引用本文： 刘乔飞, 廖泉. 髓系来源抑制细胞与胰腺癌的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(8): 1024-1028. doi: 10.7507/1007-9424.20140246 复制
胰腺癌恶性程度高，预后极差。在过去的几十年中，胰腺癌的研究虽然取得了一定的进展，但患者总体预后仍未有明显改善[1-2]。以前多强调对胰腺癌肿瘤细胞本身的生物学特性进行研究，很大程度上忽略了对胰腺癌微环境的关注[3]。髓系来源抑制细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）是一群可被多种肿瘤诱导产生的未成熟异质性髓系细胞。MDSC可以通过产生精氨酸酶耗竭精氨酸、产生活性氧、分泌抑制性细胞因子等多种途径对固有免疫和适应性免疫反应产生广泛的抑制作用；此外，MDSC还可以通过分泌血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）、分化为血管内皮细胞、分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等途径促进肿瘤浸润转移[4]。肿瘤细胞或肿瘤间质细胞通过释放多种细胞因子刺激骨髓增生，产生大量MDSC，并将其募集进入肿瘤微环境。MDSC与肿瘤细胞及肿瘤间质细胞间形成复杂的调节网络且处于核心位置，以MDSC为靶点的肿瘤综合治疗逐渐引起了人们的重视。近年来，越来越多的研究表明，MDSC在胰腺癌的发生、发展中发挥重要作用，且胰腺癌激活MDSC的分子机制研究也取得了一定的进展。本综述回顾了近5年MDSC与胰腺癌相关研究进展的文献，并探讨了未来的研究方向。
1 MDSC与胰腺癌的发生与发展
在胰腺癌小鼠模型中已证实，随着胰腺癌的发生与发展，MDSC在骨髓、外周血、脾脏组织中逐渐增多，且早期即在癌变组织中聚集。一些临床研究也证实，胰腺癌的分期与外周血中MDSC密切相关，可作为预测预后的重要指标。
Zhao等[5]利用EL-TGF-α/p53-/-自发性胰腺癌小鼠模型和小鼠胰腺癌细胞mPAC皮下接种模型观察了胰腺癌组织、肠系膜淋巴结组织、外周血及脾脏组织中MDSC的动态变化和免疫抑制能力，结果发现，小鼠胰腺癌组织中伴有大量MDSC的浸润，且荷瘤小鼠肠系膜淋巴结组织、外周血及脾脏组织中MDSC明显高于正常小鼠和胰腺癌癌前病变小鼠；自发性胰腺癌小鼠的脾细胞中分离得到的MDSC中精氨酸酶活性及对T淋巴细胞反应抑制能力明显强于正常小鼠和癌前病变小鼠。由此可见，在自发性胰腺癌发生早期，MDSC即开始增殖并向病变胰腺组织浸润，参与胰腺癌的发生过程，其抑制T淋巴细胞免疫反应能力逐渐增强。Vernon等[6]发现，在胰腺癌或癌前病变中晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）表达均显著升高，他们利用Pdx1-Cre：KrasG12D/+（KC）自发性胰腺癌基因工程小鼠发现，缺失RAGE后胰腺癌发生明显延迟，而这一作用主要是通过抑制IL-6介导的STAT3信号通路来实现的；他们进一步研究发现，缺失RAGE后，MDSC在外周血和胰腺病变组织中均明显减少，在肿瘤组织中MDSC更趋向于成熟的CD11b+Gr1-F4/80+巨噬细胞的表型，且无明显免疫抑制能力。但是该研究并未阐明这一现象是由于RAGE缺失导致胰腺癌发生延迟而间接引起的MDSC的减少，还是由于RAGE缺失导致MDSC聚集减少或诱导MDSC分化导致的胰腺癌发生延迟。