引用本文： 程若川. 2015年版较2009年版ATA指南对甲状腺乳头状癌的手术治疗变化及解读. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(10): 1166-1168. doi: 10.7507/1007-9424.20160299 复制
在我国，2013年以来新增甲状腺癌病例中90%以上为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。国际上根据肿瘤大小，可将所有直径小于10 mm的PTC定义为甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。目前每年新发的PTC中约60%为PTMC。总体而言，PTC的预后良好。因此，对PTC治疗方案的争议从甲状腺原发灶的切除范围与区域淋巴结的清扫范围到放射碘治疗（radioactive-iodine therapy，RAI）的运用指征。近年来，一些新的研究结果更加剧了PTC治疗方法的争议，包括最佳手术范围、术后RAI治疗指征、对部分PTMC是否仅进行观察等。随着2015年版ATA指南（以下简称：15版指南）的推出，我们感到了相对于2009年版ATA指南（以下简称：09版指南）有明显的变化；特别对习惯以09版指南为处理模式的专科医师来说会觉得一时难以接受。业内反应目前亦是褒贬不一，可以说这是一版ATA有史以来关于PTC诊治指南中目前最具争议的版本。现仅围绕PTC手术治疗为中心对新旧两版指南的变化来诠释笔者的理解并与读者共享和讨论。
1 术前评估的变化
对有高危病史（high-risk history），即童年时期放射线暴露史或甲状腺癌家族史的患者，出现甲状腺结节恶性临床表现。09版指南推荐对直径 > 5 mm的结节进行细针穿刺细胞学检查（FNAB），而15版指南则删除了5 mm这个限制，推荐结合超声特征及临床医生判断。对FNAB初次判断为良性的结节，在随后的跟踪监测中，09版指南更偏重于观察结节的生长，重点在结节直径的变化上；而15版指南在经过对比研究后认为，结节超声形态上的改变比直径的生长更具有价值。因此，15版删除了09版指南的相应（b）部分，且指出了在随后的监测中，判断应以超声形态改变为主[1-3]。
两个版本的指南都鼓励对颈部淋巴结的术前超声评估。在09版指南的基础上，15版指南增加了：颈部淋巴结的术前超声范围，不仅要包括细胞活检为恶性的，还应该包括无论细胞学还是分子学检查可疑为恶性的。必要时（即如果这样做会改变诊治方案），两个版本指南都推荐对超声可疑淋巴结进行FNAB。然而需要注意的是，15版指南明确提出了进行FNAB的最小淋巴结直径为8～10 mm [4-5]。
2 推荐手术方式的变化
2.1 原发灶切除范围的变化
对比两个指南，最明显的改变在于手术方式的改变。09版指南认为PTC直径 > 1 cm的肿瘤，初次手术方式推荐甲状腺全切或近全切为主流术式；而15版指南，对PTC直径为1～4 cm、cN0（临床诊断颈部淋巴结无转移）的肿瘤，初次甲状腺手术方式推荐单侧叶加峡部切除，近全切或全切均可根据临床危险分层的综合判断以及患者的意向来选择。其中需要更为专业的理解15版指南推荐单侧叶切除的原因有以下几点：①越来越多的证据表明对术后诊断低危的患者做131I治疗及扫描是没有必要的；②对PTC直径为1～4 cm、cN0的肿瘤，大量研究认为单侧叶或加峡部切除与全切相比较对治疗效果（主要是远期生存率）的影响不大；③大多数患者，即便出现复发或难治性病灶，补充再次手术切除仍然有效[6-9]。尽管如此，笔者仍然对PTC直径为1～4 cm中的cN0的判断准确性以及选择单侧腺叶切除的根治性持有一定怀疑。
