瘤增长率，但是大多数最初具有丰富血运的肿瘤（61.4%）在随访期间血供减少。在临床中对 PTMC 肿瘤生长的评估，使用肿瘤最大直径增加 3 mm 可能较为准确，此外肿瘤钙化类型和肿瘤血运对其生长的预测有积极意义。
2.3 AS 期间对转移淋巴结的检测
肿瘤大小并非评判肿瘤侵袭和转移的唯一指标，临床中常出现 PTMC 侵出被膜或侵犯周围重要组织的情况，也可出现中央区淋巴结甚至侧颈区淋巴结的转移[10, 31-32]。2010 年在 Kuma 医院接受 AS 的 PTMC 患者中，随访 5 年和随访 10 年的累积淋巴结转移率分别为 1.5% 和 3.4%[14]。2014 年该医院招募了更多的 PTMC 患者（1 235 例患者），5 年和 10 年淋巴结转移率分别为 1.7% 和 3.8%，其中<40 岁患者的 5 年和 10 年转移率分别为 5.2% 和 16.1%，40～59 岁患者的 5 年和 10 年转移率分别为 1.4% 和 2.3%，60 岁以上患者的 5 年和 10 年转移率分别为 0.5% 和 0.5%[12]。Sugitani 等[33]发现 PTMC 患者 AS 期间的新发淋巴结转移率为 1%，Cho 等[34]发现在 AS 期间 PTMC 患者的 5 年淋巴结转移率为 1.6%。这些研究表明，AS 过程中淋巴结转移发生率较小，但由于 PTMC 的生物学活性尚未完全了解，仍需要更长时间随访与大样本的前瞻性试验提供证据。有研究[13]显示，PTMC 的多发性和分化型甲状腺癌家族史不能独立预测 PTMC 的进展。对于有分化型甲状腺癌家族史的患者，尽管这些因素可能是 PTC 的中度复发风险预后因素，但行甲状腺全切除术可能带来相应的术后并发症，如永久性甲状旁腺功能减退症、喉返神经麻痹等[13, 35]，可能并不能比 AS 为患者带来更大的获益。对于符合这些特征的患者在随访期间应予以更多关注，并实施个体化随访方案。此外，若合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎，则使 AS 的管理随访更加复杂，不典型的颈部淋巴结肿大使得排除局部淋巴结转移变得更加困难，若能排除高度可疑的淋巴结（>10 mm）或表现为结构进展的非典型淋巴结，此类患者也可能成为 AS 的对象之一[6]。
超声检查是评估患者颈部淋巴结状态最常用的影像学检查方法[5]。然而其对于中央区淋巴结的检出率及敏感性很低[29]。最近有学者[36]关于 PTMC 超声特征和 18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取对患者预后影响的研究发现，正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）的超声表现和最大标准摄取值与腺外侵犯或淋巴结转移无关，PTMC 的超声特征和18F-FDG 摄取对术前风险分层的预后作用仍需要再进一步评估。有学者[37]认为，颈部 CT 对转移性淋巴结的诊断价值高于颈部超声，尤其在行超声检查后再行颈部 CT 检查可以更加凸显 CT 的优势，其阳性预测值高达 97.1%，可以对颈部超声检查初步诊断的淋巴结进行补充性诊断。Zhou 等[38]则认为，常规 CT 对转移性淋巴结的诊断价值有限，双能计算机体层摄影（dual-energy CT-derived，DECT）碘图对 PTC 患者术前颈部淋巴结状态的诊断效果优于颈部 CT 定性诊断，其将放射学特征与颈部 CT 影像学特征相结合，有助于临床决策。目前正在进行的关于 AS 的前瞻性试验中并没有对超声和颈部 CT 的结果进行更长时间的评估。日本 Kuma 医院与东京癌症研究所[3, 6]采用基于颈部超声检查的 FNAB 和洗脱液甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测量来对可疑淋巴结进行监测，但随着时间的推移，研究并未监测出更多的淋巴结转移。