引用本文： 尹源, 向瑾, 沈朝勇, 汤苏敏, 张波. 胃肠间质瘤患者伊马替尼血药浓度的监测及意义. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(2): 158-162. doi: 10.7507/1007-9424.201701052 复制
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其发生与 c-kit 及血小板源性生长因子受体-α（PDGFRA） 基因的致瘤性突变密切相关[1-2]。甲磺酸伊马替尼（imatinib）作为一种酪氨酸激酶受体抑制剂，能够作用于 c-kit 及 PDGFRA 基因，从而抑制 GIST 的生长。目前，伊马替尼作为晚期无法切除的 GIST 一线治疗药物以及中高危患者术后辅助治疗药物在临床应用广泛。通过口服伊马替尼，经胃肠道吸收快速，其代谢主要通过肝脏 P450 酶进行[3]。既往的药物学及临床研究发现，保持一定的血浆药物浓度，对伊马替尼发挥治疗作用至关重要。尽管 Demetri 等[4] 的研究发现，稳定期血药浓度低于 1 100 μg/L 与不良预后有关，但该研究主要是针对欧美的 GIST 患者，亚洲的 GIST 患者的理想血药浓度范围及药物剂量仍存在争议，尚不能将此值作为金标准奉行。除此之外，在临床实际工作中，患者服药的依从性、规律性均无法达到临床试验的标准（严格按照规定，固定时间服药），因此，实际的血药浓度与临床试验相比可能存在差异和较大的波动。我们从 2015 年起，对本中心接受伊马替尼治疗的 GIST 患者开展了血药浓度的监测和随访，现就近期观察随访的结果进行报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008～2015 年期间在四川大学华西医院就诊且口服伊马替尼治疗的患者 42 例，均具有完整的临床病理及随访资料。其中晚期或复发未手术患者 15 例，术后伊马替尼辅助治疗者 27 例。年龄 31～88 岁，平均 55.8 岁。男 24 例，女 18 例。42 例患者中胃 GIST 24 例(57.1%)，小肠 GIST 16 例（38.1%），直肠 2 例（4.8%）。高危 33 例，中危 9 例。所有患者初始治疗剂量均为 400 mg/d，其中有 18 例患者因不良反应严重（3～4 级）或不良反应持续时间长（大于 1 个月）而降低药物剂量为 300 mg/d。末次随访时间为 2016 年 12 月，随访时间 5～60 个月，中位随访时间 18 个月。疗效评价采用 Choi 标准[5]。
1.2 伊马替尼的血药浓度监测
患者血药浓度监测于 2015 年 2 月至 2016 年 6 月期间进行，血浆标本均于门诊随访过程中抽取。所有患者口服伊马替尼均达 2 个月以上，达到稳定状态，门诊就诊前 1 d 嘱患者中午 12 h 左右服药，次日上午 10 h 左右抽血。抽取外周静脉血（不少于 4 mL）存于抗凝管中，1 h 内常温下 1 500 r/min 离心 10 min，离心半径 15 cm，吸取上层血浆，转至 EP 管中，–20 ℃ 冻存。运用高效液相色谱-串联质谱法 （HPLC-MS/MS）监测 GIST 患者伊马替尼的血药浓度[6]。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料均数比较采用两独立样本t 检验，计数资料采用卡方检验，检验水准 α=0.05。血药浓度与临床资料之间的单因素相关性分析采用线性回归，P<0.1 认为潜在相关，可进一步进行多因素相关分析；生存曲线采用 Kaplan-Meier 法拟合，单因素分析采用 Cox 比例风险回归模型，采用 log-rank 进行假设检验。
2 结果
2.1 血药浓度的分布情况及其与一般临床资料的关系