对PTC直径 < 1 cm、单病灶、低危的PTMC，15版指南更加偏向于推荐仅单侧叶或加峡部切除即可；这从用词中可见：09版指南使用的词语为“可以选择（may be）”，这带有更多的不确定性；而15版指南使用“应该选择（should be）”，语气明显增强[10-12]。当然，在实际的临床工作中专业的外科医师应结合自己的丰富经验为患者实施更为合理的个体化手术决策；而且，对于复发或难治性病灶的再次手术由专业医师来处理更为合理。但对非专业的外科医师如果理解不到位的话，或许会导致更为混乱的手术方式选择，并给患者留下更为复杂的问题。因此，实时的专业解读新版指南有重要的意义。
2.2 区域淋巴结清扫的变化
对颈部淋巴结清扫的意见，两个指南大部分相同，不推荐对cN0的患者实施预防性颈侧区淋巴结清扫。唯一区别在于15版指南更加肯定了预防性中央淋巴区（Ⅵ区）清扫的合理性[13-17]。15版指南认为当出现以下情况时：原发灶为T3或T4、即使临床颈部淋巴结无转移（cN0，这与09版指南相同），只要临床诊断颈侧区淋巴结转移（cN1b），或者当需要中央组淋巴结结果来指导下一步的治疗方案时，均可进行预防性中央组淋巴结清扫[18-19]。这实际上是更加肯定或扩大了预防性中央区淋巴结清扫的临床意义和应用价值。
对颈部淋巴结的复发转移，09版指南推荐进行FNAB和手术摘除的可疑淋巴结最小直径均为5 mm。15版指南推荐进行FNAB的可疑淋巴结最小直径为8 mm；当可疑淋巴结已被证实为复发转移灶时，进行手术摘除的中央组淋巴结最小直径为≥8 mm，侧方淋巴结最小直径为≥10 mm [20-22]。故应谨慎对待小淋巴结。由于中央区淋巴结清扫可能会带来更多喉返神经或甲状旁腺损伤等并发症，虽然在09版指南中并未提到对患者声音的评估，但在15版指南的第40、42及44条都有建议，分别对患者声音的术前、术中以及术后评估进行了说明，并建议在有指征与条件的情况下使用术中实时喉返神经监测（IONM），以帮助喉返神经的准确识别；同时更为强调了术中对甲状旁腺的识别与保护[23-24]。这实际上是对实施这一操作的外科医师提出了更高的技术水准要求。相对于目前我国还没有专科医师准入制度的现状，15版指南的确再次为目前的高层卫生管理缺陷敲响了警钟。
3 术后危险分层依据的变化
在09版指南的基础上，15版指南对术后的复发风险分层进行了修改，并强调了复发危险分层的动态实时评估的重要性；同时加入了更多具体的参照指标。明显的不同之一，在于15版指南对09版指南低中危组的范围进行了扩充：临床无颈部淋巴结转移（cN0），或术后病理学分析有淋巴结转移（pN1）时，若转移淋巴结≤5颗，且每颗淋巴结直径 < 2 mm，均为低危组。此外，15版指南对低危组范围的增加还包括：甲状腺内、无胞膜侵犯的滤泡型甲状腺乳头状癌，以及甲状腺内、单病灶或多病灶PTMC，包括BRAFV600E突变型（若可知）。与09版指南相同，15版指南中，少量的甲状腺周围软组织浸润、血管浸润，清甲治疗后全身RAI扫描时甲状腺外摄碘，以及组织学侵袭性，仍为中危组。但对颈部淋巴结转移，15版指南作了更详细的说明：临床诊断颈部淋巴结转移（cN1）或经病理学检查证实的转移淋巴结 > 5颗且最大直径 < 3 cm的淋巴结转移（pN1）均属于中危组。此外，15版指南还新增以下两点为中危组：局限于甲状腺内、原发肿瘤直径为1～4 cm的PTC，包括BRAFV600E突变型（若可知）；出现甲状腺外生长的多病灶PTMC，包括BRAFV600E突变型（若可知）[25]。高危组的条件，两个版本大致相同：大范围的肿瘤浸润；肿瘤切除不完整；远处转移；以及术后血清甲状腺球蛋白（Tg）值提示远处转移。此外，15版指南新增高危组标准：病理学检查证实有颈部淋巴结转移(pN1)、且任意转移淋巴结直径≥3 cm；滤泡状甲状腺癌（FTC）出现大范围血管侵犯（4根以上血管受累）[26]。
以上情况变化再次说明患者临床复发危险分层的主要指标更多的依靠术前影像学检查（主要是超声和增强CT）及FNAB和术后病理学分析。除超声影像医师的个人经验会影响分层判断以外，临床病理学常规报告的质量可能对危险分层的影响是最大的。相对于ATA指南对临床病理学报告的规范要求，我国目前的临床常规病理学报告质量有严重的不足与缺陷，原因也是多因素与深层次的。因此，甲状腺外科医师目前必须用丰富的临床经验与相关临床、影像学科组成一起的多学科团队合作（MDT），才能部分弥补临床病理学报告对复发分层的不足；而要真正做到临床追踪与动态的危险分层评估，笔者认为我们还停留在学术研究与临床探索的层面。