目前临床工作中对可疑淋巴结的评估仍主要基于颈部超声检查和 FNAB，洗脱液 Tg 测定与组织病理学相比准确性受到限制。由于组织病理学通常不易获得，我国学者[39]建立了一种术前诊断 PTC 中央区淋巴结转移的预测模型，包含性别、年龄、肿瘤大小、微钙化、血管走行、肿瘤内部血流阻力指数（RI）值和多结节病变 7 个变量，基于术前临床及超声特征的预测模型能够较好地预测 PTC 患者的中央区淋巴结转移，可有效提高术前诊断敏感度。该模型是一种无创评估 PTC 淋巴结转移风险的新方法，但由于该研究样本为单中心回顾性研究，仍需要进一步的大样本研究去证实此诊断模型对中央区淋巴结转移的诊断敏感度。
2.4 预测肿瘤进展的生物分子标志物
最近发现了大量的分子标志物，包括 BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8、microRNA 等，然而这些基因突变的作用和影响并不是 PTMC 的独立预测因素[40]。PTMC 是一种异质性癌[41]，不能将它们作为一个单一类别来考虑，目前也并没有能准确评估 PTMC 进展风险的生物分子标志物。Hirokawa 等[27]发现，存在肿瘤生长的 PTMC 的 Ki-15 指数明显高于无生长者，并且肿瘤生长与慢性淋巴性甲状腺炎或组织学类型无关。Kim 等[42]认为，BRAFV600E 可用来评估低风险 PTMC 的复发风险，突变阴性是复发风险的稳定阴性预测值，因此对 BRAFV600E 突变阴性的 PTMC 患者进行 AS 是合理的。有研究发现，PTMC 即使存在淋巴结转移，BRAF 基因的突变频率仍很低[43]；在淋巴结转移的早期，上皮细胞-间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）和甲状腺癌干细胞样特性相关基因的表达上调[44]，故进一步评估它们的临床意义可能有助于在 AS 期间预测 PTMC 进展。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变与甲状腺癌的某些临床行为之间的关联仍存在争议，在 PTC 中，TERT 启动子突变与性别、年龄、肿瘤大小、血管浸润、甲状腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移显著相关[45]，其中 TERT 启动子突变被认为是有助于危险分层、预测预后和个体化治疗 PTC 的生物标志物[45]。TERT 启动子突变和 BRAFV600E 基因突变与 PTC 的预后不良相关。Yabuta 等[46]在 AS 期间，对非进展、肿瘤大小增加和淋巴结转移患者分别检测了 BRAFV600E 突变率，结果分别为 64%（7/11）、70%（7/10）和 80%（4/5），但在 AS 过程中发现，在肿瘤进展的 PTMC（15 例）和未进展的 PTMC（10 例）中均未发现 TERT 启动子突变。Jiang 等[47]通过分离接受全甲状腺切除和颈淋巴清扫术的 64 例 PTC 患者的血浆外泌体发现，淋巴结转移患者的外泌体中 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 的表达均显著上调（P 值分别为 0.008 和 0.015），并认为 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 显著增强了体外 PTC 细胞的迁移和侵袭能力。血浆外泌体中的 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 可作为 PTC 中淋巴结转移的潜在生物标志物。现阶段，生物分子标志物不能直接用于临床决策，但可以根据患者的个体情况预测疾病进展的风险，这将有助于解决低风险 PTMC 管理的争议。
3 医患双方对 AS 的接受度研究