Gabitass等[7]通过对比46例胰腺癌患者及54例健康自愿者后发现，胰腺癌患者的外周血中HLADR-Lin1low/-CD33+CD11b+ MDSC明显升高，且胰腺癌患者MDSC效应产物精氨酸酶Ⅰ浓度明显高于健康自愿者，外周血中MDSC大于22%与胰腺癌患者死亡风险明显相关。Basso等[8]分析103例胰腺肿瘤的外周血、脾脏及肿瘤组织中MDSC的变化后发现，胰腺癌患者外周血中CD33+ CD14+HLA-DR+ MDSC明显高于胰腺交界性囊腺瘤及胰腺良性神经内分泌肿瘤患者，且MDSC的数目与胰腺癌的血管侵犯明显相关；进一步研究发现，胰腺癌细胞通过分泌S100A8/A9诱导CD33+CD14+ HLA-DR+MDSC高表达免疫抑制分子PDL1，而低表达免疫抑制分子CTLA4。Porembka等[9]发现，胰腺癌患者的外周血、外周血单核细胞（PMBC）、骨髓及胰腺癌组织中CD11b+CD33+CD15+ MDSC明显增多，且在胰腺癌转移患者的外周血中MDSC可高达（68.2±3.6）%，明显高于可切除胰腺癌患者的（57.3±3.5）%以及健康自愿者的（37.6±3.6）%；进一步研究发现，胰腺癌组织中有大量的CD15+CD11+ Arginase-1+细胞浸润，占所有CD45+炎性细胞的比例高达（66.6±3.2）%；而后他们又利用C57B6/J小鼠胰腺癌细胞系Panc02接种模型发现，随着接种时间的延长，外周血、骨髓及脾脏组织中MDSC逐渐增多，而CD4及CD8淋巴细胞逐渐减少，在小鼠胰腺癌组织的所有CD45+炎性细胞中MDSC比例高达70%。
由此可见，目前的研究已经基本表明，随着胰腺癌的发生与发展，MDSC在骨髓、外周血、脾脏及胰腺癌组织中明显增加，其可作为胰腺肿瘤负荷的一个客观指标，对预测肿瘤的预后有重要的意义；并且不管是小鼠胰腺癌组织还是人胰腺癌组织中MDSC都是数目最多的炎性细胞，提示其在胰腺癌微环境调节中的重要作用。但是也不难看出，目前的研究多停留在对现象的观察上，而MDSC在促进胰腺癌发生、发展过程中的具体作用机制及靶点研究甚少，若能找到MDSC调控慢性胰腺炎向导管上皮内瘤变，最后向胰腺癌转变过程中的关键作用分子，将有可能为胰腺癌预防和治疗提供重要的靶点。
2 MDSC与胰腺癌转移
超过70%的胰腺癌患者就诊时由于局部进展或远处转移失去了根治性手术切除机会，即使行根治性手术切除后绝大多数患者因为胰腺癌术后转移复发在5年内死亡，所以胰腺癌转移一直是困扰胰腺癌治疗的一大难题[2]。胰腺癌转移是一个多阶段的过程，也是胰腺癌细胞与胰腺癌间质细胞相互作用的过程[10]。虽然尚缺乏MDSC与胰腺癌转移相互作用的直接证据，但是已经有文献报道MDSC可通过多种机制参与多种肿瘤的转移过程。Yang等[11]利用小鼠MC26结肠癌及小鼠3LL肺癌接种模型发现，在肿瘤形成过程中，肿瘤组织中MDSC逐渐增多，可达到细胞总数的5%左右，MDSC可以通过分泌MMP9以及直接分化为血管上皮细胞的方式促进肿瘤血管生成。Du等[12]利用小鼠胶质母细胞瘤模型发现，肿瘤微环境中的缺氧环境通过诱导MDSC表达缺氧诱导因子-1，进而分泌基质细胞原因子1α，促进MDSC在肿瘤组织中的聚集，而后MDSC通过分泌VEGFA及MMP9，降解细胞外基质，刺激肿瘤血管生成，增加肿瘤血管通透性，增强肿瘤细胞的侵袭性。转移肿瘤细胞进入外周血后，绝大多数被免疫细胞杀灭，然而MDSC与部分肿瘤细胞、血小板聚集形成微小肿瘤栓子，使得肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击，最终定植。
