引用本文： 张磊, 王洋, 李新喜, 田野, 白超, 罗军. 预防性颈中央区淋巴结清扫术与传统甲状腺全切除术治疗cN0期甲状腺乳头状癌安全性及有效性的meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(12): 1487-1493. doi: 10.7507/1007-9424.20150387 复制
甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤之一，其分化程度高，恶性程度较低，瘤体生长缓慢，手术预后较好，10年生存率可以达到90%以上[1]。目前对初诊已证实颈部淋巴结阳性病例实施甲状腺全切除术（total thyroidectomy，TT）加治疗性颈淋巴结清扫的联合根治术已无异议，但对术前临床颈淋巴结阴性即cN0期病例是否实施预防性颈中央区淋巴结清扫（prophylactic central neck dissection，PCND）存在争议[2]。颈中央区淋巴结的解剖学范围：上界为舌骨水平，外侧为颈总动脉内侧，下至胸骨切迹或无名动脉以上水平。甲状腺乳头状癌cN0期患者是否有必要行PCND，需要从多角度考虑，如手术范围的扩大是否会给患者带来更多、更严重的术后并发症（低钙血症、喉返神经麻痹）；通过该手术，是否可以降低甲状腺乳头状癌转移风险，从而获得更高的生存率及生活质量。为了全面评价PCND实施的安全性及临床意义，本研究运用荟萃分析的研究方法，主要探讨对cN0期甲状腺乳头状癌患者行PCND的临床价值，以期为临床决策提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
优先纳入随机和半随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。若未能找到相关的随机对照试验，则纳入非随机同期对照试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
均为初次行甲状腺外科治疗的患者，采用国际抗癌联盟（UICC）第7版的TNM分期[3]，患者通过术前影像学和术中检查确定分期，TT+PCND组大部分为T1-4N0M0期病例，TT组全为T1-4N0M0期病例。样本量达到统计所需例数。随访时间大于1年，信息可靠。患者的性别、年龄、种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
行TT+PCND（TT+PCND组）和TT（TT组）。
1.1.4 结局指标
①暂时性低钙血症；②永久性低钙血症；③暂时性喉返神经麻痹；④永久性喉返神经麻痹；⑤复发率。
1.1.5 排除标准
①术中清扫包括颈Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ等区域淋巴结；②研究对象在术前影像学和术中检查证实存在远处转移的患者；③TT组非cN0期的患者；④良性甲状腺结节单行甲状腺部分切除术；⑤除颈中央区淋巴结清扫术以外的其他手术操作；⑥二次手术的患者；⑦重复发表文献；⑧原始研究数据不能使用，联系原文作者也不能获得有效数据的文献；⑨罹患其他恶性肿瘤的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、WanFang Data、CBM和CNKI。
英文检索词包括：prophylactic central neck dissection；total thyroidectomy；stage cN0 papillary thyroid carcinoma；meta-analysis。中文检索词包括：预防性颈中央区淋巴结清扫术或预防性颈Ⅵ区淋巴结清扫术；甲状腺全切除术；cN0期甲状腺乳头状癌；meta分析。追溯纳入文献的参考文献，并查阅本领域会议纪录、研究生论文等。文种限中、英文。以PubMed和CNKI为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选及纳入研究的方法学质量评价
由2位研究员独立按照纳入和排除标准严格筛选文献，提取资料、评价质量并交叉核对。整个过程隐藏作者姓名、期刊名称、年份和国家，以避免主观偏见。根据Cochrane协作网推荐的非随机研究偏倚风险评估方法（NOS评分）[4]评价非随机研究质量。评价内容包括“选择”（4个条目，4分），“可比性”（1个条目，2分）和“暴露”（3个条目，3分）。总分共9分，分数≥4分，提示质量较好；分数< 4分认为该研究质量较差。如遇分歧，讨论解决，必要时征询第三方意见以达成一致。
框1 PubMed和CNKI检索策略