目前全球对于 AS 的研究大多基于日本和韩国人群，他们占研究患者的 80% 以上[48]。由于人群种族存在差异，对于 AS 治疗的接受度也有差异。目前的研究[48-53]表明，当医师认为 AS 是最佳选择时，患者接受不会成为问题。目前对 PTMC 患者进行 AS 的机构很多，但是机构之间对 AS 的适应证和推荐存在明显差异，向医生、患者及其家属普及相关专业知识，改善社会医学环境，可以促进 AS 决策在临床管理中的推广及应用。
4 低风险 PTMC 行 AS 的意义
AS 最先运用在低风险前列腺癌的治疗中，应用 AS 的主要原因是手术导致尿失禁、性功能障碍等并发症而使 QoL 降低[53]。但由于肿瘤的差异，且甲状腺手术是一种侵入性较小的手术，PTMC 患者 AS 期间最常见的中转手术原因是患者对疾病进展的焦虑。最近研究[54]通过对疾病进展相关的焦虑和恐惧的分析显示，AS 组与立即手术（immediate surgery，IS）组之间没有显著性差异。有学者[22]对选择 AS 和 IS 的 PTMC 患者从生理、心理和精神 3 个方面进行了 8 个月的随访，并对其 QoL 进行评估，发现 PTMC 患者 AS 期间对癌症进展的恐惧并没有对 QoL 造成重大影响。在选择 AS 的患者中，对癌症的焦虑是常见的，这与 IS 患者的焦虑相似，但患者的焦虑会随时间而淡化，大部分患者对该疾病管理决策表示满意。这些研究表明，对癌症焦虑与担忧并未阻碍 AS 的推广与发展[50]。Kong 等[22]在 AS 组与 IS 组患者的对比研究中还发现，AS 组的生理、心理和总体健康明显好于 IS 组，而精神健康方面结果在 2 组之间相当；与 AS 组相比，IS 组的疲劳感更严重，声音和外观的改变更多，满意度更低；但由于术后患者的随访时间（8 个月）较短，患者可能仍处于术后恢复期，需要长期的随访研究观察了解 AS 和 IS 决策对这些患者的长期影响。我国学者[55]根据低风险 PTMC 患者的意愿将患者分为观察组（仅穿刺确诊）和手术组（确诊后行手术治疗），研究发现手术有利于减轻患者的焦虑和生活质量。因此，对于 PTMC 的 AS 仍需要大规模多中心的前瞻性研究。
综合目前国外的研究，低风险 PTMC 的 AS 被初步认为是一种安全可行的治疗方案，但需要大量的临床试验为转换常规临床治疗模式提供证据。在我国，AS 并没有被医患所接纳，其主要原因可能有医患矛盾、患者缺乏医学常识、患者就诊的随意性、随访困难、各地医疗机构水平参差不齐、很多机构缺乏对于甲状腺癌的多学科综合管理体系、社会医疗大环境等。在未来，通过对细胞学标本进行分子学检查以评估肿瘤进展风险是有可能的。同时结合患者的临床特征、肿瘤特征、影像学及分子生物学特征，更精准地评估肿瘤的进展情况，从而实施个体化治疗，这样既能减少疾病潜在的过度治疗，避免手术相关的并发症，又能显著减轻患者的负担。随着全民素质的提高、医疗团队的专业化和智能时代随访平台的建立与成熟，对于适当的低风险 PTMC 患者，AS 有希望替代手术治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵文君负责文章的撰写；刘静负责文章内容的审阅及提出修改意见；于博和王慧芳负责文献的补充查阅。
随着高分辨率超声以及超声引导下的细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）的出现和发展[1]，甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）的发病率急剧升高[2]。但大多数 PTMC 患者没有症状或肿瘤生长非常缓慢，如果没有接受影像学检查或 FNAB 并不知道自己患有 PTMC，这使人们对检测、诊断和治疗此类患者是否有益产生了怀疑。如何预防过度诊断和过度治疗是 PTMC 疾病管理最重要的问题之一，为此日本学者提出了 PTMC 的积极监测（active surveillance，AS）[3]。AS 是用随访的方式来评估未经治疗的疾病的变化，直到疾病出现明显进展，一般要求大约每 6 个月进行 1 次颈部超声检查，直到记录稳定（通常指连续进行 2 年而没有进展迹象）；然后进行超声检查的频率减少到每 1～2 年1 次或更长时间。