由此可见，目前的研究表明，MDSC可通过分泌VEGF甚至直接分化为血管上皮细胞刺激肿瘤血管生成，分泌MMP降解肿瘤基质、与循环肿瘤细胞形成瘤栓等多种方式促进肿瘤转移，但是都集中在小鼠肺癌、结肠癌、胶质母细胞等富血供肿瘤中，尚无MDSC对胰腺癌转移调控的直接相关文献，且由于胰腺癌其特殊的病理形态学特征，如间质高度纤维化、缺乏血供等特点，不知MDSC是否参与调控胰腺癌转移过程，其机制亦可能会不同于富血供肿瘤，这方面的相关研究有待进一步深入。
3 MDSC与胰腺癌化疗
化疗是胰腺癌治疗的主要手段之一，吉西他滨是目前胰腺癌化疗的一线用药，但遗憾的是，仅有20%左右的患者对其敏感[13]。有研究[14]表明，肿瘤微环境与化疗效果存在一定的关系。
Le等[15]利用小鼠4T1乳腺癌种植模型发现，在肿瘤接种早期开始用吉西他滨化疗可以明显延缓肿瘤生长且MDSC明显减少，而在肿瘤接种晚期用吉西他滨化疗虽然肿瘤体积并未缩小，但MDSC也明显减少，于是认为吉西他滨可以直接抑制MDSC。Ghansah等[16]利用同源小鼠胰腺癌细胞Panc02种植模型发现，吉西他滨化疗可以明显减小肿瘤，但是不能提高总体生存期；树突细胞治疗对肿瘤大小及生存期均无明显影响，但吉西他滨结合树突细胞治疗不但可以明显缩小肿瘤体积，还可以显著提高总体生存期，且脾脏中MDSC明显下降，故考虑与吉西他滨抑制MDSC增强了树突细胞的免疫治疗效果相关。Bunt等[17]发现，罗格列酮可以调节吉西他滨化疗后的肿瘤微环境，使得MDSC及调节性T淋巴细胞（Treg）明显降低，CD8+ T淋巴细胞明显增多，肿瘤体积明显缩小，总体生存期延长，但是具体机制不明。但是Bruchard等[18]的研究却得出了相反的结论，他们利用小鼠EL4淋巴瘤、B16F10黑色素瘤、4T1乳腺癌及LLC肺癌种植模型发现，吉西他滨及5-FU可以通过激活MDSC的NOD样受体家族含Pyrin结构域蛋白-3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing-3 protein，Nlrp3）导致caspase-1活化复合物的形成，从而促使其分泌大量IL-1β，而后IL-1β激活CD4+ T淋巴细胞，产生大量IL-17，从而促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。由于胰腺癌组织高度纤维化而缺乏血供，有研究[19]甚至认为，胰腺癌化疗敏感性差是因其组织内血供差而不能达到有效的血药浓度所致，于是去纤维化、增加肿瘤组织中的血液供应似乎是提高胰腺癌化疗疗效的有效方法。Beatty等[20]应用CD40单克隆抗体及吉西他滨联合治疗的方法进行了胰腺癌患者的小规模临床研究后发现，部分患者得到明显缓解，而后他们又利用胰腺癌基因工程小鼠的方法证实CD40单克隆抗体激活了巨噬细胞后导致肿瘤基质降解，肿瘤血管密度增加，提高了吉西他滨的局部浓度，从而明显提高了化疗疗效。
虽然目前尚缺乏文献直接表明MDSC与胰腺癌化疗之间直接的调控关系，但是MDSC与巨噬细胞存在密切联系，甚至部分MDSC可在肿瘤组织中直接分化为巨噬细胞[21]，且MDSC可分泌MMP及VEGF参与肿瘤血管生成，所以CD40单克隆抗体是否对MDSC的聚集及功能有影响，其使吉西他滨化疗增敏是否与MDSC有关，可进一步深入探讨。然而必须引起重视的是，胰腺癌间质重建虽然可能改善其乏血供的状态，提高化疗药物的血药浓度，但同时也存在促进肿瘤细胞侵袭、转移的风险[22]。
4 胰腺癌对MDSC调控的分子机制
