引用本文： 杨良, 李航宇, 刘金钢. microRNA调控肿瘤微环境的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(2): 251-255. doi: 10.7507/1007-9424.20150067 复制
肿瘤微环境是指肿瘤细胞在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境[1]，它是一个庞大而复杂的系统，其中包含着非肿瘤细胞、可溶性因子、信号传导分子、细胞外基质等成分[2]，其自我平衡状态的打破可以促进肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、血管生成等生物学行为的改变[3]。然而这种改变实际上是基于细胞与细胞间以及细胞与基质间信息的传递[4]。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过分泌一些分子物质而实现信号的传递，这些分子物质不仅仅局限于化学因子、细胞激素、生长因子、小蛋白分子，其中也包括microRNA（miR）。miR作为一类内源性非编码小分子RNA，长度大约22个核苷酸，通过识别其靶基因mRNA的3’非翻译区参与转录后靶基因的调控。miR的发现改变了人们传统意义上认为的由DNA-RNA-蛋白质的生物调节模式[5]。通过研究证实，许多miR在肿瘤组织中都有异常的表达，并且一些miR作为重要的生物标志物对于肿瘤疾病的诊断和预后有着重要的指示作用。以往人们对miR的研究焦点大多集中在其如何对细胞内部的基因表达进行调控。但近年来研究发现，miR也可以通过对微环境中低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质等多种环境因素进行调控，从而促进或抑制肿瘤的发生、发展。现将围绕miR对上述几种微环境因素调控的机制展开综述。
1 miR对低氧诱导因子的调控
肿瘤细胞过度增殖导致细胞周围血液供应不足，使得肿瘤细胞处于低氧环境[6]，这种微环境状态的改变驱使机体去重塑新的调节机制以适应这种长期的低氧状态。研究[7]证明，单一或多个miR可直接作用于重要的靶基因，从而调节肿瘤细胞的能量代谢、增殖、细胞凋亡、血管生成等细胞生物学行为，使得机体组织更有效地去适应低氧环境。因此，探索miR调节低氧的机制对于研究肿瘤发生、发展有着十分重要的意义。在低氧环境中，低氧诱导因子是低氧反应最为关键的效应者之一[8]。有学者[9]认为，miR作为基因转录后水平的重要调控者，既可以快速又可以可逆地对靶基因的表达进行调节，所以它很可能是低氧诱导因子最重要的调节介质。从目前关于miR调节低氧诱导因子的观点来看，miR主要分为两类：一类是依赖低氧环境的miR，人们将此类miR又称为hypoxamiRs；而另一类是非依赖低氧环境的miR[10]。不论是依赖低氧环境的miR还是非依赖低氧环境的miR，这两类miR中的数量都在迅速扩增，不断有研究发现新的miR在低氧环境下特殊的调节作用。
1.1 依赖低氧环境的miR
HypoxamiRs是由于低氧而产生，其可参与调控低氧诱导因子的表达，从而对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等生物学行为产生影响。目前研究发现的主要有miR-30c、miR-30a、miR-138、miR-145、miR-199b等。Moch等[11]研究发现，miR-30c-2-3p和miR-30a-3p在肾透明细胞癌组织中表达下降，并通过小鼠皮下异位成瘤等方法证实了这两种miR抑制了低氧诱导因子-2α的合成，从而干扰了肾癌细胞的增殖，而低氧诱导因子-2α可能是通过转录前抑制c-myc癌基因蛋白的表达来抑制细胞周期，其具体机制有待进一步研究。Zhang等[12]研究发现，在神经细胞癌中miR-145表达量下降并抑制了低氧诱导因子-2α的合成，并通过实验证实，miR-145对低氧诱导因子-2α下游的cyclin D、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）均有调节作用，因此可以推测，miR-145对神经肿瘤细胞的细胞周期、侵袭能力及血管生成都会产生影响。Yeh等[13]发现，在高度侵袭的卵巢癌中，miR-138可以靶向抑制Sox4和低氧诱导因子-1α的合成，从而降低了肿瘤细胞的侵袭和转移能力。Shang等[14]证实，在前列腺癌中，miR-199b的靶基因是低氧诱导因子-1α，通过抑制低氧诱导因子-1α合成进而降低了肿瘤细胞的增殖。
