引用本文： 徐民民, 王浩, 谷云飞. 英夫利昔单抗联合直肠推移黏膜瓣治疗克罗恩病肛瘘的疗效初探. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(9): 1121-1123. doi: 10.7507/1007-9424.20150290 复制
克罗恩病（CD）患者常伴发肛瘘。一项以人群为基础的研究[1]报道，CD患者的20年累积肛瘘发生率为26%。直肠推移黏膜瓣（MAF）手术通过推移直肠的黏膜瓣来覆盖内口，借此闭合肛瘘的高压带而不损伤任何括约肌组织。一项系统分析[2]结果表明，直肠MAF治疗CD肛瘘的成功率为64%，术后肛门失禁的发生率为9.4%。一项大型回顾性研究[3]分析了手术治疗（包括挂线引流、瘘管切开术、直肠MAF手术、瘘管切开挂线和其他技术） 和手术治疗+生物制剂（3种肿瘤坏死因子拮抗剂） 治疗CD肛瘘的效果，结果单纯手术组的临床反应率为35.9%，手术治疗+生物制剂组的临床反应率为71.3%，提示后者的效果更佳。一项随机对照研究[4]探讨了英夫利昔单抗对CD肛瘘的治疗效果，结果有38%～55%的接受英夫利昔单抗治疗的患者的肛瘘完全愈合。因此，笔者所在医院科室对2011年6月至2014年5月期间收治的10例CD肛瘘患者给予英夫利昔单抗（Cilag AG公司生产，商品名为类克）联合直肠MAF治疗，效果良好，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
10例患者中男4例，女6例；年龄18～56岁，平均32岁；4例为直肠阴道瘘，3例为括约肌上方瘘，2例为括约肌外瘘，1例为高位经括约肌瘘，均经盆底核磁共振检查确诊。6例患者先行2～5次英夫利昔单抗治疗（5 mg/kg，标准疗程）后再行直肠MAF手术；4例患者先行橡皮筋挂线引流，再行2～3次英夫利昔单抗治疗（5 mg/kg，标准疗程），最后行直肠MAF手术。所有患者术前CD活动指数评分（CDAI评分）均低于150分 （缓解期），均未伴直肠炎。
1.2 治疗
①术前经前期治疗至缓解期，使C反应蛋白和血沉尽量达正常范围。②术中行美蓝或者双氧水试验，明确内口和瘘管；于腰麻下行直肠MAF手术。将肠壁或齿状线处的内口充分骚刮，游离出包括内口在内的直肠黏膜瓣，使其底部宽度为顶部的2倍。直肠黏膜瓣包括黏膜层、黏膜下层及部分肌层。去除黏膜瓣内口缺损部分，将内口用可吸收线闭合。将黏膜瓣覆盖内口后用可吸收线间断缝合黏膜瓣和周围组织。对外括约肌以外的瘘道行隧道式切除或骚刮，使其引流通畅；对支管或支腔仍采用橡皮筋对口引流。③术后按照原疗程继续使用英夫利昔单抗治疗。术后常规使用CD肛瘘的一线抗生素甲硝唑5 d [5]，控制排便6 d，禁止坐浴，每天清洁创面。引流橡皮筋根据肉芽组织生长情况逐步拆除。
1.3 结果
10例患者的手术均顺利完成，手术时间40～70 min、（55.5±9.6）min。10例患者中有9例患者的瘘管近期闭合；有1例直肠阴道瘘患者于术后7 d出现黏膜瓣感染，经换药处理后于术后4周愈合出院，出院时有轻微阴道溢气。所有患者的瘘管闭合时间为术后1～4周（平均2周）。术后所有患者的肛门自制功能较术前均无明显改变，且所有患者在治疗过程中均未出现不良事件。术后所有患者均获访，随访时间6个月～3年，中位数为12个月。随访期间，有1例患者于术后10个月发生肛瘘复发，再次行挂线引流术后瘘管闭合，随访期间未复发。