42 例患者血浆伊马替尼浓度的分布见图 1，血药浓度为 199～7 435 μg/L，平均为 1 757 μg/L。血药浓度在不同年龄、性别及原发肿瘤部位患者间的分布情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。27 例术后伊马替尼辅助治疗者的平均血药浓度为 1 437 μg/L（ 275～3 371 μg/L），15 例晚期或复发未手术患者的平均血药浓度为 1 828 μg/L（199～7 435 μg/L），二者比较差异无统计学意义（P=0.075）。单因素相关性分析结果显示，血药浓度与患者体质量（r=0.231，P=0.323）、体表面积（r=–0.113，P=0.477）及服药时间（r=–0.080，P=0.611）的相关性均不明显，故未进一步进行多因素分析。有 32 例患者血药浓度水平高于 1 000 μg/L，但仍有 10 例（23.8%）患者的稳定血药浓度水平低于 1 000 μg/L。
图1
患者的血浆伊马替尼药物浓度的分布情况
表1
伊马替尼浓度在不同年龄、性别及肿瘤原发部位患者间的分布情况比较
2.2 不同服药剂量对血药浓度的影响
400 mg/d 和 300 mg/d 服药剂量患者的血药浓度分布及低血药浓度发生情况比较见表 2。从表 2 可见，300 mg/d 服药剂量患者的血药浓度及低血药浓度发生率比较差异均无统计学意义（P=0.222；P=0.347）。
表2
不同服药剂量患者的血药浓度及低血药浓度发生情况比较
2.3 血药浓度水平与临床疗效的关系
42 例患者中，27 例术后伊马替尼辅助治疗者的中位随访时间为 16 个月（5～60 个月），其中高危患者 18 例，中危患者 9 例。其中 17 例（63%）患者口服 300 mg/d 伊马替尼，在随访期内，无复发病例。15 例晚期或复发未手术患者的平均随访时间为 26 个月（7～60 个月），其中 7 例患者疾病稳定，5 例患者达到部分缓解，3 例患者出现病灶局部进展。
单因素 Cox 回归分析结果发现，低血药浓度组（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度组（高于 1 000 μg/L）的疾病进展时间比较差异无统计学意义〔HR=0.171，95% 可信区间：（0.106，12.990），P=0.898〕，二者的累积生存率曲线见图 2；同时也未能发现年龄、体质量、药物剂量、肿瘤部位等因素与预后有关，见表 3。3 例疾病进展的 GIST 患者的平均血药浓度为 974 μg/L，而疾病控制良好的 39 例 GIST 患者的平均血药浓度为 1 623 μg/L （P=0.375）。
表3
预后资料与肿瘤进展时间之间相关性的单因素分析结果
图2
低血药浓度组（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度组（高于 1 000 μg/L）的累积生存率曲线比较
3 讨论
自 2002 年 B2222 研究[7] 发表以来，多个大型临床试验逐渐明确了伊马替尼 400 mg/d 的标准治疗剂量。在 EORTC62005 研究[8] 中，将远处转移或不可切除的 GIST 患者随机分配，分别接受 400 mg/d 或 800 mg/d 初始剂量的治疗，经过 2 年随访，2 组患者的总生存率比较差异无统计学意义（74% 比 69%，P>0.05），但 800 mg/d 组患者的疾病进展率低于 400 mg/d 组（50% 比 56%，P=0.026）。在 S0033 研究[9] 中，400 mg/d 组和 800 mg/d 组的有效率、无进展生存期及总生存期比较差异均无统计学意义（P>0.05）；然而，当 400 mg/d 治疗失败的患者进入到 800 mg/d 组后，33% 的患者疾病重新得到了控制。因此认为，400 mg/d 标准剂量能够获得满意的治疗效果，而对于在 400 mg/d 标准剂量治疗下进展的患者，加量至 800 mg/d 时能够使部分 GIST 患者获益。
本质上，改变药物剂量对治疗效果的影响主要通过改变血药浓度来实现。通过 Demetri 等[4] 的研究我们发现，在治疗早期，血药浓度的水平与患者预后相关，初始治疗 29 d 时的血药浓度低于 1 100 μg/L 的患者，其疾病控制水平明显低于血药浓度高于 1 100 μg/L 者。而一项针对中国人血药浓度的研究[10] 也发现，血药浓度大于 1 000 μg/L 时能够明显提高 GIST 患者的治疗获益率；这种血药浓度与疗效的关系在同样使用伊马替尼治疗的骨髓性白血病患者中也得到了验证[11]。
