引用本文： 程若川. 分化型甲状腺癌术后RAI治疗的分歧与共识. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(7): 779-783. doi: 10.7507/1007-9424.20150204 复制
甲状腺癌根据组织形态结构、侵袭性、基因表达等不同病理学特征分为4个亚型：乳头状癌（PTC），滤泡型癌（FTC），未分化癌（ATC）和髓样癌（MTC）。在过去的30年里，甲状腺癌的发病率在全球范围内持续增长。然而，同时期内甲状腺癌的死亡率却无明显变化[1]。分化型甲状腺癌（DTC）包括PTC和FTC，占所有甲状腺癌的90%以上[2]。对DTC的治疗，根据不同的疾病分期，通常为手术切除联合放射碘（RAI）治疗以及甲状腺激素抑制与替代治疗。然而，对不同分期的疾病，这些治疗方法的选择性使用以及使用程度一直存在争议[3]。笔者现就RAI治疗的优缺点进行阐述；对比目前RAI治疗在不同医院及地区的使用情况，并对目前使用情况进行分析。
1 RAI的历史与现状
RAI对患者的首次使用在1942年，用于Graves病的治疗。从1946年RAI用于治疗DTC开始，RAI已成为了目前DTC治疗的一个重要部分[4]。根据美国甲状腺协会（ATA）指南[5]，基于各患者不同的疾病风险分期，在甲状腺全切除术后使用RAI的基本目的可能为：①清除残余甲状腺治疗（清甲治疗），有助于最初分期以及复发监测；②辅助治疗，通过破坏可疑的但未经证实的转移灶，降低复发风险和疾病特异性死亡率；③RAI治疗，治疗已知的持续存在的病灶。RAI使用于清甲治疗时，有4个有利目的。首先，增加随后的血清甲状腺球蛋白（Tg）检测的意义，众所周知，碘131能够有效破坏全部或者几乎全部的残余的正常甲状腺组织，因此能提高在随后的复发监测中作为肿瘤标志物使用的血清Tg水平的有效性。其次，通过去除剩余的正常甲状腺组织，在随后的局部复发和（或）远处转移的监测中，RAI能够提高全身碘扫描的敏感程度。另外，对于需要RAI治疗的患者，清除残余甲状腺组织能够使治疗效果最大化。第4，清甲治疗后的全身碘扫描，有助于识别在清甲治疗之前的全身碘扫描未能识别的新增病灶；或者当治疗之前未进行全身碘扫描时，清甲治疗后的全身碘扫描将有助于发现新增病灶。RAI的另一益处在于辅助治疗。通过消除可能存在的那些额外未知的极微小病灶或局部/远端转移病灶，RAI有可能降低复发率并且增加治愈的可能性。对于在术后使用RAI治疗已知的局部转移，还存有争议。依据ATA指南，如果组织病理学提示肿瘤生长已延伸至边缘，出现局部浸润，并且/或出现淋巴结转移，RAI的治疗优势可能更大；并且疾病风险越高，RAI治疗的潜在优势越大[4]。
1994年，Mazzaferri等[6]对RAI的治疗优势进行了研究。该研究开始于1970年，为当时唯一的前瞻性随机临床研究，也成为了关于RAI治疗优势的里程碑。为确定RAI的治疗效果，该研究对在美国空军医院或俄亥俄州立大学医院接受治疗的1 355例PTC和FTC患者进行了跟踪研究，平均追踪时间为15.7年，42% （568例）的患者追踪时间为20年，14% （185例）的患者为30年。经过长期的追踪，该研究发现，对于甲状腺癌，尽管患者的复发风险因素不尽相同，但是初次手术以及药物治疗具有重要的长期效果，且这些效果不受患者年龄及组织学诊断的影响。在该研究中，尽管30年的死亡率只有8% （部分原因为患者相对年轻），但30年复发率却高达29%。在甲状腺近全切除术后进行碘131治疗并联合甲状腺激素治疗，30年的复发率及死亡率均明显下降。
甲状腺癌的复发可分为局部复发（LR）：即出现在残余甲状腺内或被切除的甲状腺部位的复发；颈淋巴结转移复发（RLR）：出现在中央组淋巴结或侧方淋巴结的复发；远处转移复发（MD）：远处转移。尽管完全切除甲状腺组织能够预防LR，但是目前对于LR的标准疗法还是RAI。对于LR，外科手术能够提供的治疗效果仅限于某些特别案例，即只有当RAI不能进行单独而完整的治疗时，才建议行外科手术切除[7]。