这能最大限度地减少不必要的手术和影响患者生活质量（quality of life，QoL）的潜在并发症[4]。2015 年美国甲状腺协会指南（American Thyroid Association，ATA）[5]指出 AS 是低风险 PTMC 患者行立即手术的一种可能的替代疗法，但国际上对于此争议很大。对于适合 AS 的患者可能是更好的治疗选择。在启动 AS 之前需综合考虑许多因素包括肿瘤特征和患者特征，评估肿瘤进展的方法，专业的多学科综合医疗团队和随访策略，其中精准地评估肿瘤进展是对患者进行个体化监测的前提。现对目前国内外关于 PTMC 的 AS 相关研究进行综述，以期为将来临床工作提供参考。
1 目前 AS 的纳入与排除标准
2015 年 ATA 指南[5]将极低风险 PTMC 定义为≤1 cm 的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），临床上没有明显的转移或局部浸润，也没有组织学、细胞学或分子学的侵袭性证据。国外专家认为极低风险的单发性 PTMC、边界清楚、腺内型（周围至少有 2 mm 的正常腺体）是 AS 的理想入选者[6-7]。全球范围内开展了越来越多的 AS 前瞻性试验，其中日本、韩国、美国等取得了一定成果，并被各国指南逐渐接受[5-6, 8-9]。我国也有关于 AS 的专家共识（推荐等级 C）[10]。由于目前尚未完全了解 PTMC 的临床生物学行为，因此对于腺内型 PTMC，最大直径≤5 mm 是否可行 AS 仍存在争议，需结合临床分期、危险评估结果、患者及家属意愿综合分析，且满足以下所有条件：① 非病理学高危亚型（高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型和嗜酸细胞亚型）；② 肿瘤直径≤5 mm；③ 肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯；④ 无淋巴结或远处转移证据；⑤ 无甲状腺癌家族史；⑥ 无青少年或童年时期颈部放射暴露史；⑦ 患者心理压力不大，能积极配合。若在 AS 过程中出现下列任一情况应考虑补救手术治疗：① 肿瘤直径增大超过 3 mm；② 发现临床淋巴结转移；③ 患者改变意愿，要求手术[10]。符合以下条件者需积极治疗：① FNAB 提示高度恶性肿瘤亚型；② 局部淋巴结转移或远处转移；③ 有喉返神经或气管侵犯的迹象或症状；④ 肿瘤位于喉返神经或气管附近[5, 10-12]。由于我国国情特殊，纳入标准更为严格，但目前没有相关的前瞻性研究，AS 的安全性仍需要大样本的研究去证实。
2 PTMC 患者 AS 期间肿瘤进展的相关性研究
2.1 患者的临床特征
2.1.1 年龄
年龄是目前唯一确定的疾病进展因素[13]，与老年患者相比，年轻的患者复发率高，但存活率更高，在年轻的 PTC 患者中发现这一矛盾结果的原因尚不清楚。2014 年 Ito 等[13]发现，患者年龄与 AS 随访期间的 PTMC 肿瘤进展密切相关，40 岁以下的患者和老年患者之间的肿瘤进展有显著性差异，并认为老年 PTMC 患者更加适合 AS。Miyauchi 等[12]发现，PTMC 患者的终生疾病进展率因年龄的不同而有很大差异，小于 40 岁组的肿瘤进展率为 40%，大于 60 岁组为 17%，由此可见小于 40 岁的患者更有可能出现疾病进展[14]；但 Ito 等[13]发现，超过一半的 20～40 岁的患者在他们的一生中可以避免手术。故年轻患者的 PTMC 也可以考虑作为 AS 的候选对象。
2.1.2 性别
有研究[13, 15]发现性别不是低风险 PTMC 患者肿瘤生长的危险因素，韩国学者[16]也有类似结论。男性是 PTMC 淋巴结转移的重要预测因素，然而有研究[15]表明，PTMC 患者中男性的死亡率并未显著高于女性，这可能是因为低风险 PTMC 的整体预后良好。