#1 “prophylactic central neck dissection”OR“prophylactic central neck lymph node dissection” #2 “total thyroidectomy” #3 “stage cN0 papillary thyroid carcinoma”OR“node negative pap-illary thyroid carcinoma” #4 #1 AND #2 AND #3 #1 “预防性颈Ⅵ区淋巴结清扫术”或“预防性颈中央区淋巴结清扫术” #2 “甲状腺全切除术” #3 “cN0期甲状腺乳头状癌”或“淋巴结阴性甲状腺乳头状癌” #4 #1 AND #2 AND #3
1.4 统计学方法
采用RevMan 5.1软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95% CI。采用临床异质性检验（Q检验）分析各研究间的统计学异质性，同质性好的研究（P > 0.1且< 50%）采用固定效应模型进行meta分析；如存在异质性（P≤0.1和/或≥50%），先分析异质性来源，若各研究间无明显临床异质性，可采用随机效应模型分析，并谨慎解释结果。如纳入数据不能进行meta分析时，则只采用描述性分析。当纳入研究足够多时，可采用漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究的基本特征及质量评价
初检出相关文献413篇，其中中文文献56篇，英文文献347篇。排除动物实验、重复发表及明显不符合纳入标准的文献后，经阅读文题和摘要初筛纳入32篇文献。进一步查找和阅读全文，严格按照纳入与排除标准筛选最终纳入10篇文献[5-14]，均为非随机对照试验，均为英文，共3 661例患者。其中TT+PCND组1 774例，男355例，女1419例；TT组1 887例，男413例，女1 474例。文献筛选流程及结果见图 1，纳入研究的基本特征及质量评价结果见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征及质量评价结果
2.2 meta分析结果
2.2.1 暂时性低钙血症
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.39，I2=6%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组术后暂时性低钙血症发生率明显高于TT组，差异有统计学意义〔OR=0.40，95% CI（0.33，0.49），P < 0.000 01〕。见图 2。
图2
2组术后暂时性低钙血症比较的森林图
2.2.2 永久性低钙血症
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组永久性低钙血症发生率明显高于TT组，差异有统计学意义〔OR=0.32，95% CI（0.19，0.55），P < 0.000 1〕。见图 3。
图3
2组术后永久性低钙血症比较的森林图
2.2.3 暂时性喉返神经麻痹
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.41，I2=3%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组和TT组术后暂时性喉返神经麻痹发生率比较差异无统计学意义〔OR=0.73，95% CI（0.49，1.09），P=0.13〕。见图 4。
图4
2组术后暂时性喉返神经麻痹比较的森林图
2.2.4 永久性喉返神经麻痹
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.80，I2=0），用固定效应模型行meta分析，结果2组术后永久性喉返神经麻痹发生率比较差异无统计学意义〔OR=0.87，95% CI（0.50，1.52），P=0.62〕。见图 5。
图5
2组术后永久性喉返神经麻痹比较的森林图
2.2.5 复发率
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.67，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组术后复发率明显低于TT组，差异有统计学意义〔OR=1.51，95% CI（1.07，2.13），P=0.02〕。见图 6。
图6
2组术后复发率比较的森林图
2.3 发表性偏倚分析
漏斗图分析结果显示，暂时性低钙血症（图 7）、永久性低钙血症（图 8）、复发率（图 9）3项指标的漏斗图集中在图形上部，左右基本对称，表明存在发表偏倚的可能性较小。而暂时性喉返神经麻痹（图 10）、永久性喉返神经麻痹（图 11）2项指标的漏斗图不对称，表明其存在发表偏倚的可能性较大。
图7
2组术后暂时性低钙血症比较的漏斗图 图 82组术后永久性低钙血症比较的漏斗图 图 92组术后复发率比较的漏斗图 图 102组术后暂时性喉返神经麻痹比较的漏斗图 图 112组术后永久性喉返神经麻痹比较的漏斗图
3 讨论
甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤之一，因其分化程度高，恶性程度较低，瘤体生长缓慢，手术预后较好，10年生存率可以达到90%以上[11]。甲状腺乳头状癌的主要特点是生长缓慢并且长期存在[15]。
是否存在颈部区域淋巴结转移是评估甲状腺乳头状癌恶性程度高低的指标之一（针对> 45岁甲状腺乳头状癌患者）。甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移率很高，通常认为其转移途径为原发灶－中央区淋巴结－颈侧区淋巴结－远处转移，区域淋巴结转移率Ⅵ区为78.8%、Ⅳ区为72.9%、Ⅲ区为60.2%、Ⅱ区为43.8%、ⅤB区为16.9% [16]。但也存在特殊情况，当甲状腺乳头状癌原发灶位于甲状腺上极时，其往往是先转移到颈侧区淋巴结而跨越中央区淋巴结，此时若行颈部中央区淋巴结清扫，不但未能清除肿瘤转移的淋巴结，同时可能大大增加并发症发生的几率，这就需要临床医师决定使用何种手术方式。
目前，甲状腺乳头状癌外科治疗术式基本分为TT和TT+PCND。支持TT的观点[17]认为，虽然颈部淋巴结转移与甲状腺乳头状癌的局部复发相关，但术后远期生存率未见明显提高；PCND有可能增加术后并发症，同时还不能明显提高生存率[5]。随着科技的发展，目前多手段的影像学诊断技术水平不断提高，完全可以在术前对颈部中央区淋巴结进行较为准确、具有手术指导意义的评估。支持TT+PCND的观点认为[18]，术前影像学评估、术中仔细探查即使未发现可疑肿大淋巴结，仍实施PCND，术中快速冰冻检查、术后常规病理检查结果回报发现颈中央区淋巴结存在转移，清扫颈部中央区的淋巴结组织有利于甲状腺乳头状癌的根治，避免二次手术；颈中央区淋巴结转移与颈侧区淋巴结转移存在显著正相关[19]，行PCND，可降低颈侧区淋巴结转移风险。
美国内分泌外科医师学会主席Ashok R．Shaha教授就PCND的诸多争议发表陈述，强调风险评级对于PCND的重要性。甲状腺乳头状癌有其自身的生物学特征及临床病理学特点，外科医师应该在正确进行临床分期的同时，对每一例患者进行风险评级。Ashok R. Shaha教授同时从甲状腺外科学解剖层面进行论证：颈部中央区淋巴结的范围上界为舌骨下缘，下界为无名静脉，具有较高美观性的领式小切口限制了术者解剖至舌骨平面；并且在舌骨平面，淋巴结极少，淋巴结辨识度极低，故即使清扫至此范围，也不能完全清扫尽颈中央区淋巴结；手术过程中，扩大范围的颈部中央区淋巴结清扫，大大增加了甲状旁腺、喉返神经的损伤几率，一旦发生永久性低钙血症、喉返神经麻痹等严重并发症，弊大于利。故Ashok R. Shaha教授建议对存在可疑淋巴结的患者适当行气管食管沟区淋巴结清扫，提倡仅对可疑淋巴结行选择性颈部淋巴结清扫手术。清扫单侧还是双侧气管食管沟区淋巴结，主要取决于术中探查及术中快速冰冻检查结果。总之，对PCND手术的态度还是非常保守的。
本研究meta分析结果显示，TT+PCND组与仅行原发灶处理的TT组相比，术后暂时性低钙血症、永久性低钙血症的发生率明显增加（P < 0.01），该结果的产生，可能与手术范围的扩大、行PCND时不易辨认甲状旁腺组织（尤其是下位甲状旁腺）以及操作过程极易损伤甲状旁腺血供有关。在术后喉返神经相关并发症方面，TT+PCND组并不增加暂时性喉返神经麻痹（P=0.13）和永久性喉返神经麻痹（P=0.62）的发生率，分析其原因如下：喉返神经为甲状腺手术过程中重要保护的对象；喉返神经麻痹主要还是与手术操作技术、组织水肿及失去神经周围原有组织（颈中央区淋巴结和脂肪组织）的保护相关，其中手术操作技术因素占主要因素；术中使用精密手术器械仔细暴露、辨识、分离喉返神经；同时神经探测仪的应用，极大程度地降低了该并发症的发生率；纳入研究的喉返神经麻痹发生率低可能也与入组患者均为首次手术患者有关，首次手术患者颈部解剖层次清晰，神经容易显露、保护。在术后复发率方面，TT+PCND组与TT组术后的复发率比较的P值为0.02，当设定检验标准为P=0.05，差异有统计学意义；若将检验标准更改为P=0.01，则差异无统计学意义，由此可见行TT+PCND术式需进行风险评级，根据患者具体病情，权衡利弊后再决定手术方式。
本meta分析为当前cN0期甲状腺乳头状癌患者是否加行PCND的争议提供了新的循证医学证据。根据本研究结果推荐对cN0期甲状腺乳头状癌患者行TT+PCND，这一观点与我国指南[20]中的内容一致。本研究的局限性：仅纳入英文文献，因此存在选择性偏倚的可能；各研究质量不一，可能影响结果的可靠性[21]。各研究间男女性别比例、患者年龄分组、术后随访时间、肿瘤直径、肿瘤多灶性等不完全一致，可能影响结果的可靠性；纳入文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，存在高估TT+PCND疗效的可能性。以上因素均可能影响综合分析结果，故建议今后的研究从以下几方面进一步完善：①扩大样本量；②采用正确的随机分配及分配隐藏方案；③延长随访时间，观察术后长期并发症发生率、复发率的变化。
甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤之一，其分化程度高，恶性程度较低，瘤体生长缓慢，手术预后较好，10年生存率可以达到90%以上[1]。目前对初诊已证实颈部淋巴结阳性病例实施甲状腺全切除术（total thyroidectomy，TT）加治疗性颈淋巴结清扫的联合根治术已无异议，但对术前临床颈淋巴结阴性即cN0期病例是否实施预防性颈中央区淋巴结清扫（prophylactic central neck dissection，PCND）存在争议[2]。颈中央区淋巴结的解剖学范围：上界为舌骨水平，外侧为颈总动脉内侧，下至胸骨切迹或无名动脉以上水平。甲状腺乳头状癌cN0期患者是否有必要行PCND，需要从多角度考虑，如手术范围的扩大是否会给患者带来更多、更严重的术后并发症（低钙血症、喉返神经麻痹）；通过该手术，是否可以降低甲状腺乳头状癌转移风险，从而获得更高的生存率及生活质量。为了全面评价PCND实施的安全性及临床意义，本研究运用荟萃分析的研究方法，主要探讨对cN0期甲状腺乳头状癌患者行PCND的临床价值，以期为临床决策提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
优先纳入随机和半随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。若未能找到相关的随机对照试验，则纳入非随机同期对照试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
均为初次行甲状腺外科治疗的患者，采用国际抗癌联盟（UICC）第7版的TNM分期[3]，患者通过术前影像学和术中检查确定分期，TT+PCND组大部分为T1-4N0M0期病例，TT组全为T1-4N0M0期病例。样本量达到统计所需例数。随访时间大于1年，信息可靠。患者的性别、年龄、种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
行TT+PCND（TT+PCND组）和TT（TT组）。
1.1.4 结局指标
①暂时性低钙血症；②永久性低钙血症；③暂时性喉返神经麻痹；④永久性喉返神经麻痹；⑤复发率。
1.1.5 排除标准
①术中清扫包括颈Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ等区域淋巴结；②研究对象在术前影像学和术中检查证实存在远处转移的患者；③TT组非cN0期的患者；④良性甲状腺结节单行甲状腺部分切除术；⑤除颈中央区淋巴结清扫术以外的其他手术操作；⑥二次手术的患者；⑦重复发表文献；⑧原始研究数据不能使用，联系原文作者也不能获得有效数据的文献；⑨罹患其他恶性肿瘤的患者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年第1期）、WanFang Data、CBM和CNKI。
英文检索词包括：prophylactic central neck dissection；total thyroidectomy；stage cN0 papillary thyroid carcinoma；meta-analysis。中文检索词包括：预防性颈中央区淋巴结清扫术或预防性颈Ⅵ区淋巴结清扫术；甲状腺全切除术；cN0期甲状腺乳头状癌；meta分析。追溯纳入文献的参考文献，并查阅本领域会议纪录、研究生论文等。文种限中、英文。以PubMed和CNKI为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选及纳入研究的方法学质量评价
由2位研究员独立按照纳入和排除标准严格筛选文献，提取资料、评价质量并交叉核对。整个过程隐藏作者姓名、期刊名称、年份和国家，以避免主观偏见。根据Cochrane协作网推荐的非随机研究偏倚风险评估方法（NOS评分）[4]评价非随机研究质量。评价内容包括“选择”（4个条目，4分），“可比性”（1个条目，2分）和“暴露”（3个条目，3分）。总分共9分，分数≥4分，提示质量较好；分数< 4分认为该研究质量较差。如遇分歧，讨论解决，必要时征询第三方意见以达成一致。
框1 PubMed和CNKI检索策略
#1 “prophylactic central neck dissection”OR“prophylactic central neck lymph node dissection” #2 “total thyroidectomy” #3 “stage cN0 papillary thyroid carcinoma”OR“node negative pap-illary thyroid carcinoma” #4 #1 AND #2 AND #3 #1 “预防性颈Ⅵ区淋巴结清扫术”或“预防性颈中央区淋巴结清扫术” #2 “甲状腺全切除术” #3 “cN0期甲状腺乳头状癌”或“淋巴结阴性甲状腺乳头状癌” #4 #1 AND #2 AND #3