2 疗效与使用争议
RAI的疗效取决于患者的治疗前准备、肿瘤特异性特征、病灶部位以及RAI的剂量。ATA指南[5]认为，对年龄大于45岁且肿瘤直径大于4 cm，以及出现明显的甲状腺外生长或远处转移的任何年龄患者，RAI的治疗效果已得到证实。另外，目前认为RAI治疗对T1a肿瘤无效。对于其他患者，能够证明RAI疗效的数据则互相冲突、矛盾或者证据缺乏[8]。美国国家癌症数据库关于1990～2008年期间189 219例DTC患者的治疗资料表明，大约1/4～1/3的高危患者未接受RAI治疗，尽管目前一致认为这些患者应接受RAI治疗；而另一方面，几乎相同比例的本不该接受RAI治疗的低危患者却接受了治疗[9]。除去疾病的风险分期，一项美国的研究[10]表明RAI治疗的不确定性同样存在于不同地区之间：为评估RAI的使用与不同地区之间的关系，Haymart等对美国986家医院的85 948例患者进行了定群研究。该研究发现，基于医院所处地理位置的不同，接受RAI治疗的低危组患者比例为28%～47%，中危组为57％～76%，高危组为60%～76%，表明了RAI的使用在不同地区的医院中存在明显差别。这些近期研究表明，即使在发表权威国际指南（ATA）的美国也同样存在RAI治疗选择上的混乱情况。
3 RAI差异性使用的原因
3.1 各指南的不一致性
DTC患者的远期预后良好，因此关于最佳手术范围以及RAI治疗的合理使用一直存在争议[11]。在首版指南后，仅3年时间ATA推出了2009年版ATA指南，该指南收集了更多高质量的研究结果以及科学证据，代表了甲状腺疾病治疗的重要提升[12]。ATA指南[5]、ETA指南（European Thyroid Association） [13]以及LATS指南（Latin American Thyroid Society） [14]是目前使用的3个基本指南，在3个指南中都使用了TNM分期；然而，每个指南都提出了另外的分期系统，以便更好地评估复发风险。在这些额外的风险评估方法中，各指南之间出现了一些差别。与ATA指南不同，ETA指南和LATS指南将局限于甲状腺内的PTMC（T1aN0M0）定义为极低危组，而ATA指南中没有极低危组。3个指南都对低危组进行了定义，在LATS和ETA指南中，低危组为局限于甲状腺内、直径在1～4 cm的肿瘤（无侵袭性组织学表现、甲状腺外生长、血管侵犯及淋巴结转移）；而在ATA指南中，局限于甲状腺内的（无侵略性组织学表现、甲状腺外生长、血管侵犯及淋巴结转移）任何直径大小的肿瘤均为低危组。3个指南将远处转移及明显的残余病灶归入高危组；此外，ETA和LATS将所有的N1肿瘤也归入了高危组，然而，N1肿瘤在ATA指南中被确定为中危组。甲状腺外生长、血管侵犯及侵袭性组织学特征在LATS指南中被认为高危特征，而在ATA指南中被定为中危特征[15]。因此，尽管这些推荐使用的指南大致相同，但在评估复发风险和疾病的顽固性时，这些存在的差异将导致明显不同的评估结果，并引起RAI使用的广泛不确定性[16]。
除去这些差别，分期系统本身的问题是与各指南相关的另一原因。对DTC患者，风险评估为包括RAI在内的术后循证管理提供了基本信息。ATA和ETA指南均认可了AJCC/UICC评估系统对DTC患者的使用，然而该系统旨在预测死亡率而非复发率。在2009年版的ATA指南中加入了新的评估体系，该体系在病理学TNM分期及其他信息的基础上将复发风险分为高、中、低3个级别[17]。然而，指南中的B12部分对术后分期进行了详细讨论，说明了在初次治疗后，应首先评估治疗效果，再进行风险因素评估，且风险因素评估应在术后2～3年内反复进行。然而，目前所用的评估体系中的复发风险和死亡风险并未随时间而发生变化[18]。
3.2 对RAI选择性使用的不确定也导致了其使用的广泛差异