综上所述，在肿瘤中miR含量的变化对低氧诱导因子异构体的表达产生影响，而低氧诱导因子又能调控多种肿瘤相关基因的表达，从而对肿瘤细胞的生物学行为带来改变。
1.2 非依赖低氧环境的miR
对于非依赖低氧环境的miR目前研究发现的主要有miR-17、miR-21、miR-31、miR-107、miR-519等[15]，它们是由于其他基因的作用导致miR的表达变化，而变化的miR对其靶基因的表达发挥调控作用。Yamakuchi等[9]研究发现，p53可诱导miR-107在结肠癌组织中表达升高，miR-107能够通过抑制低氧诱导因子-β的合成，进而抑制结肠癌细胞血管的生成。Taguchi等[16]发现，miR-17-92基因簇在肺癌组织中有较高的表达，随后他们通过实验证实，miR-17-92簇可能是受c-myc基因的调控，进而抑制了低氧诱导因子-1α的表达。Cha等[17]研究证实，肝细胞生长因子可以通过Akt依赖信号通路抑制miR-519c的表达，继而减少对靶基因低氧诱导因子-1α的抑制作用，从而诱导了肿瘤血管生成。
从目前研究来看，非依赖低氧环境的miR大多受其上游的肿瘤相关基因的调控，从而影响miR靶基因低氧诱导因子的表达。低氧诱导因子作为重要的转录调控者，可以影响诸多肿瘤相关的生物学行为，而其对血管成长的作用较为明显。
2 miR对肿瘤相关成纤维细胞的调控
肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中重要的宿主细胞，从固有成纤维细胞发展而来，其特点是在肿瘤微环境中不易被诱导凋亡而清除，而是持续性存在，成为肿瘤发生、发展的重要影响因素[18]。肿瘤相关成纤维细胞可以通过直接的细胞-细胞的接触、分泌可溶性因子、对细胞外基质的修饰等对微环境体系的平衡进行调控，其表达的平滑肌肌动蛋白-α、成纤维活化蛋白等可作为其标志性分子[19]。体内外实验研究[19]证实，肿瘤相关成纤维细胞可以对肿瘤的发生、增殖、血管生成、浸润、转移、上皮间质化等产生影响。
近年研究发现，miR在多种肿瘤组织的肿瘤相关成纤维细胞中都有异常的表达并对其分化有着重要的调控作用。Nouraee等[20]发现，miR-21在食管鳞状细胞癌组织中的表达高于其相应的癌旁组织并随着肿瘤分化程度呈上升趋势；利用正常成纤维细胞与人食管癌细胞系KYSE-30细胞共同培养后发现，miR-21表达升高，但当正常成纤维细胞与人食管腺癌细胞OE-33和FLO-1共培养后却没有出现miR-21高表达的现象，提示miR-21的作用在组织间有差异性或仅局限于此类上皮细胞；另外，从肿瘤相关成纤维细胞中释放的miR-21对于鳞状细胞癌的侵袭和转移能力均有促进作用，这也意味着miR-21参与调控正常成纤维细胞的分化。不仅如此，Li等[21]对于miR-21在正常成纤维细胞分化为肿瘤相关成纤维细胞机制问题方面又做出了进一步的研究，他们发现，当正常成纤维细胞加入外源性转化生长因子-β1后，结果发现，细胞中的miR-21的表达升高而Smad7蛋白表达下降；通过实验证实，miR-21可以结合到靶基因Smad7的3’非翻译端，从而降低Smad7的表达。Smad7的作用是竞争性结合到Smad2和Smad3形成复合体后与转化生长因子β受体1结合，从而抑制转化生长因子-β1的刺激；那么Smad7表达降低后，磷酸化的Smad2和Smad3进入核内参与调控肿瘤相关成纤维细胞的分化基因。
除了miR-21外，Verghese等[22]发现，miR-26在雌激素受体阳性的乳腺癌组中表达下降，通过将乳腺癌细胞MCF7与miR-26敲除的成纤维细胞共同培养后发现，MCF7细胞的侵袭和转移能力增强；再利用质谱分析的方法证实了miR-26参与了其下游的关于糖酵解以及细胞骨架运动通路蛋白的调控，其中发现了miR-26的3个新靶基因：TNKS1BP1、CPSF7、COL12A1，这3个靶基因的表达与乳腺癌复发有着密不可分的关联，但是具体机制还不十分明确。