1.4 统计学方法
采用RevMan 5.1软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）或比值比（OR）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95% CI。采用临床异质性检验（Q检验）分析各研究间的统计学异质性，同质性好的研究（P > 0.1且< 50%）采用固定效应模型进行meta分析；如存在异质性（P≤0.1和/或≥50%），先分析异质性来源，若各研究间无明显临床异质性，可采用随机效应模型分析，并谨慎解释结果。如纳入数据不能进行meta分析时，则只采用描述性分析。当纳入研究足够多时，可采用漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 纳入研究的基本特征及质量评价
初检出相关文献413篇，其中中文文献56篇，英文文献347篇。排除动物实验、重复发表及明显不符合纳入标准的文献后，经阅读文题和摘要初筛纳入32篇文献。进一步查找和阅读全文，严格按照纳入与排除标准筛选最终纳入10篇文献[5-14]，均为非随机对照试验，均为英文，共3 661例患者。其中TT+PCND组1 774例，男355例，女1419例；TT组1 887例，男413例，女1 474例。文献筛选流程及结果见图 1，纳入研究的基本特征及质量评价结果见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入研究的基本特征及质量评价结果
2.2 meta分析结果
2.2.1 暂时性低钙血症
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.39，I2=6%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组术后暂时性低钙血症发生率明显高于TT组，差异有统计学意义〔OR=0.40，95% CI（0.33，0.49），P < 0.000 01〕。见图 2。
图2
2组术后暂时性低钙血症比较的森林图
2.2.2 永久性低钙血症
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组永久性低钙血症发生率明显高于TT组，差异有统计学意义〔OR=0.32，95% CI（0.19，0.55），P < 0.000 1〕。见图 3。
图3
2组术后永久性低钙血症比较的森林图
2.2.3 暂时性喉返神经麻痹
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.41，I2=3%），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组和TT组术后暂时性喉返神经麻痹发生率比较差异无统计学意义〔OR=0.73，95% CI（0.49，1.09），P=0.13〕。见图 4。
图4
2组术后暂时性喉返神经麻痹比较的森林图
2.2.4 永久性喉返神经麻痹
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.80，I2=0），用固定效应模型行meta分析，结果2组术后永久性喉返神经麻痹发生率比较差异无统计学意义〔OR=0.87，95% CI（0.50，1.52），P=0.62〕。见图 5。
图5
2组术后永久性喉返神经麻痹比较的森林图
2.2.5 复发率
共纳入10个研究[5-14]共3 661例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.67，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，TT+PCND组术后复发率明显低于TT组，差异有统计学意义〔OR=1.51，95% CI（1.07，2.13），P=0.02〕。见图 6。
图6
2组术后复发率比较的森林图
2.3 发表性偏倚分析
漏斗图分析结果显示，暂时性低钙血症（图 7）、永久性低钙血症（图 8）、复发率（图 9）3项指标的漏斗图集中在图形上部，左右基本对称，表明存在发表偏倚的可能性较小。而暂时性喉返神经麻痹（图 10）、永久性喉返神经麻痹（图 11）2项指标的漏斗图不对称，表明其存在发表偏倚的可能性较大。
图7
2组术后暂时性低钙血症比较的漏斗图 图 82组术后永久性低钙血症比较的漏斗图 图 92组术后复发率比较的漏斗图 图 102组术后暂时性喉返神经麻痹比较的漏斗图 图 112组术后永久性喉返神经麻痹比较的漏斗图
3 讨论
甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤之一，因其分化程度高，恶性程度较低，瘤体生长缓慢，手术预后较好，10年生存率可以达到90%以上[11]。甲状腺乳头状癌的主要特点是生长缓慢并且长期存在[15]。
是否存在颈部区域淋巴结转移是评估甲状腺乳头状癌恶性程度高低的指标之一（针对> 45岁甲状腺乳头状癌患者）。甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移率很高，通常认为其转移途径为原发灶－中央区淋巴结－颈侧区淋巴结－远处转移，区域淋巴结转移率Ⅵ区为78.8%、Ⅳ区为72.9%、Ⅲ区为60.2%、Ⅱ区为43.8%、ⅤB区为16.9% [16]。但也存在特殊情况，当甲状腺乳头状癌原发灶位于甲状腺上极时，其往往是先转移到颈侧区淋巴结而跨越中央区淋巴结，此时若行颈部中央区淋巴结清扫，不但未能清除肿瘤转移的淋巴结，同时可能大大增加并发症发生的几率，这就需要临床医师决定使用何种手术方式。
目前，甲状腺乳头状癌外科治疗术式基本分为TT和TT+PCND。支持TT的观点[17]认为，虽然颈部淋巴结转移与甲状腺乳头状癌的局部复发相关，但术后远期生存率未见明显提高；PCND有可能增加术后并发症，同时还不能明显提高生存率[5]。随着科技的发展，目前多手段的影像学诊断技术水平不断提高，完全可以在术前对颈部中央区淋巴结进行较为准确、具有手术指导意义的评估。支持TT+PCND的观点认为[18]，术前影像学评估、术中仔细探查即使未发现可疑肿大淋巴结，仍实施PCND，术中快速冰冻检查、术后常规病理检查结果回报发现颈中央区淋巴结存在转移，清扫颈部中央区的淋巴结组织有利于甲状腺乳头状癌的根治，避免二次手术；颈中央区淋巴结转移与颈侧区淋巴结转移存在显著正相关[19]，行PCND，可降低颈侧区淋巴结转移风险。
美国内分泌外科医师学会主席Ashok R．Shaha教授就PCND的诸多争议发表陈述，强调风险评级对于PCND的重要性。甲状腺乳头状癌有其自身的生物学特征及临床病理学特点，外科医师应该在正确进行临床分期的同时，对每一例患者进行风险评级。Ashok R. Shaha教授同时从甲状腺外科学解剖层面进行论证：颈部中央区淋巴结的范围上界为舌骨下缘，下界为无名静脉，具有较高美观性的领式小切口限制了术者解剖至舌骨平面；并且在舌骨平面，淋巴结极少，淋巴结辨识度极低，故即使清扫至此范围，也不能完全清扫尽颈中央区淋巴结；手术过程中，扩大范围的颈部中央区淋巴结清扫，大大增加了甲状旁腺、喉返神经的损伤几率，一旦发生永久性低钙血症、喉返神经麻痹等严重并发症，弊大于利。故Ashok R. Shaha教授建议对存在可疑淋巴结的患者适当行气管食管沟区淋巴结清扫，提倡仅对可疑淋巴结行选择性颈部淋巴结清扫手术。清扫单侧还是双侧气管食管沟区淋巴结，主要取决于术中探查及术中快速冰冻检查结果。总之，对PCND手术的态度还是非常保守的。
本研究meta分析结果显示，TT+PCND组与仅行原发灶处理的TT组相比，术后暂时性低钙血症、永久性低钙血症的发生率明显增加（P < 0.01），该结果的产生，可能与手术范围的扩大、行PCND时不易辨认甲状旁腺组织（尤其是下位甲状旁腺）以及操作过程极易损伤甲状旁腺血供有关。在术后喉返神经相关并发症方面，TT+PCND组并不增加暂时性喉返神经麻痹（P=0.13）和永久性喉返神经麻痹（P=0.62）的发生率，分析其原因如下：喉返神经为甲状腺手术过程中重要保护的对象；喉返神经麻痹主要还是与手术操作技术、组织水肿及失去神经周围原有组织（颈中央区淋巴结和脂肪组织）的保护相关，其中手术操作技术因素占主要因素；术中使用精密手术器械仔细暴露、辨识、分离喉返神经；同时神经探测仪的应用，极大程度地降低了该并发症的发生率；纳入研究的喉返神经麻痹发生率低可能也与入组患者均为首次手术患者有关，首次手术患者颈部解剖层次清晰，神经容易显露、保护。在术后复发率方面，TT+PCND组与TT组术后的复发率比较的P值为0.02，当设定检验标准为P=0.05，差异有统计学意义；若将检验标准更改为P=0.01，则差异无统计学意义，由此可见行TT+PCND术式需进行风险评级，根据患者具体病情，权衡利弊后再决定手术方式。
本meta分析为当前cN0期甲状腺乳头状癌患者是否加行PCND的争议提供了新的循证医学证据。根据本研究结果推荐对cN0期甲状腺乳头状癌患者行TT+PCND，这一观点与我国指南[20]中的内容一致。本研究的局限性：仅纳入英文文献，因此存在选择性偏倚的可能；各研究质量不一，可能影响结果的可靠性[21]。各研究间男女性别比例、患者年龄分组、术后随访时间、肿瘤直径、肿瘤多灶性等不完全一致，可能影响结果的可靠性；纳入文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，存在高估TT+PCND疗效的可能性。以上因素均可能影响综合分析结果，故建议今后的研究从以下几方面进一步完善：①扩大样本量；②采用正确的随机分配及分配隐藏方案；③延长随访时间，观察术后长期并发症发生率、复发率的变化。