除去以上讨论的3个指南，NCCN指南是目前针对DTC管理广泛使用的另一标准。根据NCCN指南（2013年第2版） [19]，当以下任何一项出现时，推荐选择性使用RAI：①原发肿瘤直径在1～4 cm（FTC为2～4 cm）；②高风险组织学特征；③血管侵犯；④颈部淋巴结转移；⑤小范围的甲状腺外生长；⑥多病灶；⑦术后Tg水平异常。这样的指南建议为临床医生留下了很大的选择范围，并且针对这些建议还同时存在很多争议。多个在日本进行的实验对无瘤生存期（disease-free survival，DFS）、复发率和呈阳性的淋巴结的位置与数量之间的相关性进行了研究[20-22]。有研究[23]表明，只有当满足以下任一条件时，N1b患者的DFS才明显低于N1a：①呈阳性的淋巴结直径大于3 cm；②侧方淋巴结出现5枚或者更多的阳性淋巴结；③出现结节外生长。然而，由于日本对DTC不同的治疗方式（很少使用甲状腺全切除以及RAI），这些研究结果未被ATA和ETA指南采纳。但是，最近一项来自荷兰的实验[24]证实了日本的研究结果：在该实验中（n=402），T1～T2N0患者为低危组，其他为高危组；所有患者均接受了甲状腺全切/近全切除并联合RAI治疗，RAI剂量是唯一变量。经过平均49个月（10～240月）的随访后，该研究认为发生转移的淋巴结的位置对复发率、复发时间及DFS有明显影响；出现侧方淋巴结转移的患者的复发率明显高于仅发生中央组淋巴结转移的患者。尽管该研究的样本量较小，但很有意义。
此外，术后Tg水平也是另一争论焦点。根据NCCN指南，当患者术后Tg水平异常时，建议选择性使用RAI，然而ATA指南却并未对术后Tg水平进行说明。纽约的一项定群研究（n=751） [25]表明了术后Tg水平与复发风险之间或许存在关联：在该研究中，使用术后Tg水平评估手术切除的完整性，并根据Tg水平选择应接受RAI治疗的患者，其研究结果表明，对于术后Tg水平极低的低危组和中危组患者，不使用RAI并不会引起复发率上升。
3.3 RAI的副作用也是导致RAI差异性使用的原因
除去证明RAI疗效的数据，关于其副作用的数据在不断累积，已被证实的副作用包括增加血液系统肿瘤的发生风险和对于非靶器官的损伤。根据NCI （National Cancer Institute） [26]以及SEER (Epidemiology and End Results) [27]的数据，在1973～2007年之间，共有14 589例DTC患者接受了RAI治疗，其中3 223例患者出现了继发于RAI的恶性肿瘤。因此，对某些患者，当RAI副作用大于疗效时，应避免使用RAI；另外，对预后良好的患者，如果RAI治疗无法再改善其预后，则应避免使用。尽管RAI的副作用明显小于外照射的副作用，但当决定是否进行RAI治疗时，还是应当对其疗效与副作用进行权衡[28-29]。
3.4 关于RAI对降低复发率与死亡率的研究结果互相冲突
Sacks等[30]对1966～2008年之间发表的79篇研究结果进行了联机医学文献检索与分析，这些研究旨在对比RAI对DTC的治疗效果：大多数的研究认为，即使在对疾病分期/风险这一变量进行调整后，RAI治疗并不能够降低死亡率或者延长带瘤生存期；对于在术后使用RAI是否能够降低复发率，在对疾病分期/风险这一变量进行调整后，大约一半的研究结果认为术后使用RAI能够降低复发率，而另一半研究则认为不能；但是这79篇研究报告本身也有许多局限：①对于甲状腺癌以及甲状腺癌各亚型的发病率，不同人种及地区之间存在差别，而这些研究均没有对此进行分析。②对于“低危组”与“高危组”的定义，不同研究之间未达成一致，因此，很难将这些研究结果进行互相对比。③甲状腺癌的预后良好，在初次手术及后续治疗后需要很长时间才能监测到复发或死亡，因此，各研究追踪时间的长短对研究结果构成了影响，并且造成了各研究结果不尽相同。④随医疗水平的发展，对术后复发监测的技术也在不断改进，近期的研究通常使用更为敏感的Tg检测以及高分辨率超生进行复发监测，而早期的研究往往单一使用敏感度稍差的全身扫描。以上这些局限导致了很难对这79项研究结果进行对比。