从分化角度讲，Gandellini等[23]研究发现，前列腺癌细胞在肿瘤相关成纤维细胞的刺激下miR-205表达下降，然而通过实验发现，miR-205过表达可以促进肿瘤相关成纤维细胞诱导的前列腺癌细胞的上皮-间质转化，这一变化将带来癌细胞侵袭转移能力的增加。这就意味着肿瘤相关成纤维细胞中的miR可以诱导肿瘤细胞分化继而改变了肿瘤细胞的生物学行为。
通常科研人员仅对肿瘤相关成纤维细胞中单一miR的变化作为研究的切入点，然而Mitra等[24]首次报道，在卵巢癌中miR-214、miR-31的下调与miR-155的上调三者共同作用促进了正常成纤维细胞到肿瘤相关成纤维细胞的转化，并在肿瘤相关成纤维细胞中引起miR-214靶基因CCL5的表达增高，进而增强了卵巢癌细胞增殖和侵袭能力。
综上所述，人们似乎发现了一种模式：当肿瘤细胞周围的正常成纤维细胞由于miR的诱导转化成肿瘤相关成纤维细胞的同时，其微环境中物质的变化促使肿瘤细胞生物学行为的改变，这样的模式似乎意味着一种可能的临床治疗方法，通过对肿瘤相关成纤维细胞分化相关的miR进行有效的干预，其目的在于改变肿瘤基质环境，进而延缓肿瘤的发生、发展。
3 miR对细胞外基质的调控
肿瘤细胞的转移是一个复杂的过程并且是癌症导致死亡的重要原因之一。细胞外基质对肿瘤细胞转移能力的影响尤为关键，肿瘤细胞周围基质的降解是早期肿瘤侵袭和转移的重要共同特征之一。MMPs与金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是调控细胞外基质的重要的蛋白酶体[25]。近年来研究发现，miR参与到了MMPs和TIMPs的表达调控机制中，并对肿瘤细胞的生物学行为产生重大影响。
MMPs是一类高度保守具有锌指结构的蛋白内切酶类，可以水解大多数细胞外基质成分，参与了恶性肿瘤的侵袭、转移、血管生成等过程[
TIMPs通过调节MMPs的含量从而对细胞外基质的结构进行调控而被大家所熟知。除去对MMPs的抑制以外，TIMPs作为类似细胞因子样的信号传导分子影响了细胞中很多的生物学过程[29]。大量的实验数据证实，许多肿瘤细胞中都存在miR，如miR-19a、miR-21、miR-106a等对TIMPs有调节作用。Li等[26]证实，在胰腺癌组织中促癌基因miR-106a表达升高并抑制TIMP-2的生成，而当胰腺癌细胞Panc-1、SW-1990中过表达miR-106a后，结果发现，这两种细胞中MMP-2、MMP-9也同时升高，这样就使得肿瘤细胞微环境中的TIMPs与MMPs平衡的破坏，由此可以推断miR-106a对于胰腺癌细胞侵袭能力具有促进作用。近年Li等[30]在乳腺癌组织中发现，miR-21表达与TIMP-3表达呈负相关，提示miR-21可以沉默TIMP-3的表达。然而Zhou等[31]发现，在口腔鳞状细胞癌中miR-21的过表达依赖于STAT3的激活，通过用STAT3的小分子抑制剂药物WP1066抑制TSCCA和TCA8113细胞的STAT3表达后检测发现，这两种细胞中TIMP-3含量都有所升高，提示mi-21可以靶向沉默TIMP-3的表达。由此说明miR-21可以在多种肿瘤组织中起到抑制TIMP-3表达的作用并参与调控肿瘤细胞侵袭和转移的能力，其机制可能会与上游的癌基因激活有关。Wu等[32]在喉鳞状上皮癌中发现，癌基因miR-19a表达增高并在体外实验中通过反义寡核苷酸抑制miR-19a后发现，肿瘤细胞Hep-2增殖明显降低，其后又通过体内实验证实，当抑制miR-19a后肿瘤细胞中的TIMP-2表达升高。以往研究表明miR-19a可以沉默多个靶基因，如次黄嘌呤核苷酸脱氢酶-1、泛素连接酶-5、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因、肿瘤坏死因子-α等，由此实验可以推断，在喉鳞状上皮癌中TIMP-2将成为miR-19a新的沉默对象。
4 小结