2 讨论
2.1 生物制剂联合手术治疗CD肛瘘的优点
目前，国内被批准用于CD肛瘘治疗的生物制剂是英夫利昔单抗。单纯使用该药治疗CD肛瘘，虽能取得一定的效果，但仍然存在瘘管闭合率低的问题。而生物治疗能使原发病得到很好地控制，结合适当的手术方式（如行引流以解决瘘管感染和脓液积聚的问题，行MAF术以闭合肛瘘内口），可望彻底解决CD肛瘘问题。本组资料结果显示，10例CD肛瘘患者行英夫利昔单抗联合直肠MAF治疗后，瘘管闭合时间为术后1～4周；术后所有患者的肛门自制功能较术前均无明显改变，且在治疗过程中均未出现不良事件；10例患者中有9例的瘘管近期闭合，1例于术后发生黏膜瓣感染；随访期间有1例发生肛瘘复发。该结果表明，英夫利昔单抗联合直肠MAF治疗CD肛瘘的初步疗效较好。
2.2 直肠MAF手术
直肠MAF手术具有诸多优点，选择好手术适应证、掌握好手术时机及严格遵循手术操作的关键点，对其成功实施十分必要。
2.2.1 直肠MAF手术的优点
挂线引流联合英夫利昔单抗治疗CD的瘘管闭合率为86.7% [6]。但是挂线引流存在橡皮筋拆除时机的问题，并且挂线引流没有解决内口污染源的问题，拆除引流挂线后直肠或肛管内的污染物仍然可能经过内口进入瘘管，影响瘘管的闭合。而直肠MAF手术清除了感染的源头，并且阻断了直肠内污物进入瘘管形成持续感染的途径。直肠MAF手术不会导致肛门失禁[7]，如果肛瘘复发，还可以改行引流挂线，在控制原发病的基础上进行重复修补[8]。但诸多研究[9-12]表明，直肠MAF手术治疗CD肛瘘的复发率较腺源性肛瘘高，这与疾病本身的特殊性有关。
2.2.2 选择好直肠MAF手术的适应证
直肠MAF手术时需要健康的直肠组织进行覆盖和修补，故不适用于有活动性直肠炎的CD患者[13]。挂线引流是伴发直肠炎CD患者的首选治疗方法[14]。Sonoda等[12]认为，即使没有直肠炎性活动的证据，需服用较大剂量激素的肛瘘者仍不宜行直肠MAF手术治疗。
2.2.3 直肠MAF手术时机的选择
CD手术时机的选择很重要，当CD处于活动期或伴有营养不良及激素依赖时，实施手术常导致失败[15]。笔者的经验是，直肠MAF手术的前提是控制好患者的原发病，否则容易导致手术失败，故应用生物制剂控制原发病。若肛周存在脓肿或瘘管存在感染流脓迹象，则应先行挂线引流，然后应用生物制剂，当患者处于缓解期后，方可考虑手术。
2.2.4 直肠MAF手术操作成败的关键点
①准确定位并清除内口。术前应常规行核磁共振检查[16]，术中行美蓝或双氧水试验，明确内口和瘘管。②最大限度地减少括约肌损伤。只需将外口和瘘管分离至肛门外括约肌处后剔除，对穿越外括约肌的瘘管予以充分搔刮。③保证皮瓣的血供并行低张力缝合。本组有1例患者于术后发生黏膜瓣坏死，可能与皮瓣较薄和缝合时张力过大有关。④广泛而充分的引流。注重“清源浚流”[17]，对较表浅的支管予以搔刮后，用橡皮筋做非切割性挂线，以保证整个治疗过程的通畅引流。