3.5 RAI治疗的成功率也是导致该问题的原因
尽管术后RAI治疗的效果仍然存在争议，但对高危患者，其疗效是明显的，并且患者风险分期越高，疗效越明显。但并非风险分期越高，治疗成功率越大。最近一项定群研究[31]指出，RAI治疗的成功率与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤包膜侵袭、甲状腺包膜侵犯、肿瘤病灶数量、淋巴管/血管侵犯、颈部淋巴结转移、颈部超声下组织残余、甲状腺闪烁扫描中残余焦点数量以及RAI治疗前TSH、Tg、ATG水平和RAI治疗剂量之间并无明显关系。RAI治疗的成功率独立于这些变量。
3.6 医生的个人偏好
最近的一项调查研究[32-33]，对影响医生是否推荐术后RAI治疗的因素进行了分析，该研究包括了来自251家医院的903名医生。该研究认为，最重要的影响因素为：疾病程度、手术的完整性、患者对RAI治疗的个人意愿以及患者年龄。除此之外，最初的决策者的特点以及甲状腺外科医生对积极治疗的偏好均能导致更多的RAI治疗对低危组患者的使用。更有意义的是，相较于经验丰富的医生，低年资医生更容易受到自己及患者对死亡担心的影响。另一方面，对不推荐RAI治疗的医生，甲状腺肿瘤生长缓慢以及初次手术的高成功率也许是原因之一[34]。
4 小结
考虑到互相冲突的数据以及影响RAI治疗的各种因素，很难平衡RAI治疗的最佳程度。成功的外科治疗和正确的风险分期是找到这一平衡的两个关键因素。梅约医学中心长期对甲状腺癌手术治疗的效果进行分析、记录。根据其记录资料，对甲状腺癌的治疗，历史上共有两个重要的治疗趋势的改变。第1个是发生在1940～1969年期间的从甲状腺单侧叶切除到双侧全切的手术方式的改变，这一治疗趋势同时明显降低了高危组与低危组患者的复发率，以及高危组患者的疾病特异性死亡率。第2个在初始治疗中的重要改变首先发生在1976年前后，第2次发生在1980年。在这两个时期，甲状腺全切后RAI的使用率分别上升了23%和29%。然而，此次改变对治疗结果（疾病特异性死亡率、肿瘤复发率）并无明显影响。与仅接受手术治疗的患者相比，在术后接受RAI治疗的患者（包括出现和未出现颈部淋巴结转移的患者）的复发率与死亡率并未明显降低[35]。梅约医学中心的这些数据明确表明了，除低风险的甲状腺乳头状微小癌（PTMC）患者外，外科手术是DTC的主要治疗方法。另外，其他研究[36]也表明了大多数的低风险患者，甚至某些高风险患者（pT3）或颈部淋巴结转移患者，即使未进行RAI治疗，复发率及死亡率仍然很低。除此之外，尽管外科手术在治疗残余病灶及转移病灶时存有局限，并且存在引起甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤以及颈部其他神经血管损伤的风险[37]，但它为疾病的正确分期提供了重要信息。对PTC患者而言，由于死亡率很低，用死亡率衡量治疗效果并无重要意义。建立在外科病理学基础上的正确的疾病分期能够较好地预测复发率，因此RAI的治疗决策应该以正确的疾病分期为指导[38]。
对于正确的疾病分期，详细的病理学报告以及动态评估是关键。详细的病理学报告除原发肿瘤大小、是否出现颈部淋巴结转移及甲状腺外侵犯外，还应对每一表型进行细分，并对血管浸润程度、阳性淋巴结的数量及大小、甲状腺外侵犯程度、是否有包膜、对局部组织的侵犯、肿瘤边缘情况以及细胞有丝分裂指数进行详细描述[39]。动态评估，尤其术后分期，应在初次手术后反复进行。初次的疾病分期是由临床病理学特征决定的，而这些特征通常在初次治疗及诊断后短期内得出，因此患者的TNM分期并未随时间发生改变。然而，随着疾病的临床进展以及对治疗的反应，疾病的复发风险应随时间发生改变。因此，动态评估能够使RAI的使用相适于患者的疾病复发风险。最后，值得强调的是，经过手术及左旋甲状腺素治疗后，DTC患者有很高的“治愈”可能。
