引用本文： 张燕芹, 余建群. 对比增强能谱乳腺 X 线摄影新进展. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(12): 1511-1514. doi: 10.7507/1007-9424.201808080 复制
乳腺 X 线摄影（mammography，MG）是探测乳腺癌的成熟且性价比较高的影像学检查技术[1]。传统平片系统的乳腺 MG 和全数字化乳腺 X 线摄影（full-field digital mammography，FFDM）虽然对脂肪型腺体的敏感性较高，但对致密腺体及不均质腺体的敏感性明显降低[2]，有报道[3]称可漏诊致密腺体中约 20% 的病灶。为提高乳腺 MG 检查对致密型腺体的敏感性，近年来在 FFDM 的基础上衍生出一些新技术，将对比剂应用到 MG 便是其中之一。而对比增强能谱乳腺 X 线摄影（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）是增强乳腺 X 线摄影（contrast-enhanced mammography，CEM）中最有发展前景的技术[4]。现将 CESM 的原理、检查方法及临床应用的新进展总结如下。
1 CESM 的原理和发展过程
CEM 是将恶性肿瘤新生血管引起的对比增强效应与其解剖结构变化的信息相结合的技术。由于 MG 的对比分辨率远低于 CT 和 MRI 检查，病灶摄取对比剂的情况在增强后图像中不能直接显示，因而必须引入剪影技术[5]。
1.1 适时剪影[6 ]
在 CT 和 MRI 中应用良好的适时剪影（temporal subtraction）技术最先被采用[5]。适时剪影时，先采集增强前图像，注入对比剂后再采集多次增强后图像，以可获得动态增强信息[7]。Diekmann 等[8]的研究显示，这种方法可以增加乳腺癌探测的敏感性，尤其是对致密腺体，但乳腺压迫时间太长，易产生运动伪影，且 1 次只能检查 1 侧乳腺的 1 个体位 ［头尾位（craniocaudal view，CC）或内外侧斜位（mediolateral oblique view，MLO）等］，使得这种剪影技术在乳腺的临床应用受限[9-10]。
1.2 双能剪影
将双能剪影（dual-energy subtraction）技术用于 MG[6]，也就是 CESM，其在 2003 年被提出[11]。双能剪影的物理原理是：碘在 33.2 keV 时因边缘效应（kedge）而出现显著吸收衰减的差异[6, 12]，注入的碘对比剂在低能量摄影时不能被检测到，但在高能量摄影时能被检测到。这样就可以实现注射对比剂后在 1 次乳腺压迫过程同时获得高、低能量图像，并使 1 次检查中同时完成双侧乳腺多个体位检查成为现实[5]。由于高低能量图像采集时间非常短，运动伪影干扰非常小[13]。高、低能量图像通过对数加权减法计算可获得含有对比剂摄取信息的最终重组图像（final recombined image）[5]，即剪影图像。CESM 的诸多优势使其成为 CEM 的主要模式，并在 2011 年获得 FDA 批准应用于临床。
2 CESM 检查方法
2.1 设备
常规数字化乳腺 MG 的管电压范围为 26～32 kVp，CESM 额外使用更高的管电压，范围为 45～49 kVp，以获得高能量图[6, 14]。CESM 检查设备需要在具有钼铑双靶条件的 FFDM 基础上增加调试 X 线能谱的铜质滤波片，以及相应的后处理软件及高压注射器[6, 15]。
2.2 对比剂
CESM 目前所用的对比剂为 CT 常用的低渗碘对比剂，浓度为 300～370 mgI/mL，剂量为 1.5 mL/kg，速率为 2～3 mL/s（需要高压注射器）[5]。Jochelson 等[16]认为，不同浓度的对比剂对于病灶的显示有一定差异，350 mgI/mL 碘海醇相较 300 mgI/mL 碘海醇对于肿块病变显示的灵敏度高。Hill 等[17]探索了多功能影像造影剂—液态氟碳纳米脂质微球（perfluorooctylbromide，PFOB）在 CESM 应用中的可行性，目前应用于乳腺体模，尚处于基础研究阶段。