探索miR对于肿瘤微环境中低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质的调控机制有助于发现影响微环境因素的新靶点。肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展起至关重要的作用，因此寻找如何改变微环境因素似乎可以成为影响肿瘤进展的新治疗方法。miR对肿瘤微环境的影响将渐成为科研人员研究的焦点，也为临床治疗肿瘤疾病开辟了新的方向。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞在生长过程中，由肿瘤细胞及细胞外间质相互作用后形成的肿瘤细胞生长的特殊环境[1]，它是一个庞大而复杂的系统，其中包含着非肿瘤细胞、可溶性因子、信号传导分子、细胞外基质等成分[2]，其自我平衡状态的打破可以促进肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、血管生成等生物学行为的改变[3]。然而这种改变实际上是基于细胞与细胞间以及细胞与基质间信息的传递[4]。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过分泌一些分子物质而实现信号的传递，这些分子物质不仅仅局限于化学因子、细胞激素、生长因子、小蛋白分子，其中也包括microRNA（miR）。miR作为一类内源性非编码小分子RNA，长度大约22个核苷酸，通过识别其靶基因mRNA的3’非翻译区参与转录后靶基因的调控。miR的发现改变了人们传统意义上认为的由DNA-RNA-蛋白质的生物调节模式[5]。通过研究证实，许多miR在肿瘤组织中都有异常的表达，并且一些miR作为重要的生物标志物对于肿瘤疾病的诊断和预后有着重要的指示作用。以往人们对miR的研究焦点大多集中在其如何对细胞内部的基因表达进行调控。但近年来研究发现，miR也可以通过对微环境中低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质等多种环境因素进行调控，从而促进或抑制肿瘤的发生、发展。现将围绕miR对上述几种微环境因素调控的机制展开综述。
1 miR对低氧诱导因子的调控
肿瘤细胞过度增殖导致细胞周围血液供应不足，使得肿瘤细胞处于低氧环境[6]，这种微环境状态的改变驱使机体去重塑新的调节机制以适应这种长期的低氧状态。研究[7]证明，单一或多个miR可直接作用于重要的靶基因，从而调节肿瘤细胞的能量代谢、增殖、细胞凋亡、血管生成等细胞生物学行为，使得机体组织更有效地去适应低氧环境。因此，探索miR调节低氧的机制对于研究肿瘤发生、发展有着十分重要的意义。在低氧环境中，低氧诱导因子是低氧反应最为关键的效应者之一[8]。有学者[9]认为，miR作为基因转录后水平的重要调控者，既可以快速又可以可逆地对靶基因的表达进行调节，所以它很可能是低氧诱导因子最重要的调节介质。从目前关于miR调节低氧诱导因子的观点来看，miR主要分为两类：一类是依赖低氧环境的miR，人们将此类miR又称为hypoxamiRs；而另一类是非依赖低氧环境的miR[10]。不论是依赖低氧环境的miR还是非依赖低氧环境的miR，这两类miR中的数量都在迅速扩增，不断有研究发现新的miR在低氧环境下特殊的调节作用。
1.1 依赖低氧环境的miR
HypoxamiRs是由于低氧而产生，其可参与调控低氧诱导因子的表达，从而对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等生物学行为产生影响。目前研究发现的主要有miR-30c、miR-30a、miR-138、miR-145、miR-199b等。Moch等[11]研究发现，miR-30c-2-3p和miR-30a-3p在肾透明细胞癌组织中表达下降，并通过小鼠皮下异位成瘤等方法证实了这两种miR抑制了低氧诱导因子-2α的合成，从而干扰了肾癌细胞的增殖，而低氧诱导因子-2α可能是通过转录前抑制c-myc癌基因蛋白的表达来抑制细胞周期，其具体机制有待进一步研究。Zhang等[12]研究发现，在神经细胞癌中miR-145表达量下降并抑制了低氧诱导因子-2α的合成，并通过实验证实，miR-145对低氧诱导因子-2α下游的cyclin D、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）均有调节作用，因此可以推测，miR-145对神经肿瘤细胞的细胞周期、侵袭能力及血管生成都会产生影响。Yeh等[13]发现，在高度侵袭的卵巢癌中，miR-138可以靶向抑制Sox4和低氧诱导因子-1α的合成，从而降低了肿瘤细胞的侵袭和转移能力。Shang等[14]证实，在前列腺癌中，miR-199b的靶基因是低氧诱导因子-1α，通过抑制低氧诱导因子-1α合成进而降低了肿瘤细胞的增殖。