甲状腺癌根据组织形态结构、侵袭性、基因表达等不同病理学特征分为4个亚型：乳头状癌（PTC），滤泡型癌（FTC），未分化癌（ATC）和髓样癌（MTC）。在过去的30年里，甲状腺癌的发病率在全球范围内持续增长。然而，同时期内甲状腺癌的死亡率却无明显变化[1]。分化型甲状腺癌（DTC）包括PTC和FTC，占所有甲状腺癌的90%以上[2]。对DTC的治疗，根据不同的疾病分期，通常为手术切除联合放射碘（RAI）治疗以及甲状腺激素抑制与替代治疗。然而，对不同分期的疾病，这些治疗方法的选择性使用以及使用程度一直存在争议[3]。笔者现就RAI治疗的优缺点进行阐述；对比目前RAI治疗在不同医院及地区的使用情况，并对目前使用情况进行分析。
1 RAI的历史与现状
RAI对患者的首次使用在1942年，用于Graves病的治疗。从1946年RAI用于治疗DTC开始，RAI已成为了目前DTC治疗的一个重要部分[4]。根据美国甲状腺协会（ATA）指南[5]，基于各患者不同的疾病风险分期，在甲状腺全切除术后使用RAI的基本目的可能为：①清除残余甲状腺治疗（清甲治疗），有助于最初分期以及复发监测；②辅助治疗，通过破坏可疑的但未经证实的转移灶，降低复发风险和疾病特异性死亡率；③RAI治疗，治疗已知的持续存在的病灶。RAI使用于清甲治疗时，有4个有利目的。首先，增加随后的血清甲状腺球蛋白（Tg）检测的意义，众所周知，碘131能够有效破坏全部或者几乎全部的残余的正常甲状腺组织，因此能提高在随后的复发监测中作为肿瘤标志物使用的血清Tg水平的有效性。其次，通过去除剩余的正常甲状腺组织，在随后的局部复发和（或）远处转移的监测中，RAI能够提高全身碘扫描的敏感程度。另外，对于需要RAI治疗的患者，清除残余甲状腺组织能够使治疗效果最大化。第4，清甲治疗后的全身碘扫描，有助于识别在清甲治疗之前的全身碘扫描未能识别的新增病灶；或者当治疗之前未进行全身碘扫描时，清甲治疗后的全身碘扫描将有助于发现新增病灶。RAI的另一益处在于辅助治疗。通过消除可能存在的那些额外未知的极微小病灶或局部/远端转移病灶，RAI有可能降低复发率并且增加治愈的可能性。对于在术后使用RAI治疗已知的局部转移，还存有争议。依据ATA指南，如果组织病理学提示肿瘤生长已延伸至边缘，出现局部浸润，并且/或出现淋巴结转移，RAI的治疗优势可能更大；并且疾病风险越高，RAI治疗的潜在优势越大[4]。
1994年，Mazzaferri等[6]对RAI的治疗优势进行了研究。该研究开始于1970年，为当时唯一的前瞻性随机临床研究，也成为了关于RAI治疗优势的里程碑。为确定RAI的治疗效果，该研究对在美国空军医院或俄亥俄州立大学医院接受治疗的1 355例PTC和FTC患者进行了跟踪研究，平均追踪时间为15.7年，42% （568例）的患者追踪时间为20年，14% （185例）的患者为30年。经过长期的追踪，该研究发现，对于甲状腺癌，尽管患者的复发风险因素不尽相同，但是初次手术以及药物治疗具有重要的长期效果，且这些效果不受患者年龄及组织学诊断的影响。在该研究中，尽管30年的死亡率只有8% （部分原因为患者相对年轻），但30年复发率却高达29%。在甲状腺近全切除术后进行碘131治疗并联合甲状腺激素治疗，30年的复发率及死亡率均明显下降。
甲状腺癌的复发可分为局部复发（LR）：即出现在残余甲状腺内或被切除的甲状腺部位的复发；颈淋巴结转移复发（RLR）：出现在中央组淋巴结或侧方淋巴结的复发；远处转移复发（MD）：远处转移。尽管完全切除甲状腺组织能够预防LR，但是目前对于LR的标准疗法还是RAI。对于LR，外科手术能够提供的治疗效果仅限于某些特别案例，即只有当RAI不能进行单独而完整的治疗时，才建议行外科手术切除[7]。
2 疗效与使用争议