通过本组有限的数据我们发现，对于常规门诊治疗的 GIST 患者，若以 1 000 μg/L 作为伊马替尼血药浓度高低的分界，则有 23.8%（n=10）患者的稳定血药浓度水平不足，这一结果稍好于荷兰学者[12] 近期发表的低血药浓度者达到 44.4%（n=108），结果提示，在常规伊马替尼治疗过程中，低血药浓度或者药物暴露不足的情况确实存在。
既往关于血药浓度的临床研究通常具有较高的纳入标准和规范严格的服药指导，部分研究会要求患者遵守严格的服药时间和规律，甚至记录服药日志，以保证试验结果的可靠性。但在实际的临床工作中，由于伊马替尼对 GIST 的治疗是一个长期的过程，且通常在门诊进行，很难苛求所有患者长时间完全依从理想的用药方式。本研究纳入的 42 例患者中，仅有 18 例患者因为参与我中心临床研究而得到较为严格的用药指导和监测，其余患者均为常规门诊随访患者。
伊马替尼在体内的代谢依赖肝脏 CYP3A4 酶（P450 超家族成员）并受多种因素的影响。目前，不同的药物学及临床研究[13-14] 先后发现，血清白蛋白浓度、白细胞水平、血红蛋白水平、肌酐清除率、既往胃大部切除术等与 GIST 患者伊马替尼血药浓度水平相关，并且伊马替尼血药浓度在不同患者个体间存在较大的差异。由于本组患者例数较少，且受限于回顾性研究，多数患者缺乏血药浓度监测同期的血液生化资料，我们并没有发现血药浓度与患者临床病理资料有关。
在本研究纳入的 42 例患者中，有 18 例患者（42.9%）在血药浓度监测前因不良反应将伊马替尼减量至 300 mg/d。根据文献[13-14] 报道，伊马替尼标准剂量 400 mg/d 治疗过程中，轻度不良反应的发生率高达 90% 以上，而 3～4 级不良反应的发生率也可能达到 10% 左右。NCCN 指南[15] 推荐，对于严重不良反应的患者，需要考虑停药或减量至 300 mg/d 维持治疗，但 300 mg/d 的剂量是否会造成血药浓度明显下降从而影响治疗效果，则较少研究支持。近期，韩国学者[16] 报道了 1 例晚期 GIST 病例，在 400 mg/d 标准剂量出现严重皮疹和恶心、呕吐之后，逐步减量至 200 mg/d，疾病仍然得到了良好的控制，经过 1 年的随访，病灶仍在缩小。而我中心近期的临床观察研究[17] 亦发现，对于无法耐受 400 mg/d 标准剂量伊马替尼的患者，减量至 300 mg/d，能够提供满意的血药浓度及良好的疾病控制。在本组资料中，18 例减量至 300 mg/d 患者的平均血药浓度低于 400 mg/d 标准剂量患者，但其中低于 1 000 μg/L 的患者比例并未升高（16.7% 比 29.2%，P=0.347）。由于目前并无证据表明血药浓度与临床疗效之间具有明确的线性关系，临床治疗中并无理由追求过高的血药浓度，因此，我们谨慎地认为，对于无法耐受标准剂量的 GIST 患者，减量至 300 mg/d 并维持，或许是一种可行的方案，但同时进行血药浓度的监测则尤为重要。
本研究中虽然有部分患者伊马替尼血药浓度不足，但是我们并未发现低血药浓度患者（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度患者（高于 1 000 μg/L）在肿瘤进展时间上的差异，分析其原因可能与多种影响因素有关：① 病例量较少，随访时间较短；② 肿瘤进展病例数较少；③ 大部分患者为术后辅助治疗，且其中 1/3 的患者风险分级为中危，病例数量不允许进行多亚组分析。需要注意的是，尽管在低血药浓度和高血药浓度患者之间比较并没有发现差异有统计学意义，但 3 例肿瘤进展 GIST 患者的平均血药浓度确实呈现出下降的趋势（平均 974 μg/L）。