综上所述，在肿瘤中miR含量的变化对低氧诱导因子异构体的表达产生影响，而低氧诱导因子又能调控多种肿瘤相关基因的表达，从而对肿瘤细胞的生物学行为带来改变。
1.2 非依赖低氧环境的miR
对于非依赖低氧环境的miR目前研究发现的主要有miR-17、miR-21、miR-31、miR-107、miR-519等[15]，它们是由于其他基因的作用导致miR的表达变化，而变化的miR对其靶基因的表达发挥调控作用。Yamakuchi等[9]研究发现，p53可诱导miR-107在结肠癌组织中表达升高，miR-107能够通过抑制低氧诱导因子-β的合成，进而抑制结肠癌细胞血管的生成。Taguchi等[16]发现，miR-17-92基因簇在肺癌组织中有较高的表达，随后他们通过实验证实，miR-17-92簇可能是受c-myc基因的调控，进而抑制了低氧诱导因子-1α的表达。Cha等[17]研究证实，肝细胞生长因子可以通过Akt依赖信号通路抑制miR-519c的表达，继而减少对靶基因低氧诱导因子-1α的抑制作用，从而诱导了肿瘤血管生成。
从目前研究来看，非依赖低氧环境的miR大多受其上游的肿瘤相关基因的调控，从而影响miR靶基因低氧诱导因子的表达。低氧诱导因子作为重要的转录调控者，可以影响诸多肿瘤相关的生物学行为，而其对血管成长的作用较为明显。
2 miR对肿瘤相关成纤维细胞的调控
肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中重要的宿主细胞，从固有成纤维细胞发展而来，其特点是在肿瘤微环境中不易被诱导凋亡而清除，而是持续性存在，成为肿瘤发生、发展的重要影响因素[18]。肿瘤相关成纤维细胞可以通过直接的细胞-细胞的接触、分泌可溶性因子、对细胞外基质的修饰等对微环境体系的平衡进行调控，其表达的平滑肌肌动蛋白-α、成纤维活化蛋白等可作为其标志性分子[19]。体内外实验研究[19]证实，肿瘤相关成纤维细胞可以对肿瘤的发生、增殖、血管生成、浸润、转移、上皮间质化等产生影响。
近年研究发现，miR在多种肿瘤组织的肿瘤相关成纤维细胞中都有异常的表达并对其分化有着重要的调控作用。Nouraee等[20]发现，miR-21在食管鳞状细胞癌组织中的表达高于其相应的癌旁组织并随着肿瘤分化程度呈上升趋势；利用正常成纤维细胞与人食管癌细胞系KYSE-30细胞共同培养后发现，miR-21表达升高，但当正常成纤维细胞与人食管腺癌细胞OE-33和FLO-1共培养后却没有出现miR-21高表达的现象，提示miR-21的作用在组织间有差异性或仅局限于此类上皮细胞；另外，从肿瘤相关成纤维细胞中释放的miR-21对于鳞状细胞癌的侵袭和转移能力均有促进作用，这也意味着miR-21参与调控正常成纤维细胞的分化。不仅如此，Li等[21]对于miR-21在正常成纤维细胞分化为肿瘤相关成纤维细胞机制问题方面又做出了进一步的研究，他们发现，当正常成纤维细胞加入外源性转化生长因子-β1后，结果发现，细胞中的miR-21的表达升高而Smad7蛋白表达下降；通过实验证实，miR-21可以结合到靶基因Smad7的3’非翻译端，从而降低Smad7的表达。Smad7的作用是竞争性结合到Smad2和Smad3形成复合体后与转化生长因子β受体1结合，从而抑制转化生长因子-β1的刺激；那么Smad7表达降低后，磷酸化的Smad2和Smad3进入核内参与调控肿瘤相关成纤维细胞的分化基因。
除了miR-21外，Verghese等[22]发现，miR-26在雌激素受体阳性的乳腺癌组中表达下降，通过将乳腺癌细胞MCF7与miR-26敲除的成纤维细胞共同培养后发现，MCF7细胞的侵袭和转移能力增强；再利用质谱分析的方法证实了miR-26参与了其下游的关于糖酵解以及细胞骨架运动通路蛋白的调控，其中发现了miR-26的3个新靶基因：TNKS1BP1、CPSF7、COL12A1，这3个靶基因的表达与乳腺癌复发有着密不可分的关联，但是具体机制还不十分明确。