RAI的疗效取决于患者的治疗前准备、肿瘤特异性特征、病灶部位以及RAI的剂量。ATA指南[5]认为，对年龄大于45岁且肿瘤直径大于4 cm，以及出现明显的甲状腺外生长或远处转移的任何年龄患者，RAI的治疗效果已得到证实。另外，目前认为RAI治疗对T1a肿瘤无效。对于其他患者，能够证明RAI疗效的数据则互相冲突、矛盾或者证据缺乏[8]。美国国家癌症数据库关于1990～2008年期间189 219例DTC患者的治疗资料表明，大约1/4～1/3的高危患者未接受RAI治疗，尽管目前一致认为这些患者应接受RAI治疗；而另一方面，几乎相同比例的本不该接受RAI治疗的低危患者却接受了治疗[9]。除去疾病的风险分期，一项美国的研究[10]表明RAI治疗的不确定性同样存在于不同地区之间：为评估RAI的使用与不同地区之间的关系，Haymart等对美国986家医院的85 948例患者进行了定群研究。该研究发现，基于医院所处地理位置的不同，接受RAI治疗的低危组患者比例为28%～47%，中危组为57％～76%，高危组为60%～76%，表明了RAI的使用在不同地区的医院中存在明显差别。这些近期研究表明，即使在发表权威国际指南（ATA）的美国也同样存在RAI治疗选择上的混乱情况。
3 RAI差异性使用的原因
3.1 各指南的不一致性
DTC患者的远期预后良好，因此关于最佳手术范围以及RAI治疗的合理使用一直存在争议[11]。在首版指南后，仅3年时间ATA推出了2009年版ATA指南，该指南收集了更多高质量的研究结果以及科学证据，代表了甲状腺疾病治疗的重要提升[12]。ATA指南[5]、ETA指南（European Thyroid Association） [13]以及LATS指南（Latin American Thyroid Society） [14]是目前使用的3个基本指南，在3个指南中都使用了TNM分期；然而，每个指南都提出了另外的分期系统，以便更好地评估复发风险。在这些额外的风险评估方法中，各指南之间出现了一些差别。与ATA指南不同，ETA指南和LATS指南将局限于甲状腺内的PTMC（T1aN0M0）定义为极低危组，而ATA指南中没有极低危组。3个指南都对低危组进行了定义，在LATS和ETA指南中，低危组为局限于甲状腺内、直径在1～4 cm的肿瘤（无侵袭性组织学表现、甲状腺外生长、血管侵犯及淋巴结转移）；而在ATA指南中，局限于甲状腺内的（无侵略性组织学表现、甲状腺外生长、血管侵犯及淋巴结转移）任何直径大小的肿瘤均为低危组。3个指南将远处转移及明显的残余病灶归入高危组；此外，ETA和LATS将所有的N1肿瘤也归入了高危组，然而，N1肿瘤在ATA指南中被确定为中危组。甲状腺外生长、血管侵犯及侵袭性组织学特征在LATS指南中被认为高危特征，而在ATA指南中被定为中危特征[15]。因此，尽管这些推荐使用的指南大致相同，但在评估复发风险和疾病的顽固性时，这些存在的差异将导致明显不同的评估结果，并引起RAI使用的广泛不确定性[16]。
除去这些差别，分期系统本身的问题是与各指南相关的另一原因。对DTC患者，风险评估为包括RAI在内的术后循证管理提供了基本信息。ATA和ETA指南均认可了AJCC/UICC评估系统对DTC患者的使用，然而该系统旨在预测死亡率而非复发率。在2009年版的ATA指南中加入了新的评估体系，该体系在病理学TNM分期及其他信息的基础上将复发风险分为高、中、低3个级别[17]。然而，指南中的B12部分对术后分期进行了详细讨论，说明了在初次治疗后，应首先评估治疗效果，再进行风险因素评估，且风险因素评估应在术后2～3年内反复进行。然而，目前所用的评估体系中的复发风险和死亡风险并未随时间而发生变化[18]。
3.2 对RAI选择性使用的不确定也导致了其使用的广泛差异