总之，15版指南最明显的改变之一在于扩大了甲状腺单侧腺叶切除的适应范围。这在实际使用过程中，需要外科医生慎重考虑近期和长期的患者管理方案，因为单侧腺叶切除势必会导致在长期的术后复发监测中，Tg敏感度以及碘扫描敏感度的丧失。目前还没有研究能够提供具体的Tg值来区分正常甲状腺残留组织和复发病灶。15版指南也只建议在一段时间内不断上升的Tg值，应怀疑复发。但具体上升多少为准，并未说明[12]。
笔者认为，国际指南对分化型甲状腺癌（DTC）以手术为主的治疗地位从未动摇。基于目前术后危险分层的滞后性，我们对术前FNAB及术中Ⅵ区淋巴结的分子诊断技术和快速冰冻病理学检查（IOFSB）的适时分析应该重视与研究；从ATA2009到2015版指南的更新，对原发灶的甲状腺切除范围除高危组外均趋于保守；更需要我们术前慎重的评估，以及患方的主动参与来决策。而对中央区的预防性清扫则开了“黄灯”；对颈侧区清扫的原则基本未变。这与2012版中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南及中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）2016版微小癌诊治指南的主要推荐异曲同工[27-28]；但我国的专业指南更易理解和把握。而且，我国的专家团队还同步推出了甲状腺术中神经监测指南与甲状旁腺保护专家共识[29-30]。这都为我国的甲状腺专业医师培训打下了良好的理论与实践指导基础。
09版ATA指南对中低危组DTC的处理强调的是治疗的有效性，追求的是远期生存率（OS）与无病生存率（DFS）；15版ATA指南对中低危组DTC的治疗强调的是个体化的处理与终身管理，追求以人为本治疗模式与患者的生活质量(QOL)，不乏有更多的卫生经济学等因素综合的结果。新版指南能不能为各国主流学者完全认同与接受，还有待于未来各国开展多中心临床研究的大数据结果来评判。
在我国，2013年以来新增甲状腺癌病例中90%以上为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。国际上根据肿瘤大小，可将所有直径小于10 mm的PTC定义为甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。目前每年新发的PTC中约60%为PTMC。总体而言，PTC的预后良好。因此，对PTC治疗方案的争议从甲状腺原发灶的切除范围与区域淋巴结的清扫范围到放射碘治疗（radioactive-iodine therapy，RAI）的运用指征。近年来，一些新的研究结果更加剧了PTC治疗方法的争议，包括最佳手术范围、术后RAI治疗指征、对部分PTMC是否仅进行观察等。随着2015年版ATA指南（以下简称：15版指南）的推出，我们感到了相对于2009年版ATA指南（以下简称：09版指南）有明显的变化；特别对习惯以09版指南为处理模式的专科医师来说会觉得一时难以接受。业内反应目前亦是褒贬不一，可以说这是一版ATA有史以来关于PTC诊治指南中目前最具争议的版本。现仅围绕PTC手术治疗为中心对新旧两版指南的变化来诠释笔者的理解并与读者共享和讨论。
1 术前评估的变化
对有高危病史（high-risk history），即童年时期放射线暴露史或甲状腺癌家族史的患者，出现甲状腺结节恶性临床表现。09版指南推荐对直径 > 5 mm的结节进行细针穿刺细胞学检查（FNAB），而15版指南则删除了5 mm这个限制，推荐结合超声特征及临床医生判断。对FNAB初次判断为良性的结节，在随后的跟踪监测中，09版指南更偏重于观察结节的生长，重点在结节直径的变化上；而15版指南在经过对比研究后认为，结节超声形态上的改变比直径的生长更具有价值。因此，15版删除了09版指南的相应（b）部分，且指出了在随后的监测中，判断应以超声形态改变为主[1-3]。