由于本组患者是在行前期治疗、达到缓解期后才施行的直肠MAF手术，故手术前的前期治疗会占用较多时间。此外，本组患者的瘘管闭合比例较高（9/10），超过了国外的相关研究[2]报道，这可能与样本量较小有关，也可能与更好地控制了原发病有关，尚需开展大样本前瞻性对照研究，以验证该结论并进行推广应用。
克罗恩病（CD）患者常伴发肛瘘。一项以人群为基础的研究[1]报道，CD患者的20年累积肛瘘发生率为26%。直肠推移黏膜瓣（MAF）手术通过推移直肠的黏膜瓣来覆盖内口，借此闭合肛瘘的高压带而不损伤任何括约肌组织。一项系统分析[2]结果表明，直肠MAF治疗CD肛瘘的成功率为64%，术后肛门失禁的发生率为9.4%。一项大型回顾性研究[3]分析了手术治疗（包括挂线引流、瘘管切开术、直肠MAF手术、瘘管切开挂线和其他技术） 和手术治疗+生物制剂（3种肿瘤坏死因子拮抗剂） 治疗CD肛瘘的效果，结果单纯手术组的临床反应率为35.9%，手术治疗+生物制剂组的临床反应率为71.3%，提示后者的效果更佳。一项随机对照研究[4]探讨了英夫利昔单抗对CD肛瘘的治疗效果，结果有38%～55%的接受英夫利昔单抗治疗的患者的肛瘘完全愈合。因此，笔者所在医院科室对2011年6月至2014年5月期间收治的10例CD肛瘘患者给予英夫利昔单抗（Cilag AG公司生产，商品名为类克）联合直肠MAF治疗，效果良好，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
10例患者中男4例，女6例；年龄18～56岁，平均32岁；4例为直肠阴道瘘，3例为括约肌上方瘘，2例为括约肌外瘘，1例为高位经括约肌瘘，均经盆底核磁共振检查确诊。6例患者先行2～5次英夫利昔单抗治疗（5 mg/kg，标准疗程）后再行直肠MAF手术；4例患者先行橡皮筋挂线引流，再行2～3次英夫利昔单抗治疗（5 mg/kg，标准疗程），最后行直肠MAF手术。所有患者术前CD活动指数评分（CDAI评分）均低于150分 （缓解期），均未伴直肠炎。
1.2 治疗
①术前经前期治疗至缓解期，使C反应蛋白和血沉尽量达正常范围。②术中行美蓝或者双氧水试验，明确内口和瘘管；于腰麻下行直肠MAF手术。将肠壁或齿状线处的内口充分骚刮，游离出包括内口在内的直肠黏膜瓣，使其底部宽度为顶部的2倍。直肠黏膜瓣包括黏膜层、黏膜下层及部分肌层。去除黏膜瓣内口缺损部分，将内口用可吸收线闭合。将黏膜瓣覆盖内口后用可吸收线间断缝合黏膜瓣和周围组织。对外括约肌以外的瘘道行隧道式切除或骚刮，使其引流通畅；对支管或支腔仍采用橡皮筋对口引流。③术后按照原疗程继续使用英夫利昔单抗治疗。术后常规使用CD肛瘘的一线抗生素甲硝唑5 d [5]，控制排便6 d，禁止坐浴，每天清洁创面。引流橡皮筋根据肉芽组织生长情况逐步拆除。
1.3 结果
10例患者的手术均顺利完成，手术时间40～70 min、（55.5±9.6）min。10例患者中有9例患者的瘘管近期闭合；有1例直肠阴道瘘患者于术后7 d出现黏膜瓣感染，经换药处理后于术后4周愈合出院，出院时有轻微阴道溢气。所有患者的瘘管闭合时间为术后1～4周（平均2周）。术后所有患者的肛门自制功能较术前均无明显改变，且所有患者在治疗过程中均未出现不良事件。术后所有患者均获访，随访时间6个月～3年，中位数为12个月。随访期间，有1例患者于术后10个月发生肛瘘复发，再次行挂线引流术后瘘管闭合，随访期间未复发。
2 讨论