从分化角度讲，Gandellini等[23]研究发现，前列腺癌细胞在肿瘤相关成纤维细胞的刺激下miR-205表达下降，然而通过实验发现，miR-205过表达可以促进肿瘤相关成纤维细胞诱导的前列腺癌细胞的上皮-间质转化，这一变化将带来癌细胞侵袭转移能力的增加。这就意味着肿瘤相关成纤维细胞中的miR可以诱导肿瘤细胞分化继而改变了肿瘤细胞的生物学行为。
通常科研人员仅对肿瘤相关成纤维细胞中单一miR的变化作为研究的切入点，然而Mitra等[24]首次报道，在卵巢癌中miR-214、miR-31的下调与miR-155的上调三者共同作用促进了正常成纤维细胞到肿瘤相关成纤维细胞的转化，并在肿瘤相关成纤维细胞中引起miR-214靶基因CCL5的表达增高，进而增强了卵巢癌细胞增殖和侵袭能力。
综上所述，人们似乎发现了一种模式：当肿瘤细胞周围的正常成纤维细胞由于miR的诱导转化成肿瘤相关成纤维细胞的同时，其微环境中物质的变化促使肿瘤细胞生物学行为的改变，这样的模式似乎意味着一种可能的临床治疗方法，通过对肿瘤相关成纤维细胞分化相关的miR进行有效的干预，其目的在于改变肿瘤基质环境，进而延缓肿瘤的发生、发展。
3 miR对细胞外基质的调控
肿瘤细胞的转移是一个复杂的过程并且是癌症导致死亡的重要原因之一。细胞外基质对肿瘤细胞转移能力的影响尤为关键，肿瘤细胞周围基质的降解是早期肿瘤侵袭和转移的重要共同特征之一。MMPs与金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是调控细胞外基质的重要的蛋白酶体[25]。近年来研究发现，miR参与到了MMPs和TIMPs的表达调控机制中，并对肿瘤细胞的生物学行为产生重大影响。
MMPs是一类高度保守具有锌指结构的蛋白内切酶类，可以水解大多数细胞外基质成分，参与了恶性肿瘤的侵袭、转移、血管生成等过程[
TIMPs通过调节MMPs的含量从而对细胞外基质的结构进行调控而被大家所熟知。除去对MMPs的抑制以外，TIMPs作为类似细胞因子样的信号传导分子影响了细胞中很多的生物学过程[29]。大量的实验数据证实，许多肿瘤细胞中都存在miR，如miR-19a、miR-21、miR-106a等对TIMPs有调节作用。Li等[26]证实，在胰腺癌组织中促癌基因miR-106a表达升高并抑制TIMP-2的生成，而当胰腺癌细胞Panc-1、SW-1990中过表达miR-106a后，结果发现，这两种细胞中MMP-2、MMP-9也同时升高，这样就使得肿瘤细胞微环境中的TIMPs与MMPs平衡的破坏，由此可以推断miR-106a对于胰腺癌细胞侵袭能力具有促进作用。近年Li等[30]在乳腺癌组织中发现，miR-21表达与TIMP-3表达呈负相关，提示miR-21可以沉默TIMP-3的表达。然而Zhou等[31]发现，在口腔鳞状细胞癌中miR-21的过表达依赖于STAT3的激活，通过用STAT3的小分子抑制剂药物WP1066抑制TSCCA和TCA8113细胞的STAT3表达后检测发现，这两种细胞中TIMP-3含量都有所升高，提示mi-21可以靶向沉默TIMP-3的表达。由此说明miR-21可以在多种肿瘤组织中起到抑制TIMP-3表达的作用并参与调控肿瘤细胞侵袭和转移的能力，其机制可能会与上游的癌基因激活有关。Wu等[32]在喉鳞状上皮癌中发现，癌基因miR-19a表达增高并在体外实验中通过反义寡核苷酸抑制miR-19a后发现，肿瘤细胞Hep-2增殖明显降低，其后又通过体内实验证实，当抑制miR-19a后肿瘤细胞中的TIMP-2表达升高。以往研究表明miR-19a可以沉默多个靶基因，如次黄嘌呤核苷酸脱氢酶-1、泛素连接酶-5、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因、肿瘤坏死因子-α等，由此实验可以推断，在喉鳞状上皮癌中TIMP-2将成为miR-19a新的沉默对象。
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探索miR对于肿瘤微环境中低氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、细胞外基质的调控机制有助于发现影响微环境因素的新靶点。肿瘤微环境对肿瘤的发生、发展起至关重要的作用，因此寻找如何改变微环境因素似乎可以成为影响肿瘤进展的新治疗方法。miR对肿瘤微环境的影响将渐成为科研人员研究的焦点，也为临床治疗肿瘤疾病开辟了新的方向。