2.1.3 特殊人群
目前针对儿童和青少年 PTMC 的 AS 研究甚少，可能是由于该人群依从性差、随访难度大、存在伦理道德问题等。女性妊娠对于肿瘤进展是否有影响是 AS 需要关注的一个重要问题。女性在妊娠期间，会分泌大量的人绒毛膜促性腺激素，该激素具有促甲状腺激素样活性，可能刺激肿瘤生长，Ito 等[17]在先前的研究中发现，51 例妊娠患者中只有 4 例肿瘤生长≥3 mm，其中 2 例在分娩后接受了手术治疗，其余 2 例由于分娩后肿瘤大小稳定，接受了 AS。因此他认为妊娠的年轻女性可以作为 AS 的对象。迄今为止，大多数关于 PTMC 的 AS 前瞻性研究将妊娠期妇女列为排除标准，目前研究的样本数极少，仍需要大样本多中心研究进一步评估妊娠女性是否能作为 AS 的积极观察对象。
老年 PTC 患者需更精确地评估病情。在临床中，老年患者的局部侵袭、远处转移以及疾病持续和复发的可能性更大，发生术后并发症的风险更高[18]。Zambeli-Ljepović等[19]对于低风险 T1N0M0 老年 PTC 患者接受积极治疗的效果进行了研究，发现行甲状腺单侧腺叶切除术、全切除术或接受术后 131I 治疗的患者在生存方面差异无统计学意义（P>0.05）。PTC 的疾病特异性生存与术前诊断和肿瘤特征（多灶性和肿瘤大小）有关。与乳腺癌或结直肠癌相比，尽管分化型甲状腺癌患者的预后明显改善，但老年患者术后 30 d 内术后并发症和非计划再住院的发生率高[20]，即使是由经验丰富的医师进行手术治疗，也可能会出现严重的并发症包括声音嘶哑、失声、低钙血症等[21]，导致生活质量下降。研究[12-14]发现，在 AS 期间 60～70 岁和大于 70 岁的患者肿瘤进展率分别为 8.2% 和 3.5%，认为尽管老年患者的甲状腺癌一般预后较差，但进展的可能性较小。由于老年患者自身基础情况差、术后并发症发生率高、住院时间较长等因素，还可能导致住院费用增高，因此应更全面地评估老年患者病情，对适合的老年患者进行 AS 可改善其生活质量。
2.2 AS 期间评估及预测肿瘤生长的方法
国外多中心对无症状的 T1aN0M0 的 PTC 患者进行了 AS，已普遍确认了其安全性[3-4, 9, 11]。有学者[22]将肿瘤直径的纳入标准提高到 1.2 cm，Sakai 等[23]尝试对 T1b 的肿瘤患者进行 AS，并认为该决策是 T1bN0M0 的 PTC 患者的一种选择，由此可见 AS 的纳入标准已不受“微小”限制，然而“微小癌”不等于“低风险癌”。当前评估复发风险是基于术后组织学病理诊断（如：病灶残留、肿瘤大小和数目、病理亚型、包膜血管侵犯、淋巴结转移与外侵、术后刺激性 Tg 水平、分子病理特征等），在 AS 过程中，由于无法获取 PTMC 大体标本或取材有限，在缺乏组织学诊断的情况下评估患者的复发风险是目前预测肿瘤进展的困境。
目前对于肿瘤生长的评估存在争议。日本 Kuma 医院团队首先提出最常用的提示肿瘤进展的指标是超声检查肿瘤最大直径增加≥3 mm[3]，在其随访中近 20 年未发现患者出现远处或危及生命的转移或死于甲状腺癌。最近有研究[24]发现许多患者选择当其 PTMC 增大 3 mm 时不进行立即手术，直到达到 13 mm 左右才进行手术，并认为在 AS 管理中的这种修改似乎是合理的，因为在肿瘤增长 3 mm 后，PTMC 的生长活性显著降低，PTMC 中只有一部分显示出进一步的增长（在此情况下应进行立即手术）。但有研究[25]表明，PTC 的肿瘤大小与淋巴管浸润（lymphovascular invasion，LVI）风险呈正相关，为避免 LVI 患者延迟治疗，可将 1.5 cm 的肿瘤大小视为 AS 的安全上限。肿瘤三维体积变化的监测是 PTMC 生长的一个更敏感的指标，有学者[26-27]将肿瘤体积增加≥50% 作为诊断疾病进展的标准，但也有学者[28]认为其作为实施手术的标准可能为时过早，因为用三个直径相乘计算而来的体积，即使最大直径的小幅增加也可能被检测到，其临床意义可能较低。