胰腺癌肿瘤细胞或星状细胞通过释放细胞因子、生长因子、趋化因子作用于骨髓细胞，刺激骨髓细胞增生，产生大量MDSC，进而动员其通过外周血进入肿瘤组织或外周淋巴组织器官发生免疫抑制作用或促进肿瘤生长、转移。Bayne等[23]利用KrasLSL-G12D/+、Trp53LSL-R172H/+、Pdx1-Cre（KPC）小鼠基因工程胰腺癌模型证实肿瘤细胞分泌的粒-巨噬细胞集落刺激因子是促进MDSC增殖、趋化及活化所必需的因子。Pilon-Thomas等[24]利用胰腺癌细胞Panc02小鼠种植瘤模型发现，肿瘤细胞释放的细胞因子IL-6、IL-10和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）抑制含src同源区2肌醇5′-磷酸酶-1（src homology 2 domain-containing inositol 5′-phosphatase-1，SHIP-1），激活Akt-1、Bad及BCL-2，使MDSC增殖和活化。Mace等[25]发现，人胰腺癌星状细胞可通过IL-6激活人PBMC中STAT3信号通路，诱导产生MDSC。Curtis等[26]发现，趋化因子PK2/Bv8/PROK2动员骨髓释放粒细胞并促使粒细胞向肿瘤组织聚集，而拮抗剂PKRA7阻断了MDSC向肿瘤组织迁徙。Vernon等[6]发现，基因敲除RAGE后胰腺癌发生明显延迟，炎性因子CCL22及IL-6降低，髓系细胞趋向CD11b+Gr1 F4/80+成熟分化，提示RAGE可能参与了阻碍MDSC的分化过程。Thakur等[27]发现，人胰腺癌细胞Mia-PaCa-2与PBMC共培养后，诱导产生CD33+/CD11b+/ CD14+/HLA-DR-，而表皮生长因子受体偶联的激活淋巴细胞可减少MiaPaCa-2和PBMC共培养后诱导产生的CD33+/CD11b+/CD14+/HLA-DR-，且培养上清液中环氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）及精氨酸酶-1明显减少，而肿瘤坏死因子-α、IL-12、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9及CXCL10明显升高，在添加Th1相关细胞因子后效果更显著，结果提示，表皮生长因子受体偶联的激活淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，适当的Th1细胞因子环境可通过COX2及PGE2通路抑制MDSC，使得胰腺癌的靶向免疫治疗增效。
由此可见，胰腺癌细胞或胰腺癌星状细胞与MDSC之间存在复杂的调控网络，这些调控通路的关键分子均有可能成为胰腺癌的治疗和预防的重要靶点。
5 展望
肿瘤微环境对肿瘤细胞的生物学行为有着重要影响。MDSC作为肿瘤微环境中免疫调节的核心与肿瘤细胞和肿瘤其他间质细胞形成复杂的反馈调控网络。胰腺癌与MDSC相关研究的初步结果显示，以MDSC为靶点的胰腺癌综合治疗前景光明，但仍需多方面的进一步研究，如MDSC在胰腺癌癌前病变向胰腺癌转化过程中作用的分子机制，MDSC对胰腺癌转移、化疗耐药的调控，胰腺癌细胞与胰腺癌星状细胞及MDSC之间的调控网络等。
胰腺癌恶性程度高，预后极差。在过去的几十年中，胰腺癌的研究虽然取得了一定的进展，但患者总体预后仍未有明显改善[1-2]。以前多强调对胰腺癌肿瘤细胞本身的生物学特性进行研究，很大程度上忽略了对胰腺癌微环境的关注[3]。髓系来源抑制细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSC）是一群可被多种肿瘤诱导产生的未成熟异质性髓系细胞。MDSC可以通过产生精氨酸酶耗竭精氨酸、产生活性氧、分泌抑制性细胞因子等多种途径对固有免疫和适应性免疫反应产生广泛的抑制作用；此外，MDSC还可以通过分泌血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）、分化为血管内皮细胞、分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等途径促进肿瘤浸润转移[4]。