综上，从本组资料结果来看，在接受伊马替尼治疗的常规门诊患者中，部分患者存在血药浓度不足的现象，其有可能导致患者的治疗效果不佳；同时，也存在血药浓度过高而导致不良反应明显，生活质量下降的情况。目前，我们并无依据推荐将血药浓度监测作为常规手段，但对于依从性差且不良反应明显及非标准剂量用药的患者，探索一种合理的血药浓度监测策略，或许能够帮助我们对患者施以个性化药物治疗方案，使患者获益。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其发生与 c-kit 及血小板源性生长因子受体-α（PDGFRA） 基因的致瘤性突变密切相关[1-2]。甲磺酸伊马替尼（imatinib）作为一种酪氨酸激酶受体抑制剂，能够作用于 c-kit 及 PDGFRA 基因，从而抑制 GIST 的生长。目前，伊马替尼作为晚期无法切除的 GIST 一线治疗药物以及中高危患者术后辅助治疗药物在临床应用广泛。通过口服伊马替尼，经胃肠道吸收快速，其代谢主要通过肝脏 P450 酶进行[3]。既往的药物学及临床研究发现，保持一定的血浆药物浓度，对伊马替尼发挥治疗作用至关重要。尽管 Demetri 等[4] 的研究发现，稳定期血药浓度低于 1 100 μg/L 与不良预后有关，但该研究主要是针对欧美的 GIST 患者，亚洲的 GIST 患者的理想血药浓度范围及药物剂量仍存在争议，尚不能将此值作为金标准奉行。除此之外，在临床实际工作中，患者服药的依从性、规律性均无法达到临床试验的标准（严格按照规定，固定时间服药），因此，实际的血药浓度与临床试验相比可能存在差异和较大的波动。我们从 2015 年起，对本中心接受伊马替尼治疗的 GIST 患者开展了血药浓度的监测和随访，现就近期观察随访的结果进行报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008～2015 年期间在四川大学华西医院就诊且口服伊马替尼治疗的患者 42 例，均具有完整的临床病理及随访资料。其中晚期或复发未手术患者 15 例，术后伊马替尼辅助治疗者 27 例。年龄 31～88 岁，平均 55.8 岁。男 24 例，女 18 例。42 例患者中胃 GIST 24 例(57.1%)，小肠 GIST 16 例（38.1%），直肠 2 例（4.8%）。高危 33 例，中危 9 例。所有患者初始治疗剂量均为 400 mg/d，其中有 18 例患者因不良反应严重（3～4 级）或不良反应持续时间长（大于 1 个月）而降低药物剂量为 300 mg/d。末次随访时间为 2016 年 12 月，随访时间 5～60 个月，中位随访时间 18 个月。疗效评价采用 Choi 标准[5]。
1.2 伊马替尼的血药浓度监测
患者血药浓度监测于 2015 年 2 月至 2016 年 6 月期间进行，血浆标本均于门诊随访过程中抽取。所有患者口服伊马替尼均达 2 个月以上，达到稳定状态，门诊就诊前 1 d 嘱患者中午 12 h 左右服药，次日上午 10 h 左右抽血。抽取外周静脉血（不少于 4 mL）存于抗凝管中，1 h 内常温下 1 500 r/min 离心 10 min，离心半径 15 cm，吸取上层血浆，转至 EP 管中，–20 ℃ 冻存。运用高效液相色谱-串联质谱法 （HPLC-MS/MS）监测 GIST 患者伊马替尼的血药浓度[6]。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料均数比较采用两独立样本t 检验，计数资料采用卡方检验，检验水准 α=0.05。血药浓度与临床资料之间的单因素相关性分析采用线性回归，P<0.1 认为潜在相关，可进一步进行多因素相关分析；生存曲线采用 Kaplan-Meier 法拟合，单因素分析采用 Cox 比例风险回归模型，采用 log-rank 进行假设检验。
2 结果
2.1 血药浓度的分布情况及其与一般临床资料的关系