2.3 摄片顺序
自注射对比剂开始计时，2 min 后开始摄片。关于双侧乳腺 CC 及 MLO 摄片的顺序，目前存在争议。Lalji 等[15]建议采用的顺序为：无可疑病灶乳腺 CC 位、对侧乳腺 CC 位及 MLO 位、无可疑病灶乳腺 MLO 位。Bhimani 等[18]则将可疑病灶侧乳腺 CC 位安排在最开始，并将其 MLO 位安排在对侧乳腺 CC 位和 MLO 位之后，其目的在于争取抓取病灶动脉早期及延迟期摄取对比剂的情况，尽量减少对比剂早期流出或过晚开始强化导致的假阴性。由于高、低能量图像采集时间间隔很短，所有双侧乳腺 4 个体位高、低能量摄影所需时间与常规乳腺 X 线检查所需时间几乎相当，可在 10 min 以内完成[5]。
3 CESM 辐射剂量与图像质量
3.1 辐射剂量
CESM 由于需要采集高低能量图像，其辐射剂量高于 FFDM。Dromain 等[19]最先报道了 CESM 的辐射剂量，CESM 总辐射剂量是 FFDM 的 1.2 倍，低能量图像辐射剂量与 FFDM 相当，高能量图像的辐射剂量是 FFDM 的 20%，不过该结果是在需要手动调整曝光参数的 CESM 原始机器上计算出来的结果，并不能完全适用于现在广泛应用的自动化商业化机器[5]。相对于 FFDM，商业化机器上 CESM 总的剂量会增加，因厂家不同，剂量增加幅度为 26%～81% 不等[20-22]。
3.2 图像质量的影响因素
同其他影像检查技术一样，CESM 图像可以出现伪影或存在影响图像质量的其他因素。Bhimani 等[23]的报道认为有 3 类相关因素。
3.2.1 FFDM 相关因素
FFDM 相关因素包括：① 运动伪影；② 主体相关性因素，如头发、衣服碎片、眼镜、下巴、肩膀等；③ 空气伪影。
3.2.2 对比剂相关因素
对比剂相关因素包括：① 对比剂飞溅，可误认为原位癌；② 对比剂弹丸注射时间控制欠佳，或图像采集时间延迟；③ 对比剂静脉一过性存留。
3.2.3 CESM 相关性因素
CESM 相关性因素包括：① 负光晕伪影，或散射辐射伪影；② 波纹伪影；③ 机器故障伪影：低能量图像采集完后机器故障，低能量图像（lower energy image，LE）会出项垂直黑色线条，剪影图像不能生成。正确认识这些伪影能减少误诊。
4 CESM 的临床应用
CESM 的低能量图像与 FFDM 图像质量相当，两者的辐射剂量也相当，可以代替 FFDM[24]。除了形态学信息，CESM 的剪影图像又可以提供病灶的对比剂摄取信息，使其在乳腺病变的发现及特征显示上具备优势[19]。目前已在临床诸多领域得到应用。
4.1 常规乳腺 MG 不确定病灶的进一步检查
常规 MG 对于乳腺腺体密度的依赖性较大，图像中显示的肿块、不对称影、局部结构扭曲、不伴肿块的钙化等征象，不全是恶性肿瘤[5]，往往需要进一步鉴别。Lalji 等[25]的研究显示，对于乳腺癌筛查召回患者的不确定病灶，CESM 是一个良好的解决问题的工具，与常规 X 线检查对比，其敏感度为 96.9%（较 MG 增加了 3.9%），特异度为 69.7%（较 MG 增加了 33.8%），曲线下面积（ROC）为 0.833（较 MG 增加了 0.188）。Houben 等[26]的研究显示，在乳腺癌筛查召回患者中采用 CESM 可以检测出更多的病灶。Patel 等[27]认为，CESM 对于乳腺局部结构扭曲具有较高的敏感性及阴性预测值。另外，CESM 为乳腺微小钙化的诊断提供了与强化相关的额外信息。Cheung 等[28]的研究显示，微钙化处出现强化的诊断敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及准确度分别为 90.9%、83.78%、76.92%、93.94% 和 86.4%。
4.2 乳腺癌分期（病灶范围术前评估）