两个版本的指南都鼓励对颈部淋巴结的术前超声评估。在09版指南的基础上，15版指南增加了：颈部淋巴结的术前超声范围，不仅要包括细胞活检为恶性的，还应该包括无论细胞学还是分子学检查可疑为恶性的。必要时（即如果这样做会改变诊治方案），两个版本指南都推荐对超声可疑淋巴结进行FNAB。然而需要注意的是，15版指南明确提出了进行FNAB的最小淋巴结直径为8～10 mm [4-5]。
2 推荐手术方式的变化
2.1 原发灶切除范围的变化
对比两个指南，最明显的改变在于手术方式的改变。09版指南认为PTC直径 > 1 cm的肿瘤，初次手术方式推荐甲状腺全切或近全切为主流术式；而15版指南，对PTC直径为1～4 cm、cN0（临床诊断颈部淋巴结无转移）的肿瘤，初次甲状腺手术方式推荐单侧叶加峡部切除，近全切或全切均可根据临床危险分层的综合判断以及患者的意向来选择。其中需要更为专业的理解15版指南推荐单侧叶切除的原因有以下几点：①越来越多的证据表明对术后诊断低危的患者做131I治疗及扫描是没有必要的；②对PTC直径为1～4 cm、cN0的肿瘤，大量研究认为单侧叶或加峡部切除与全切相比较对治疗效果（主要是远期生存率）的影响不大；③大多数患者，即便出现复发或难治性病灶，补充再次手术切除仍然有效[6-9]。尽管如此，笔者仍然对PTC直径为1～4 cm中的cN0的判断准确性以及选择单侧腺叶切除的根治性持有一定怀疑。
对PTC直径 < 1 cm、单病灶、低危的PTMC，15版指南更加偏向于推荐仅单侧叶或加峡部切除即可；这从用词中可见：09版指南使用的词语为“可以选择（may be）”，这带有更多的不确定性；而15版指南使用“应该选择（should be）”，语气明显增强[10-12]。当然，在实际的临床工作中专业的外科医师应结合自己的丰富经验为患者实施更为合理的个体化手术决策；而且，对于复发或难治性病灶的再次手术由专业医师来处理更为合理。但对非专业的外科医师如果理解不到位的话，或许会导致更为混乱的手术方式选择，并给患者留下更为复杂的问题。因此，实时的专业解读新版指南有重要的意义。
2.2 区域淋巴结清扫的变化
对颈部淋巴结清扫的意见，两个指南大部分相同，不推荐对cN0的患者实施预防性颈侧区淋巴结清扫。唯一区别在于15版指南更加肯定了预防性中央淋巴区（Ⅵ区）清扫的合理性[13-17]。15版指南认为当出现以下情况时：原发灶为T3或T4、即使临床颈部淋巴结无转移（cN0，这与09版指南相同），只要临床诊断颈侧区淋巴结转移（cN1b），或者当需要中央组淋巴结结果来指导下一步的治疗方案时，均可进行预防性中央组淋巴结清扫[18-19]。这实际上是更加肯定或扩大了预防性中央区淋巴结清扫的临床意义和应用价值。
对颈部淋巴结的复发转移，09版指南推荐进行FNAB和手术摘除的可疑淋巴结最小直径均为5 mm。15版指南推荐进行FNAB的可疑淋巴结最小直径为8 mm；当可疑淋巴结已被证实为复发转移灶时，进行手术摘除的中央组淋巴结最小直径为≥8 mm，侧方淋巴结最小直径为≥10 mm [20-22]。故应谨慎对待小淋巴结。由于中央区淋巴结清扫可能会带来更多喉返神经或甲状旁腺损伤等并发症，虽然在09版指南中并未提到对患者声音的评估，但在15版指南的第40、42及44条都有建议，分别对患者声音的术前、术中以及术后评估进行了说明，并建议在有指征与条件的情况下使用术中实时喉返神经监测（IONM），以帮助喉返神经的准确识别；同时更为强调了术中对甲状旁腺的识别与保护[23-24]。这实际上是对实施这一操作的外科医师提出了更高的技术水准要求。相对于目前我国还没有专科医师准入制度的现状，15版指南的确再次为目前的高层卫生管理缺陷敲响了警钟。
3 术后危险分层依据的变化