Miyauchi 等[29]采用肿瘤体积倍增时间（tumor doubling time，TDT）在 AS 早期阶段评价 PTMC 的生长，结果发现在随访的 10 年期间有 16%（27/167）的肿瘤缩小，TDT 为负值，造成了正负值之间的不连续，为解决这个问题提出了肿瘤倍增率，即每单位时间发生的倍增或减半的次数，来表示肿瘤的生长活性，并认为肿瘤倍增率>0.5 表示肿瘤生长迅速[29]。肿瘤通常情况下不会缩小，但对于 PTMC 来说在 AS 期间确实出现了瘤体变小的情况，这可能是由于 FNAB 导致局部出血形成血肿，随着血肿吸收，导致瘤体缩小；肿瘤血运变差也可能导致 AS 期间肿瘤体积缩小，但 Miyauchi 等猜测这可能是 PTMC 的自然病程[29]。肿瘤钙化类型和肿瘤血运也是肿瘤进展因素，Fukuoka 等[30]发现，PTMC 患者中血运丰富的肿瘤（n=70）比血运较差（n=140）者有更高的肿瘤增长率，但是大多数最初具有丰富血运的肿瘤（61.4%）在随访期间血供减少。在临床中对 PTMC 肿瘤生长的评估，使用肿瘤最大直径增加 3 mm 可能较为准确，此外肿瘤钙化类型和肿瘤血运对其生长的预测有积极意义。
2.3 AS 期间对转移淋巴结的检测
肿瘤大小并非评判肿瘤侵袭和转移的唯一指标，临床中常出现 PTMC 侵出被膜或侵犯周围重要组织的情况，也可出现中央区淋巴结甚至侧颈区淋巴结的转移[10, 31-32]。2010 年在 Kuma 医院接受 AS 的 PTMC 患者中，随访 5 年和随访 10 年的累积淋巴结转移率分别为 1.5% 和 3.4%[14]。2014 年该医院招募了更多的 PTMC 患者（1 235 例患者），5 年和 10 年淋巴结转移率分别为 1.7% 和 3.8%，其中<40 岁患者的 5 年和 10 年转移率分别为 5.2% 和 16.1%，40～59 岁患者的 5 年和 10 年转移率分别为 1.4% 和 2.3%，60 岁以上患者的 5 年和 10 年转移率分别为 0.5% 和 0.5%[12]。Sugitani 等[33]发现 PTMC 患者 AS 期间的新发淋巴结转移率为 1%，Cho 等[34]发现在 AS 期间 PTMC 患者的 5 年淋巴结转移率为 1.6%。这些研究表明，AS 过程中淋巴结转移发生率较小，但由于 PTMC 的生物学活性尚未完全了解，仍需要更长时间随访与大样本的前瞻性试验提供证据。有研究[13]显示，PTMC 的多发性和分化型甲状腺癌家族史不能独立预测 PTMC 的进展。对于有分化型甲状腺癌家族史的患者，尽管这些因素可能是 PTC 的中度复发风险预后因素，但行甲状腺全切除术可能带来相应的术后并发症，如永久性甲状旁腺功能减退症、喉返神经麻痹等[13, 35]，可能并不能比 AS 为患者带来更大的获益。对于符合这些特征的患者在随访期间应予以更多关注，并实施个体化随访方案。此外，若合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎，则使 AS 的管理随访更加复杂，不典型的颈部淋巴结肿大使得排除局部淋巴结转移变得更加困难，若能排除高度可疑的淋巴结（>10 mm）或表现为结构进展的非典型淋巴结，此类患者也可能成为 AS 的对象之一[6]。
超声检查是评估患者颈部淋巴结状态最常用的影像学检查方法[5]。然而其对于中央区淋巴结的检出率及敏感性很低[29]。最近有学者[36]关于 PTMC 超声特征和 18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取对患者预后影响的研究发现，正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）的超声表现和最大标准摄取值与腺外侵犯或淋巴结转移无关，PTMC 的超声特征和18F-FDG 摄取对术前风险分层的预后作用仍需要再进一步评估。