乳腺癌病灶的分期评估直接影响患者治疗方式的选择。目前，关于 CESM 应用与乳腺癌术前分期的相关性主要集中在病灶大小评估、多病灶显示、病灶边缘等几个方面。研究显示，在病灶大小评估方面，CESM 与术后病理组织学具有高度一致性，其评估性能明显优于 FFDM 和超声[29]，与 MRI 相当[30-31]。多病灶是影响治疗方式选择的另一重要因素，CESM 在多病灶显示方面优于传统的 MG、数字乳腺断层摄影（digital breast tomosynthsis，DBT）[32]以及 3D 超声[33]。目前关于病灶边缘的报道较少，CESM 中轻度强化病灶的边缘评估准确性有待进一步评估[34]。
4.3 用于有临床症状的患者
临床上经常遇到乳腺触诊包块、慢性或反复性乳腺疼痛患者，即使常规乳腺 MG 或超声检查阴性，也处于焦虑状态。CESM 可作为除了 MRI 检查以外的另一个让患者及临床医生放心的检查方法[5]。有报道[35]显示，在有症状患者中，CESM 剪影图像对于 75% 的有症状患者有助于诊断，CESM 的敏感度和特异度均高于低能量图像（可代替 FFDM）。
4.4 新辅助综合治疗评估
乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant systemic therapy，NST）包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和内分泌治疗（endocrine therapy ），是局部晚期乳腺癌综合治疗的重要手段之一；对可手术乳腺癌，NST 可缩小手术范围，增加保乳手术机会，改善患者的生活质量[36]。NST 后残余病灶的评估对后续治疗方案的选择至关重要。对比增强磁共振成像是目前对于乳腺癌 NST 效果评估最准确的检查方法。Iotti 等[37]的研究显示，在残余病灶大小方面，CESM 和 MRI 的测量值都略小于病理结果显示的病灶大小（CESM：平均 4.1 mm，MRI：平均 7.5 mm）；NAC 前、NAC 中及 NAC 后 CESM 与 MRI 评估的病灶大小具有较高的一致性（林氏一致性系数分别为 0.96、0.94 和 0.76）；对于病灶完全缓解的评估，CESM 的敏感度及特异度分别为 100% 和 84%，而 MRI 检查为 87% 和 60%。Patel 等[36]在乳腺癌 NST 患者中得到与前一致的结果。
5 CESM 的优势、局限性及发展
5.1 CESM 的优势
相对于 FFDM，CESM 可以提供病灶对比剂的摄取信息，在诊断性能上有明显的提高。而相对于 MRI 检查，CESM 具有花费少（使 CESM 更广泛应用），时间短（稍长于 FFDM，二者平均单次曝光时间分别为 5.6 s 和 1.1 s[21]），阅片者学习周期短[38]，没有幽闭恐惧症、心脏起搏器等禁忌证等诸多优势。
5.2 CESM 的局限性
CESM 的局限性主要有以下几个方面：① 对比剂不良反应[5]，包括过敏反应和对比剂肾病，尽管其发生率极低；② 特殊位置（如腺体深面[18]、胸骨旁及乳头区）病灶不能显示或显示效果差；③ 假体置入患者不能应用[15]：④ 存在假阳性结果[18]；⑤ 存在假阴性结果[18]。
5.3 CESM 的发展前景
虽然 CESM 在临床中已经得到应用，但仍有许多方面需要研究或者进一步证实，比如强化程度与病灶性质的相关性，如何进一步减低辐射剂量和增加对比信噪比；此外，还需要研究与计算机辅助诊断技术（computer-aided diagnosis，CAD）的联合、CESM 介导下穿刺活检、三能量增强乳腺 MG、多功能对比剂（液态氟碳纳米脂质微球）的可行性等。
6 小结
CEDM 是在 FFDM 基础上衍生的新技术，可以显示乳腺病灶的形态学信息及血供情况；减少了因常规乳腺 MG 和（或）超声检查结果的不确定性而带来的心理焦虑。CESM 的临床价值与 MRI 检查相仿，却更加快速、简单及相对价廉，可为不具备 MRI 设备的医院提供一种可能具有与 MRI 检查相似效能的乳腺检查技术。CESM 图像的学习周期短，剪影图像显示病灶直观和形象，临床医生容易理解，也为与患者沟通病情提供了便利。