肿瘤细胞或肿瘤间质细胞通过释放多种细胞因子刺激骨髓增生，产生大量MDSC，并将其募集进入肿瘤微环境。MDSC与肿瘤细胞及肿瘤间质细胞间形成复杂的调节网络且处于核心位置，以MDSC为靶点的肿瘤综合治疗逐渐引起了人们的重视。近年来，越来越多的研究表明，MDSC在胰腺癌的发生、发展中发挥重要作用，且胰腺癌激活MDSC的分子机制研究也取得了一定的进展。本综述回顾了近5年MDSC与胰腺癌相关研究进展的文献，并探讨了未来的研究方向。
1 MDSC与胰腺癌的发生与发展
在胰腺癌小鼠模型中已证实，随着胰腺癌的发生与发展，MDSC在骨髓、外周血、脾脏组织中逐渐增多，且早期即在癌变组织中聚集。一些临床研究也证实，胰腺癌的分期与外周血中MDSC密切相关，可作为预测预后的重要指标。
Zhao等[5]利用EL-TGF-α/p53-/-自发性胰腺癌小鼠模型和小鼠胰腺癌细胞mPAC皮下接种模型观察了胰腺癌组织、肠系膜淋巴结组织、外周血及脾脏组织中MDSC的动态变化和免疫抑制能力，结果发现，小鼠胰腺癌组织中伴有大量MDSC的浸润，且荷瘤小鼠肠系膜淋巴结组织、外周血及脾脏组织中MDSC明显高于正常小鼠和胰腺癌癌前病变小鼠；自发性胰腺癌小鼠的脾细胞中分离得到的MDSC中精氨酸酶活性及对T淋巴细胞反应抑制能力明显强于正常小鼠和癌前病变小鼠。由此可见，在自发性胰腺癌发生早期，MDSC即开始增殖并向病变胰腺组织浸润，参与胰腺癌的发生过程，其抑制T淋巴细胞免疫反应能力逐渐增强。Vernon等[6]发现，在胰腺癌或癌前病变中晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）表达均显著升高，他们利用Pdx1-Cre：KrasG12D/+（KC）自发性胰腺癌基因工程小鼠发现，缺失RAGE后胰腺癌发生明显延迟，而这一作用主要是通过抑制IL-6介导的STAT3信号通路来实现的；他们进一步研究发现，缺失RAGE后，MDSC在外周血和胰腺病变组织中均明显减少，在肿瘤组织中MDSC更趋向于成熟的CD11b+Gr1-F4/80+巨噬细胞的表型，且无明显免疫抑制能力。但是该研究并未阐明这一现象是由于RAGE缺失导致胰腺癌发生延迟而间接引起的MDSC的减少，还是由于RAGE缺失导致MDSC聚集减少或诱导MDSC分化导致的胰腺癌发生延迟。Gabitass等[7]通过对比46例胰腺癌患者及54例健康自愿者后发现，胰腺癌患者的外周血中HLADR-Lin1low/-CD33+CD11b+ MDSC明显升高，且胰腺癌患者MDSC效应产物精氨酸酶Ⅰ浓度明显高于健康自愿者，外周血中MDSC大于22%与胰腺癌患者死亡风险明显相关。Basso等[8]分析103例胰腺肿瘤的外周血、脾脏及肿瘤组织中MDSC的变化后发现，胰腺癌患者外周血中CD33+ CD14+HLA-DR+ MDSC明显高于胰腺交界性囊腺瘤及胰腺良性神经内分泌肿瘤患者，且MDSC的数目与胰腺癌的血管侵犯明显相关；进一步研究发现，胰腺癌细胞通过分泌S100A8/A9诱导CD33+CD14+ HLA-DR+MDSC高表达免疫抑制分子PDL1，而低表达免疫抑制分子CTLA4。Porembka等[9]发现，胰腺癌患者的外周血、外周血单核细胞（PMBC）、骨髓及胰腺癌组织中CD11b+CD33+CD15+ MDSC明显增多，且在胰腺癌转移患者的外周血中MDSC可高达（68.2±3.6）%，明显高于可切除胰腺癌患者的（57.3±3.5）%以及健康自愿者的（37.6±3.6）%；进一步研究发现，胰腺癌组织中有大量的CD15+CD11+ Arginase-1+细胞浸润，占所有CD45+炎性细胞的比例高达（66.6±3.2）%；而后他们又利用C57B6/J小鼠胰腺癌细胞系Panc02接种模型发现，随着接种时间的延长，外周血、骨髓及脾脏组织中MDSC逐渐增多，而CD4及CD8淋巴细胞逐渐减少，在小鼠胰腺癌组织的所有CD45+炎性细胞中MDSC比例高达70%。