除去以上讨论的3个指南，NCCN指南是目前针对DTC管理广泛使用的另一标准。根据NCCN指南（2013年第2版） [19]，当以下任何一项出现时，推荐选择性使用RAI：①原发肿瘤直径在1～4 cm（FTC为2～4 cm）；②高风险组织学特征；③血管侵犯；④颈部淋巴结转移；⑤小范围的甲状腺外生长；⑥多病灶；⑦术后Tg水平异常。这样的指南建议为临床医生留下了很大的选择范围，并且针对这些建议还同时存在很多争议。多个在日本进行的实验对无瘤生存期（disease-free survival，DFS）、复发率和呈阳性的淋巴结的位置与数量之间的相关性进行了研究[20-22]。有研究[23]表明，只有当满足以下任一条件时，N1b患者的DFS才明显低于N1a：①呈阳性的淋巴结直径大于3 cm；②侧方淋巴结出现5枚或者更多的阳性淋巴结；③出现结节外生长。然而，由于日本对DTC不同的治疗方式（很少使用甲状腺全切除以及RAI），这些研究结果未被ATA和ETA指南采纳。但是，最近一项来自荷兰的实验[24]证实了日本的研究结果：在该实验中（n=402），T1～T2N0患者为低危组，其他为高危组；所有患者均接受了甲状腺全切/近全切除并联合RAI治疗，RAI剂量是唯一变量。经过平均49个月（10～240月）的随访后，该研究认为发生转移的淋巴结的位置对复发率、复发时间及DFS有明显影响；出现侧方淋巴结转移的患者的复发率明显高于仅发生中央组淋巴结转移的患者。尽管该研究的样本量较小，但很有意义。
此外，术后Tg水平也是另一争论焦点。根据NCCN指南，当患者术后Tg水平异常时，建议选择性使用RAI，然而ATA指南却并未对术后Tg水平进行说明。纽约的一项定群研究（n=751） [25]表明了术后Tg水平与复发风险之间或许存在关联：在该研究中，使用术后Tg水平评估手术切除的完整性，并根据Tg水平选择应接受RAI治疗的患者，其研究结果表明，对于术后Tg水平极低的低危组和中危组患者，不使用RAI并不会引起复发率上升。
3.3 RAI的副作用也是导致RAI差异性使用的原因
除去证明RAI疗效的数据，关于其副作用的数据在不断累积，已被证实的副作用包括增加血液系统肿瘤的发生风险和对于非靶器官的损伤。根据NCI （National Cancer Institute） [26]以及SEER (Epidemiology and End Results) [27]的数据，在1973～2007年之间，共有14 589例DTC患者接受了RAI治疗，其中3 223例患者出现了继发于RAI的恶性肿瘤。因此，对某些患者，当RAI副作用大于疗效时，应避免使用RAI；另外，对预后良好的患者，如果RAI治疗无法再改善其预后，则应避免使用。尽管RAI的副作用明显小于外照射的副作用，但当决定是否进行RAI治疗时，还是应当对其疗效与副作用进行权衡[28-29]。
3.4 关于RAI对降低复发率与死亡率的研究结果互相冲突
Sacks等[30]对1966～2008年之间发表的79篇研究结果进行了联机医学文献检索与分析，这些研究旨在对比RAI对DTC的治疗效果：大多数的研究认为，即使在对疾病分期/风险这一变量进行调整后，RAI治疗并不能够降低死亡率或者延长带瘤生存期；对于在术后使用RAI是否能够降低复发率，在对疾病分期/风险这一变量进行调整后，大约一半的研究结果认为术后使用RAI能够降低复发率，而另一半研究则认为不能；但是这79篇研究报告本身也有许多局限：①对于甲状腺癌以及甲状腺癌各亚型的发病率，不同人种及地区之间存在差别，而这些研究均没有对此进行分析。②对于“低危组”与“高危组”的定义，不同研究之间未达成一致，因此，很难将这些研究结果进行互相对比。③甲状腺癌的预后良好，在初次手术及后续治疗后需要很长时间才能监测到复发或死亡，因此，各研究追踪时间的长短对研究结果构成了影响，并且造成了各研究结果不尽相同。④随医疗水平的发展，对术后复发监测的技术也在不断改进，近期的研究通常使用更为敏感的Tg检测以及高分辨率超生进行复发监测，而早期的研究往往单一使用敏感度稍差的全身扫描。以上这些局限导致了很难对这79项研究结果进行对比。