乳腺 X 线摄影（mammography，MG）是探测乳腺癌的成熟且性价比较高的影像学检查技术[1]。传统平片系统的乳腺 MG 和全数字化乳腺 X 线摄影（full-field digital mammography，FFDM）虽然对脂肪型腺体的敏感性较高，但对致密腺体及不均质腺体的敏感性明显降低[2]，有报道[3]称可漏诊致密腺体中约 20% 的病灶。为提高乳腺 MG 检查对致密型腺体的敏感性，近年来在 FFDM 的基础上衍生出一些新技术，将对比剂应用到 MG 便是其中之一。而对比增强能谱乳腺 X 线摄影（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）是增强乳腺 X 线摄影（contrast-enhanced mammography，CEM）中最有发展前景的技术[4]。现将 CESM 的原理、检查方法及临床应用的新进展总结如下。
1 CESM 的原理和发展过程
CEM 是将恶性肿瘤新生血管引起的对比增强效应与其解剖结构变化的信息相结合的技术。由于 MG 的对比分辨率远低于 CT 和 MRI 检查，病灶摄取对比剂的情况在增强后图像中不能直接显示，因而必须引入剪影技术[5]。
1.1 适时剪影[6 ]
在 CT 和 MRI 中应用良好的适时剪影（temporal subtraction）技术最先被采用[5]。适时剪影时，先采集增强前图像，注入对比剂后再采集多次增强后图像，以可获得动态增强信息[7]。Diekmann 等[8]的研究显示，这种方法可以增加乳腺癌探测的敏感性，尤其是对致密腺体，但乳腺压迫时间太长，易产生运动伪影，且 1 次只能检查 1 侧乳腺的 1 个体位 ［头尾位（craniocaudal view，CC）或内外侧斜位（mediolateral oblique view，MLO）等］，使得这种剪影技术在乳腺的临床应用受限[9-10]。
1.2 双能剪影
将双能剪影（dual-energy subtraction）技术用于 MG[6]，也就是 CESM，其在 2003 年被提出[11]。双能剪影的物理原理是：碘在 33.2 keV 时因边缘效应（kedge）而出现显著吸收衰减的差异[6, 12]，注入的碘对比剂在低能量摄影时不能被检测到，但在高能量摄影时能被检测到。这样就可以实现注射对比剂后在 1 次乳腺压迫过程同时获得高、低能量图像，并使 1 次检查中同时完成双侧乳腺多个体位检查成为现实[5]。由于高低能量图像采集时间非常短，运动伪影干扰非常小[13]。高、低能量图像通过对数加权减法计算可获得含有对比剂摄取信息的最终重组图像（final recombined image）[5]，即剪影图像。CESM 的诸多优势使其成为 CEM 的主要模式，并在 2011 年获得 FDA 批准应用于临床。
2 CESM 检查方法
2.1 设备
常规数字化乳腺 MG 的管电压范围为 26～32 kVp，CESM 额外使用更高的管电压，范围为 45～49 kVp，以获得高能量图[6, 14]。CESM 检查设备需要在具有钼铑双靶条件的 FFDM 基础上增加调试 X 线能谱的铜质滤波片，以及相应的后处理软件及高压注射器[6, 15]。
2.2 对比剂
CESM 目前所用的对比剂为 CT 常用的低渗碘对比剂，浓度为 300～370 mgI/mL，剂量为 1.5 mL/kg，速率为 2～3 mL/s（需要高压注射器）[5]。Jochelson 等[16]认为，不同浓度的对比剂对于病灶的显示有一定差异，350 mgI/mL 碘海醇相较 300 mgI/mL 碘海醇对于肿块病变显示的灵敏度高。Hill 等[17]探索了多功能影像造影剂—液态氟碳纳米脂质微球（perfluorooctylbromide，PFOB）在 CESM 应用中的可行性，目前应用于乳腺体模，尚处于基础研究阶段。