2.1 生物制剂联合手术治疗CD肛瘘的优点
目前，国内被批准用于CD肛瘘治疗的生物制剂是英夫利昔单抗。单纯使用该药治疗CD肛瘘，虽能取得一定的效果，但仍然存在瘘管闭合率低的问题。而生物治疗能使原发病得到很好地控制，结合适当的手术方式（如行引流以解决瘘管感染和脓液积聚的问题，行MAF术以闭合肛瘘内口），可望彻底解决CD肛瘘问题。本组资料结果显示，10例CD肛瘘患者行英夫利昔单抗联合直肠MAF治疗后，瘘管闭合时间为术后1～4周；术后所有患者的肛门自制功能较术前均无明显改变，且在治疗过程中均未出现不良事件；10例患者中有9例的瘘管近期闭合，1例于术后发生黏膜瓣感染；随访期间有1例发生肛瘘复发。该结果表明，英夫利昔单抗联合直肠MAF治疗CD肛瘘的初步疗效较好。
2.2 直肠MAF手术
直肠MAF手术具有诸多优点，选择好手术适应证、掌握好手术时机及严格遵循手术操作的关键点，对其成功实施十分必要。
2.2.1 直肠MAF手术的优点
挂线引流联合英夫利昔单抗治疗CD的瘘管闭合率为86.7% [6]。但是挂线引流存在橡皮筋拆除时机的问题，并且挂线引流没有解决内口污染源的问题，拆除引流挂线后直肠或肛管内的污染物仍然可能经过内口进入瘘管，影响瘘管的闭合。而直肠MAF手术清除了感染的源头，并且阻断了直肠内污物进入瘘管形成持续感染的途径。直肠MAF手术不会导致肛门失禁[7]，如果肛瘘复发，还可以改行引流挂线，在控制原发病的基础上进行重复修补[8]。但诸多研究[9-12]表明，直肠MAF手术治疗CD肛瘘的复发率较腺源性肛瘘高，这与疾病本身的特殊性有关。
2.2.2 选择好直肠MAF手术的适应证
直肠MAF手术时需要健康的直肠组织进行覆盖和修补，故不适用于有活动性直肠炎的CD患者[13]。挂线引流是伴发直肠炎CD患者的首选治疗方法[14]。Sonoda等[12]认为，即使没有直肠炎性活动的证据，需服用较大剂量激素的肛瘘者仍不宜行直肠MAF手术治疗。
2.2.3 直肠MAF手术时机的选择
CD手术时机的选择很重要，当CD处于活动期或伴有营养不良及激素依赖时，实施手术常导致失败[15]。笔者的经验是，直肠MAF手术的前提是控制好患者的原发病，否则容易导致手术失败，故应用生物制剂控制原发病。若肛周存在脓肿或瘘管存在感染流脓迹象，则应先行挂线引流，然后应用生物制剂，当患者处于缓解期后，方可考虑手术。
2.2.4 直肠MAF手术操作成败的关键点
①准确定位并清除内口。术前应常规行核磁共振检查[16]，术中行美蓝或双氧水试验，明确内口和瘘管。②最大限度地减少括约肌损伤。只需将外口和瘘管分离至肛门外括约肌处后剔除，对穿越外括约肌的瘘管予以充分搔刮。③保证皮瓣的血供并行低张力缝合。本组有1例患者于术后发生黏膜瓣坏死，可能与皮瓣较薄和缝合时张力过大有关。④广泛而充分的引流。注重“清源浚流”[17]，对较表浅的支管予以搔刮后，用橡皮筋做非切割性挂线，以保证整个治疗过程的通畅引流。
由于本组患者是在行前期治疗、达到缓解期后才施行的直肠MAF手术，故手术前的前期治疗会占用较多时间。此外，本组患者的瘘管闭合比例较高（9/10），超过了国外的相关研究[2]报道，这可能与样本量较小有关，也可能与更好地控制了原发病有关，尚需开展大样本前瞻性对照研究，以验证该结论并进行推广应用。