3.5 RAI治疗的成功率也是导致该问题的原因
尽管术后RAI治疗的效果仍然存在争议，但对高危患者，其疗效是明显的，并且患者风险分期越高，疗效越明显。但并非风险分期越高，治疗成功率越大。最近一项定群研究[31]指出，RAI治疗的成功率与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤包膜侵袭、甲状腺包膜侵犯、肿瘤病灶数量、淋巴管/血管侵犯、颈部淋巴结转移、颈部超声下组织残余、甲状腺闪烁扫描中残余焦点数量以及RAI治疗前TSH、Tg、ATG水平和RAI治疗剂量之间并无明显关系。RAI治疗的成功率独立于这些变量。
3.6 医生的个人偏好
最近的一项调查研究[32-33]，对影响医生是否推荐术后RAI治疗的因素进行了分析，该研究包括了来自251家医院的903名医生。该研究认为，最重要的影响因素为：疾病程度、手术的完整性、患者对RAI治疗的个人意愿以及患者年龄。除此之外，最初的决策者的特点以及甲状腺外科医生对积极治疗的偏好均能导致更多的RAI治疗对低危组患者的使用。更有意义的是，相较于经验丰富的医生，低年资医生更容易受到自己及患者对死亡担心的影响。另一方面，对不推荐RAI治疗的医生，甲状腺肿瘤生长缓慢以及初次手术的高成功率也许是原因之一[34]。
4 小结
考虑到互相冲突的数据以及影响RAI治疗的各种因素，很难平衡RAI治疗的最佳程度。成功的外科治疗和正确的风险分期是找到这一平衡的两个关键因素。梅约医学中心长期对甲状腺癌手术治疗的效果进行分析、记录。根据其记录资料，对甲状腺癌的治疗，历史上共有两个重要的治疗趋势的改变。第1个是发生在1940～1969年期间的从甲状腺单侧叶切除到双侧全切的手术方式的改变，这一治疗趋势同时明显降低了高危组与低危组患者的复发率，以及高危组患者的疾病特异性死亡率。第2个在初始治疗中的重要改变首先发生在1976年前后，第2次发生在1980年。在这两个时期，甲状腺全切后RAI的使用率分别上升了23%和29%。然而，此次改变对治疗结果（疾病特异性死亡率、肿瘤复发率）并无明显影响。与仅接受手术治疗的患者相比，在术后接受RAI治疗的患者（包括出现和未出现颈部淋巴结转移的患者）的复发率与死亡率并未明显降低[35]。梅约医学中心的这些数据明确表明了，除低风险的甲状腺乳头状微小癌（PTMC）患者外，外科手术是DTC的主要治疗方法。另外，其他研究[36]也表明了大多数的低风险患者，甚至某些高风险患者（pT3）或颈部淋巴结转移患者，即使未进行RAI治疗，复发率及死亡率仍然很低。除此之外，尽管外科手术在治疗残余病灶及转移病灶时存有局限，并且存在引起甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤以及颈部其他神经血管损伤的风险[37]，但它为疾病的正确分期提供了重要信息。对PTC患者而言，由于死亡率很低，用死亡率衡量治疗效果并无重要意义。建立在外科病理学基础上的正确的疾病分期能够较好地预测复发率，因此RAI的治疗决策应该以正确的疾病分期为指导[38]。
对于正确的疾病分期，详细的病理学报告以及动态评估是关键。详细的病理学报告除原发肿瘤大小、是否出现颈部淋巴结转移及甲状腺外侵犯外，还应对每一表型进行细分，并对血管浸润程度、阳性淋巴结的数量及大小、甲状腺外侵犯程度、是否有包膜、对局部组织的侵犯、肿瘤边缘情况以及细胞有丝分裂指数进行详细描述[39]。动态评估，尤其术后分期，应在初次手术后反复进行。初次的疾病分期是由临床病理学特征决定的，而这些特征通常在初次治疗及诊断后短期内得出，因此患者的TNM分期并未随时间发生改变。然而，随着疾病的临床进展以及对治疗的反应，疾病的复发风险应随时间发生改变。因此，动态评估能够使RAI的使用相适于患者的疾病复发风险。最后，值得强调的是，经过手术及左旋甲状腺素治疗后，DTC患者有很高的“治愈”可能。