2.3 摄片顺序
自注射对比剂开始计时，2 min 后开始摄片。关于双侧乳腺 CC 及 MLO 摄片的顺序，目前存在争议。Lalji 等[15]建议采用的顺序为：无可疑病灶乳腺 CC 位、对侧乳腺 CC 位及 MLO 位、无可疑病灶乳腺 MLO 位。Bhimani 等[18]则将可疑病灶侧乳腺 CC 位安排在最开始，并将其 MLO 位安排在对侧乳腺 CC 位和 MLO 位之后，其目的在于争取抓取病灶动脉早期及延迟期摄取对比剂的情况，尽量减少对比剂早期流出或过晚开始强化导致的假阴性。由于高、低能量图像采集时间间隔很短，所有双侧乳腺 4 个体位高、低能量摄影所需时间与常规乳腺 X 线检查所需时间几乎相当，可在 10 min 以内完成[5]。
3 CESM 辐射剂量与图像质量
3.1 辐射剂量
CESM 由于需要采集高低能量图像，其辐射剂量高于 FFDM。Dromain 等[19]最先报道了 CESM 的辐射剂量，CESM 总辐射剂量是 FFDM 的 1.2 倍，低能量图像辐射剂量与 FFDM 相当，高能量图像的辐射剂量是 FFDM 的 20%，不过该结果是在需要手动调整曝光参数的 CESM 原始机器上计算出来的结果，并不能完全适用于现在广泛应用的自动化商业化机器[5]。相对于 FFDM，商业化机器上 CESM 总的剂量会增加，因厂家不同，剂量增加幅度为 26%～81% 不等[20-22]。
3.2 图像质量的影响因素
同其他影像检查技术一样，CESM 图像可以出现伪影或存在影响图像质量的其他因素。Bhimani 等[23]的报道认为有 3 类相关因素。
3.2.1 FFDM 相关因素
FFDM 相关因素包括：① 运动伪影；② 主体相关性因素，如头发、衣服碎片、眼镜、下巴、肩膀等；③ 空气伪影。
3.2.2 对比剂相关因素
对比剂相关因素包括：① 对比剂飞溅，可误认为原位癌；② 对比剂弹丸注射时间控制欠佳，或图像采集时间延迟；③ 对比剂静脉一过性存留。
3.2.3 CESM 相关性因素
CESM 相关性因素包括：① 负光晕伪影，或散射辐射伪影；② 波纹伪影；③ 机器故障伪影：低能量图像采集完后机器故障，低能量图像（lower energy image，LE）会出项垂直黑色线条，剪影图像不能生成。正确认识这些伪影能减少误诊。
4 CESM 的临床应用
CESM 的低能量图像与 FFDM 图像质量相当，两者的辐射剂量也相当，可以代替 FFDM[24]。除了形态学信息，CESM 的剪影图像又可以提供病灶的对比剂摄取信息，使其在乳腺病变的发现及特征显示上具备优势[19]。目前已在临床诸多领域得到应用。
4.1 常规乳腺 MG 不确定病灶的进一步检查
常规 MG 对于乳腺腺体密度的依赖性较大，图像中显示的肿块、不对称影、局部结构扭曲、不伴肿块的钙化等征象，不全是恶性肿瘤[5]，往往需要进一步鉴别。Lalji 等[25]的研究显示，对于乳腺癌筛查召回患者的不确定病灶，CESM 是一个良好的解决问题的工具，与常规 X 线检查对比，其敏感度为 96.9%（较 MG 增加了 3.9%），特异度为 69.7%（较 MG 增加了 33.8%），曲线下面积（ROC）为 0.833（较 MG 增加了 0.188）。Houben 等[26]的研究显示，在乳腺癌筛查召回患者中采用 CESM 可以检测出更多的病灶。Patel 等[27]认为，CESM 对于乳腺局部结构扭曲具有较高的敏感性及阴性预测值。另外，CESM 为乳腺微小钙化的诊断提供了与强化相关的额外信息。Cheung 等[28]的研究显示，微钙化处出现强化的诊断敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及准确度分别为 90.9%、83.78%、76.92%、93.94% 和 86.4%。
4.2 乳腺癌分期（病灶范围术前评估）