42 例患者血浆伊马替尼浓度的分布见图 1，血药浓度为 199～7 435 μg/L，平均为 1 757 μg/L。血药浓度在不同年龄、性别及原发肿瘤部位患者间的分布情况比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。27 例术后伊马替尼辅助治疗者的平均血药浓度为 1 437 μg/L（ 275～3 371 μg/L），15 例晚期或复发未手术患者的平均血药浓度为 1 828 μg/L（199～7 435 μg/L），二者比较差异无统计学意义（P=0.075）。单因素相关性分析结果显示，血药浓度与患者体质量（r=0.231，P=0.323）、体表面积（r=–0.113，P=0.477）及服药时间（r=–0.080，P=0.611）的相关性均不明显，故未进一步进行多因素分析。有 32 例患者血药浓度水平高于 1 000 μg/L，但仍有 10 例（23.8%）患者的稳定血药浓度水平低于 1 000 μg/L。
图1
患者的血浆伊马替尼药物浓度的分布情况
表1
伊马替尼浓度在不同年龄、性别及肿瘤原发部位患者间的分布情况比较
2.2 不同服药剂量对血药浓度的影响
400 mg/d 和 300 mg/d 服药剂量患者的血药浓度分布及低血药浓度发生情况比较见表 2。从表 2 可见，300 mg/d 服药剂量患者的血药浓度及低血药浓度发生率比较差异均无统计学意义（P=0.222；P=0.347）。
表2
不同服药剂量患者的血药浓度及低血药浓度发生情况比较
2.3 血药浓度水平与临床疗效的关系
42 例患者中，27 例术后伊马替尼辅助治疗者的中位随访时间为 16 个月（5～60 个月），其中高危患者 18 例，中危患者 9 例。其中 17 例（63%）患者口服 300 mg/d 伊马替尼，在随访期内，无复发病例。15 例晚期或复发未手术患者的平均随访时间为 26 个月（7～60 个月），其中 7 例患者疾病稳定，5 例患者达到部分缓解，3 例患者出现病灶局部进展。
单因素 Cox 回归分析结果发现，低血药浓度组（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度组（高于 1 000 μg/L）的疾病进展时间比较差异无统计学意义〔HR=0.171，95% 可信区间：（0.106，12.990），P=0.898〕，二者的累积生存率曲线见图 2；同时也未能发现年龄、体质量、药物剂量、肿瘤部位等因素与预后有关，见表 3。3 例疾病进展的 GIST 患者的平均血药浓度为 974 μg/L，而疾病控制良好的 39 例 GIST 患者的平均血药浓度为 1 623 μg/L （P=0.375）。
表3
预后资料与肿瘤进展时间之间相关性的单因素分析结果
图2
低血药浓度组（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度组（高于 1 000 μg/L）的累积生存率曲线比较
3 讨论
自 2002 年 B2222 研究[7] 发表以来，多个大型临床试验逐渐明确了伊马替尼 400 mg/d 的标准治疗剂量。在 EORTC62005 研究[8] 中，将远处转移或不可切除的 GIST 患者随机分配，分别接受 400 mg/d 或 800 mg/d 初始剂量的治疗，经过 2 年随访，2 组患者的总生存率比较差异无统计学意义（74% 比 69%，P>0.05），但 800 mg/d 组患者的疾病进展率低于 400 mg/d 组（50% 比 56%，P=0.026）。在 S0033 研究[9] 中，400 mg/d 组和 800 mg/d 组的有效率、无进展生存期及总生存期比较差异均无统计学意义（P>0.05）；然而，当 400 mg/d 治疗失败的患者进入到 800 mg/d 组后，33% 的患者疾病重新得到了控制。因此认为，400 mg/d 标准剂量能够获得满意的治疗效果，而对于在 400 mg/d 标准剂量治疗下进展的患者，加量至 800 mg/d 时能够使部分 GIST 患者获益。
本质上，改变药物剂量对治疗效果的影响主要通过改变血药浓度来实现。通过 Demetri 等[4] 的研究我们发现，在治疗早期，血药浓度的水平与患者预后相关，初始治疗 29 d 时的血药浓度低于 1 100 μg/L 的患者，其疾病控制水平明显低于血药浓度高于 1 100 μg/L 者。而一项针对中国人血药浓度的研究[10] 也发现，血药浓度大于 1 000 μg/L 时能够明显提高 GIST 患者的治疗获益率；这种血药浓度与疗效的关系在同样使用伊马替尼治疗的骨髓性白血病患者中也得到了验证[11]。