有学者[37]认为，颈部 CT 对转移性淋巴结的诊断价值高于颈部超声，尤其在行超声检查后再行颈部 CT 检查可以更加凸显 CT 的优势，其阳性预测值高达 97.1%，可以对颈部超声检查初步诊断的淋巴结进行补充性诊断。Zhou 等[38]则认为，常规 CT 对转移性淋巴结的诊断价值有限，双能计算机体层摄影（dual-energy CT-derived，DECT）碘图对 PTC 患者术前颈部淋巴结状态的诊断效果优于颈部 CT 定性诊断，其将放射学特征与颈部 CT 影像学特征相结合，有助于临床决策。目前正在进行的关于 AS 的前瞻性试验中并没有对超声和颈部 CT 的结果进行更长时间的评估。日本 Kuma 医院与东京癌症研究所[3, 6]采用基于颈部超声检查的 FNAB 和洗脱液甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测量来对可疑淋巴结进行监测，但随着时间的推移，研究并未监测出更多的淋巴结转移。目前临床工作中对可疑淋巴结的评估仍主要基于颈部超声检查和 FNAB，洗脱液 Tg 测定与组织病理学相比准确性受到限制。由于组织病理学通常不易获得，我国学者[39]建立了一种术前诊断 PTC 中央区淋巴结转移的预测模型，包含性别、年龄、肿瘤大小、微钙化、血管走行、肿瘤内部血流阻力指数（RI）值和多结节病变 7 个变量，基于术前临床及超声特征的预测模型能够较好地预测 PTC 患者的中央区淋巴结转移，可有效提高术前诊断敏感度。该模型是一种无创评估 PTC 淋巴结转移风险的新方法，但由于该研究样本为单中心回顾性研究，仍需要进一步的大样本研究去证实此诊断模型对中央区淋巴结转移的诊断敏感度。
2.4 预测肿瘤进展的生物分子标志物
最近发现了大量的分子标志物，包括 BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8、microRNA 等，然而这些基因突变的作用和影响并不是 PTMC 的独立预测因素[40]。PTMC 是一种异质性癌[41]，不能将它们作为一个单一类别来考虑，目前也并没有能准确评估 PTMC 进展风险的生物分子标志物。Hirokawa 等[27]发现，存在肿瘤生长的 PTMC 的 Ki-15 指数明显高于无生长者，并且肿瘤生长与慢性淋巴性甲状腺炎或组织学类型无关。Kim 等[42]认为，BRAFV600E 可用来评估低风险 PTMC 的复发风险，突变阴性是复发风险的稳定阴性预测值，因此对 BRAFV600E 突变阴性的 PTMC 患者进行 AS 是合理的。有研究发现，PTMC 即使存在淋巴结转移，BRAF 基因的突变频率仍很低[43]；在淋巴结转移的早期，上皮细胞-间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）和甲状腺癌干细胞样特性相关基因的表达上调[44]，故进一步评估它们的临床意义可能有助于在 AS 期间预测 PTMC 进展。端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变与甲状腺癌的某些临床行为之间的关联仍存在争议，在 PTC 中，TERT 启动子突变与性别、年龄、肿瘤大小、血管浸润、甲状腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移显著相关[45]，其中 TERT 启动子突变被认为是有助于危险分层、预测预后和个体化治疗 PTC 的生物标志物[45]。TERT 启动子突变和 BRAFV600E 基因突变与 PTC 的预后不良相关。Yabuta 等[46]在 AS 期间，对非进展、肿瘤大小增加和淋巴结转移患者分别检测了 BRAFV600E 突变率，结果分别为 64%（7/11）、70%（7/10）和 80%（4/5），但在 AS 过程中发现，在肿瘤进展的 PTMC（15 例）和未进展的 PTMC（10 例）中均未发现 TERT 启动子突变。