乳腺癌病灶的分期评估直接影响患者治疗方式的选择。目前，关于 CESM 应用与乳腺癌术前分期的相关性主要集中在病灶大小评估、多病灶显示、病灶边缘等几个方面。研究显示，在病灶大小评估方面，CESM 与术后病理组织学具有高度一致性，其评估性能明显优于 FFDM 和超声[29]，与 MRI 相当[30-31]。多病灶是影响治疗方式选择的另一重要因素，CESM 在多病灶显示方面优于传统的 MG、数字乳腺断层摄影（digital breast tomosynthsis，DBT）[32]以及 3D 超声[33]。目前关于病灶边缘的报道较少，CESM 中轻度强化病灶的边缘评估准确性有待进一步评估[34]。
4.3 用于有临床症状的患者
临床上经常遇到乳腺触诊包块、慢性或反复性乳腺疼痛患者，即使常规乳腺 MG 或超声检查阴性，也处于焦虑状态。CESM 可作为除了 MRI 检查以外的另一个让患者及临床医生放心的检查方法[5]。有报道[35]显示，在有症状患者中，CESM 剪影图像对于 75% 的有症状患者有助于诊断，CESM 的敏感度和特异度均高于低能量图像（可代替 FFDM）。
4.4 新辅助综合治疗评估
乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant systemic therapy，NST）包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和内分泌治疗（endocrine therapy ），是局部晚期乳腺癌综合治疗的重要手段之一；对可手术乳腺癌，NST 可缩小手术范围，增加保乳手术机会，改善患者的生活质量[36]。NST 后残余病灶的评估对后续治疗方案的选择至关重要。对比增强磁共振成像是目前对于乳腺癌 NST 效果评估最准确的检查方法。Iotti 等[37]的研究显示，在残余病灶大小方面，CESM 和 MRI 的测量值都略小于病理结果显示的病灶大小（CESM：平均 4.1 mm，MRI：平均 7.5 mm）；NAC 前、NAC 中及 NAC 后 CESM 与 MRI 评估的病灶大小具有较高的一致性（林氏一致性系数分别为 0.96、0.94 和 0.76）；对于病灶完全缓解的评估，CESM 的敏感度及特异度分别为 100% 和 84%，而 MRI 检查为 87% 和 60%。Patel 等[36]在乳腺癌 NST 患者中得到与前一致的结果。
5 CESM 的优势、局限性及发展
5.1 CESM 的优势
相对于 FFDM，CESM 可以提供病灶对比剂的摄取信息，在诊断性能上有明显的提高。而相对于 MRI 检查，CESM 具有花费少（使 CESM 更广泛应用），时间短（稍长于 FFDM，二者平均单次曝光时间分别为 5.6 s 和 1.1 s[21]），阅片者学习周期短[38]，没有幽闭恐惧症、心脏起搏器等禁忌证等诸多优势。
5.2 CESM 的局限性
CESM 的局限性主要有以下几个方面：① 对比剂不良反应[5]，包括过敏反应和对比剂肾病，尽管其发生率极低；② 特殊位置（如腺体深面[18]、胸骨旁及乳头区）病灶不能显示或显示效果差；③ 假体置入患者不能应用[15]：④ 存在假阳性结果[18]；⑤ 存在假阴性结果[18]。
5.3 CESM 的发展前景
虽然 CESM 在临床中已经得到应用，但仍有许多方面需要研究或者进一步证实，比如强化程度与病灶性质的相关性，如何进一步减低辐射剂量和增加对比信噪比；此外，还需要研究与计算机辅助诊断技术（computer-aided diagnosis，CAD）的联合、CESM 介导下穿刺活检、三能量增强乳腺 MG、多功能对比剂（液态氟碳纳米脂质微球）的可行性等。
6 小结
CEDM 是在 FFDM 基础上衍生的新技术，可以显示乳腺病灶的形态学信息及血供情况；减少了因常规乳腺 MG 和（或）超声检查结果的不确定性而带来的心理焦虑。CESM 的临床价值与 MRI 检查相仿，却更加快速、简单及相对价廉，可为不具备 MRI 设备的医院提供一种可能具有与 MRI 检查相似效能的乳腺检查技术。CESM 图像的学习周期短，剪影图像显示病灶直观和形象，临床医生容易理解，也为与患者沟通病情提供了便利。