通过本组有限的数据我们发现，对于常规门诊治疗的 GIST 患者，若以 1 000 μg/L 作为伊马替尼血药浓度高低的分界，则有 23.8%（n=10）患者的稳定血药浓度水平不足，这一结果稍好于荷兰学者[12] 近期发表的低血药浓度者达到 44.4%（n=108），结果提示，在常规伊马替尼治疗过程中，低血药浓度或者药物暴露不足的情况确实存在。
既往关于血药浓度的临床研究通常具有较高的纳入标准和规范严格的服药指导，部分研究会要求患者遵守严格的服药时间和规律，甚至记录服药日志，以保证试验结果的可靠性。但在实际的临床工作中，由于伊马替尼对 GIST 的治疗是一个长期的过程，且通常在门诊进行，很难苛求所有患者长时间完全依从理想的用药方式。本研究纳入的 42 例患者中，仅有 18 例患者因为参与我中心临床研究而得到较为严格的用药指导和监测，其余患者均为常规门诊随访患者。
伊马替尼在体内的代谢依赖肝脏 CYP3A4 酶（P450 超家族成员）并受多种因素的影响。目前，不同的药物学及临床研究[13-14] 先后发现，血清白蛋白浓度、白细胞水平、血红蛋白水平、肌酐清除率、既往胃大部切除术等与 GIST 患者伊马替尼血药浓度水平相关，并且伊马替尼血药浓度在不同患者个体间存在较大的差异。由于本组患者例数较少，且受限于回顾性研究，多数患者缺乏血药浓度监测同期的血液生化资料，我们并没有发现血药浓度与患者临床病理资料有关。
在本研究纳入的 42 例患者中，有 18 例患者（42.9%）在血药浓度监测前因不良反应将伊马替尼减量至 300 mg/d。根据文献[13-14] 报道，伊马替尼标准剂量 400 mg/d 治疗过程中，轻度不良反应的发生率高达 90% 以上，而 3～4 级不良反应的发生率也可能达到 10% 左右。NCCN 指南[15] 推荐，对于严重不良反应的患者，需要考虑停药或减量至 300 mg/d 维持治疗，但 300 mg/d 的剂量是否会造成血药浓度明显下降从而影响治疗效果，则较少研究支持。近期，韩国学者[16] 报道了 1 例晚期 GIST 病例，在 400 mg/d 标准剂量出现严重皮疹和恶心、呕吐之后，逐步减量至 200 mg/d，疾病仍然得到了良好的控制，经过 1 年的随访，病灶仍在缩小。而我中心近期的临床观察研究[17] 亦发现，对于无法耐受 400 mg/d 标准剂量伊马替尼的患者，减量至 300 mg/d，能够提供满意的血药浓度及良好的疾病控制。在本组资料中，18 例减量至 300 mg/d 患者的平均血药浓度低于 400 mg/d 标准剂量患者，但其中低于 1 000 μg/L 的患者比例并未升高（16.7% 比 29.2%，P=0.347）。由于目前并无证据表明血药浓度与临床疗效之间具有明确的线性关系，临床治疗中并无理由追求过高的血药浓度，因此，我们谨慎地认为，对于无法耐受标准剂量的 GIST 患者，减量至 300 mg/d 并维持，或许是一种可行的方案，但同时进行血药浓度的监测则尤为重要。
本研究中虽然有部分患者伊马替尼血药浓度不足，但是我们并未发现低血药浓度患者（低于 1 000 μg/L）与高血药浓度患者（高于 1 000 μg/L）在肿瘤进展时间上的差异，分析其原因可能与多种影响因素有关：① 病例量较少，随访时间较短；② 肿瘤进展病例数较少；③ 大部分患者为术后辅助治疗，且其中 1/3 的患者风险分级为中危，病例数量不允许进行多亚组分析。需要注意的是，尽管在低血药浓度和高血药浓度患者之间比较并没有发现差异有统计学意义，但 3 例肿瘤进展 GIST 患者的平均血药浓度确实呈现出下降的趋势（平均 974 μg/L）。
综上，从本组资料结果来看，在接受伊马替尼治疗的常规门诊患者中，部分患者存在血药浓度不足的现象，其有可能导致患者的治疗效果不佳；同时，也存在血药浓度过高而导致不良反应明显，生活质量下降的情况。目前，我们并无依据推荐将血药浓度监测作为常规手段，但对于依从性差且不良反应明显及非标准剂量用药的患者，探索一种合理的血药浓度监测策略，或许能够帮助我们对患者施以个性化药物治疗方案，使患者获益。