由此可见，目前的研究已经基本表明，随着胰腺癌的发生与发展，MDSC在骨髓、外周血、脾脏及胰腺癌组织中明显增加，其可作为胰腺肿瘤负荷的一个客观指标，对预测肿瘤的预后有重要的意义；并且不管是小鼠胰腺癌组织还是人胰腺癌组织中MDSC都是数目最多的炎性细胞，提示其在胰腺癌微环境调节中的重要作用。但是也不难看出，目前的研究多停留在对现象的观察上，而MDSC在促进胰腺癌发生、发展过程中的具体作用机制及靶点研究甚少，若能找到MDSC调控慢性胰腺炎向导管上皮内瘤变，最后向胰腺癌转变过程中的关键作用分子，将有可能为胰腺癌预防和治疗提供重要的靶点。
2 MDSC与胰腺癌转移
超过70%的胰腺癌患者就诊时由于局部进展或远处转移失去了根治性手术切除机会，即使行根治性手术切除后绝大多数患者因为胰腺癌术后转移复发在5年内死亡，所以胰腺癌转移一直是困扰胰腺癌治疗的一大难题[2]。胰腺癌转移是一个多阶段的过程，也是胰腺癌细胞与胰腺癌间质细胞相互作用的过程[10]。虽然尚缺乏MDSC与胰腺癌转移相互作用的直接证据，但是已经有文献报道MDSC可通过多种机制参与多种肿瘤的转移过程。Yang等[11]利用小鼠MC26结肠癌及小鼠3LL肺癌接种模型发现，在肿瘤形成过程中，肿瘤组织中MDSC逐渐增多，可达到细胞总数的5%左右，MDSC可以通过分泌MMP9以及直接分化为血管上皮细胞的方式促进肿瘤血管生成。Du等[12]利用小鼠胶质母细胞瘤模型发现，肿瘤微环境中的缺氧环境通过诱导MDSC表达缺氧诱导因子-1，进而分泌基质细胞原因子1α，促进MDSC在肿瘤组织中的聚集，而后MDSC通过分泌VEGFA及MMP9，降解细胞外基质，刺激肿瘤血管生成，增加肿瘤血管通透性，增强肿瘤细胞的侵袭性。转移肿瘤细胞进入外周血后，绝大多数被免疫细胞杀灭，然而MDSC与部分肿瘤细胞、血小板聚集形成微小肿瘤栓子，使得肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击，最终定植。
由此可见，目前的研究表明，MDSC可通过分泌VEGF甚至直接分化为血管上皮细胞刺激肿瘤血管生成，分泌MMP降解肿瘤基质、与循环肿瘤细胞形成瘤栓等多种方式促进肿瘤转移，但是都集中在小鼠肺癌、结肠癌、胶质母细胞等富血供肿瘤中，尚无MDSC对胰腺癌转移调控的直接相关文献，且由于胰腺癌其特殊的病理形态学特征，如间质高度纤维化、缺乏血供等特点，不知MDSC是否参与调控胰腺癌转移过程，其机制亦可能会不同于富血供肿瘤，这方面的相关研究有待进一步深入。
3 MDSC与胰腺癌化疗
化疗是胰腺癌治疗的主要手段之一，吉西他滨是目前胰腺癌化疗的一线用药，但遗憾的是，仅有20%左右的患者对其敏感[13]。有研究[14]表明，肿瘤微环境与化疗效果存在一定的关系。