在09版指南的基础上，15版指南对术后的复发风险分层进行了修改，并强调了复发危险分层的动态实时评估的重要性；同时加入了更多具体的参照指标。明显的不同之一，在于15版指南对09版指南低中危组的范围进行了扩充：临床无颈部淋巴结转移（cN0），或术后病理学分析有淋巴结转移（pN1）时，若转移淋巴结≤5颗，且每颗淋巴结直径 < 2 mm，均为低危组。此外，15版指南对低危组范围的增加还包括：甲状腺内、无胞膜侵犯的滤泡型甲状腺乳头状癌，以及甲状腺内、单病灶或多病灶PTMC，包括BRAFV600E突变型（若可知）。与09版指南相同，15版指南中，少量的甲状腺周围软组织浸润、血管浸润，清甲治疗后全身RAI扫描时甲状腺外摄碘，以及组织学侵袭性，仍为中危组。但对颈部淋巴结转移，15版指南作了更详细的说明：临床诊断颈部淋巴结转移（cN1）或经病理学检查证实的转移淋巴结 > 5颗且最大直径 < 3 cm的淋巴结转移（pN1）均属于中危组。此外，15版指南还新增以下两点为中危组：局限于甲状腺内、原发肿瘤直径为1～4 cm的PTC，包括BRAFV600E突变型（若可知）；出现甲状腺外生长的多病灶PTMC，包括BRAFV600E突变型（若可知）[25]。高危组的条件，两个版本大致相同：大范围的肿瘤浸润；肿瘤切除不完整；远处转移；以及术后血清甲状腺球蛋白（Tg）值提示远处转移。此外，15版指南新增高危组标准：病理学检查证实有颈部淋巴结转移(pN1)、且任意转移淋巴结直径≥3 cm；滤泡状甲状腺癌（FTC）出现大范围血管侵犯（4根以上血管受累）[26]。
以上情况变化再次说明患者临床复发危险分层的主要指标更多的依靠术前影像学检查（主要是超声和增强CT）及FNAB和术后病理学分析。除超声影像医师的个人经验会影响分层判断以外，临床病理学常规报告的质量可能对危险分层的影响是最大的。相对于ATA指南对临床病理学报告的规范要求，我国目前的临床常规病理学报告质量有严重的不足与缺陷，原因也是多因素与深层次的。因此，甲状腺外科医师目前必须用丰富的临床经验与相关临床、影像学科组成一起的多学科团队合作（MDT），才能部分弥补临床病理学报告对复发分层的不足；而要真正做到临床追踪与动态的危险分层评估，笔者认为我们还停留在学术研究与临床探索的层面。
总之，15版指南最明显的改变之一在于扩大了甲状腺单侧腺叶切除的适应范围。这在实际使用过程中，需要外科医生慎重考虑近期和长期的患者管理方案，因为单侧腺叶切除势必会导致在长期的术后复发监测中，Tg敏感度以及碘扫描敏感度的丧失。目前还没有研究能够提供具体的Tg值来区分正常甲状腺残留组织和复发病灶。15版指南也只建议在一段时间内不断上升的Tg值，应怀疑复发。但具体上升多少为准，并未说明[12]。
笔者认为，国际指南对分化型甲状腺癌（DTC）以手术为主的治疗地位从未动摇。基于目前术后危险分层的滞后性，我们对术前FNAB及术中Ⅵ区淋巴结的分子诊断技术和快速冰冻病理学检查（IOFSB）的适时分析应该重视与研究；从ATA2009到2015版指南的更新，对原发灶的甲状腺切除范围除高危组外均趋于保守；更需要我们术前慎重的评估，以及患方的主动参与来决策。而对中央区的预防性清扫则开了“黄灯”；对颈侧区清扫的原则基本未变。这与2012版中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南及中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）2016版微小癌诊治指南的主要推荐异曲同工[27-28]；但我国的专业指南更易理解和把握。而且，我国的专家团队还同步推出了甲状腺术中神经监测指南与甲状旁腺保护专家共识[29-30]。这都为我国的甲状腺专业医师培训打下了良好的理论与实践指导基础。
09版ATA指南对中低危组DTC的处理强调的是治疗的有效性，追求的是远期生存率（OS）与无病生存率（DFS）；15版ATA指南对中低危组DTC的治疗强调的是个体化的处理与终身管理，追求以人为本治疗模式与患者的生活质量(QOL)，不乏有更多的卫生经济学等因素综合的结果。新版指南能不能为各国主流学者完全认同与接受，还有待于未来各国开展多中心临床研究的大数据结果来评判。