Jiang 等[47]通过分离接受全甲状腺切除和颈淋巴清扫术的 64 例 PTC 患者的血浆外泌体发现，淋巴结转移患者的外泌体中 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 的表达均显著上调（P 值分别为 0.008 和 0.015），并认为 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 显著增强了体外 PTC 细胞的迁移和侵袭能力。血浆外泌体中的 miR-146b-5p 和 miR-222-3p 可作为 PTC 中淋巴结转移的潜在生物标志物。现阶段，生物分子标志物不能直接用于临床决策，但可以根据患者的个体情况预测疾病进展的风险，这将有助于解决低风险 PTMC 管理的争议。
3 医患双方对 AS 的接受度研究
目前全球对于 AS 的研究大多基于日本和韩国人群，他们占研究患者的 80% 以上[48]。由于人群种族存在差异，对于 AS 治疗的接受度也有差异。目前的研究[48-53]表明，当医师认为 AS 是最佳选择时，患者接受不会成为问题。目前对 PTMC 患者进行 AS 的机构很多，但是机构之间对 AS 的适应证和推荐存在明显差异，向医生、患者及其家属普及相关专业知识，改善社会医学环境，可以促进 AS 决策在临床管理中的推广及应用。
4 低风险 PTMC 行 AS 的意义
AS 最先运用在低风险前列腺癌的治疗中，应用 AS 的主要原因是手术导致尿失禁、性功能障碍等并发症而使 QoL 降低[53]。但由于肿瘤的差异，且甲状腺手术是一种侵入性较小的手术，PTMC 患者 AS 期间最常见的中转手术原因是患者对疾病进展的焦虑。最近研究[54]通过对疾病进展相关的焦虑和恐惧的分析显示，AS 组与立即手术（immediate surgery，IS）组之间没有显著性差异。有学者[22]对选择 AS 和 IS 的 PTMC 患者从生理、心理和精神 3 个方面进行了 8 个月的随访，并对其 QoL 进行评估，发现 PTMC 患者 AS 期间对癌症进展的恐惧并没有对 QoL 造成重大影响。在选择 AS 的患者中，对癌症的焦虑是常见的，这与 IS 患者的焦虑相似，但患者的焦虑会随时间而淡化，大部分患者对该疾病管理决策表示满意。这些研究表明，对癌症焦虑与担忧并未阻碍 AS 的推广与发展[50]。Kong 等[22]在 AS 组与 IS 组患者的对比研究中还发现，AS 组的生理、心理和总体健康明显好于 IS 组，而精神健康方面结果在 2 组之间相当；与 AS 组相比，IS 组的疲劳感更严重，声音和外观的改变更多，满意度更低；但由于术后患者的随访时间（8 个月）较短，患者可能仍处于术后恢复期，需要长期的随访研究观察了解 AS 和 IS 决策对这些患者的长期影响。我国学者[55]根据低风险 PTMC 患者的意愿将患者分为观察组（仅穿刺确诊）和手术组（确诊后行手术治疗），研究发现手术有利于减轻患者的焦虑和生活质量。因此，对于 PTMC 的 AS 仍需要大规模多中心的前瞻性研究。
综合目前国外的研究，低风险 PTMC 的 AS 被初步认为是一种安全可行的治疗方案，但需要大量的临床试验为转换常规临床治疗模式提供证据。在我国，AS 并没有被医患所接纳，其主要原因可能有医患矛盾、患者缺乏医学常识、患者就诊的随意性、随访困难、各地医疗机构水平参差不齐、很多机构缺乏对于甲状腺癌的多学科综合管理体系、社会医疗大环境等。在未来，通过对细胞学标本进行分子学检查以评估肿瘤进展风险是有可能的。同时结合患者的临床特征、肿瘤特征、影像学及分子生物学特征，更精准地评估肿瘤的进展情况，从而实施个体化治疗，这样既能减少疾病潜在的过度治疗，避免手术相关的并发症，又能显著减轻患者的负担。随着全民素质的提高、医疗团队的专业化和智能时代随访平台的建立与成熟，对于适当的低风险 PTMC 患者，AS 有希望替代手术治疗。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：赵文君负责文章的撰写；刘静负责文章内容的审阅及提出修改意见；于博和王慧芳负责文献的补充查阅。