Le等[15]利用小鼠4T1乳腺癌种植模型发现，在肿瘤接种早期开始用吉西他滨化疗可以明显延缓肿瘤生长且MDSC明显减少，而在肿瘤接种晚期用吉西他滨化疗虽然肿瘤体积并未缩小，但MDSC也明显减少，于是认为吉西他滨可以直接抑制MDSC。Ghansah等[16]利用同源小鼠胰腺癌细胞Panc02种植模型发现，吉西他滨化疗可以明显减小肿瘤，但是不能提高总体生存期；树突细胞治疗对肿瘤大小及生存期均无明显影响，但吉西他滨结合树突细胞治疗不但可以明显缩小肿瘤体积，还可以显著提高总体生存期，且脾脏中MDSC明显下降，故考虑与吉西他滨抑制MDSC增强了树突细胞的免疫治疗效果相关。Bunt等[17]发现，罗格列酮可以调节吉西他滨化疗后的肿瘤微环境，使得MDSC及调节性T淋巴细胞（Treg）明显降低，CD8+ T淋巴细胞明显增多，肿瘤体积明显缩小，总体生存期延长，但是具体机制不明。但是Bruchard等[18]的研究却得出了相反的结论，他们利用小鼠EL4淋巴瘤、B16F10黑色素瘤、4T1乳腺癌及LLC肺癌种植模型发现，吉西他滨及5-FU可以通过激活MDSC的NOD样受体家族含Pyrin结构域蛋白-3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing-3 protein，Nlrp3）导致caspase-1活化复合物的形成，从而促使其分泌大量IL-1β，而后IL-1β激活CD4+ T淋巴细胞，产生大量IL-17，从而促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。由于胰腺癌组织高度纤维化而缺乏血供，有研究[19]甚至认为，胰腺癌化疗敏感性差是因其组织内血供差而不能达到有效的血药浓度所致，于是去纤维化、增加肿瘤组织中的血液供应似乎是提高胰腺癌化疗疗效的有效方法。Beatty等[20]应用CD40单克隆抗体及吉西他滨联合治疗的方法进行了胰腺癌患者的小规模临床研究后发现，部分患者得到明显缓解，而后他们又利用胰腺癌基因工程小鼠的方法证实CD40单克隆抗体激活了巨噬细胞后导致肿瘤基质降解，肿瘤血管密度增加，提高了吉西他滨的局部浓度，从而明显提高了化疗疗效。
虽然目前尚缺乏文献直接表明MDSC与胰腺癌化疗之间直接的调控关系，但是MDSC与巨噬细胞存在密切联系，甚至部分MDSC可在肿瘤组织中直接分化为巨噬细胞[21]，且MDSC可分泌MMP及VEGF参与肿瘤血管生成，所以CD40单克隆抗体是否对MDSC的聚集及功能有影响，其使吉西他滨化疗增敏是否与MDSC有关，可进一步深入探讨。然而必须引起重视的是，胰腺癌间质重建虽然可能改善其乏血供的状态，提高化疗药物的血药浓度，但同时也存在促进肿瘤细胞侵袭、转移的风险[22]。
4 胰腺癌对MDSC调控的分子机制
胰腺癌肿瘤细胞或星状细胞通过释放细胞因子、生长因子、趋化因子作用于骨髓细胞，刺激骨髓细胞增生，产生大量MDSC，进而动员其通过外周血进入肿瘤组织或外周淋巴组织器官发生免疫抑制作用或促进肿瘤生长、转移。Bayne等[23]利用KrasLSL-G12D/+、Trp53LSL-R172H/+、Pdx1-Cre（KPC）小鼠基因工程胰腺癌模型证实肿瘤细胞分泌的粒-巨噬细胞集落刺激因子是促进MDSC增殖、趋化及活化所必需的因子。Pilon-Thomas等[24]利用胰腺癌细胞Panc02小鼠种植瘤模型发现，肿瘤细胞释放的细胞因子IL-6、IL-10和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）抑制含src同源区2肌醇5′-磷酸酶-1（src homology 2 domain-containing inositol 5′-phosphatase-1，SHIP-1），激活Akt-1、Bad及BCL-2，使MDSC增殖和活化。Mace等[25]发现，人胰腺癌星状细胞可通过IL-6激活人PBMC中STAT3信号通路，诱导产生MDSC。Curtis等[26]发现，趋化因子PK2/Bv8/PROK2动员骨髓释放粒细胞并促使粒细胞向肿瘤组织聚集，而拮抗剂PKRA7阻断了MDSC向肿瘤组织迁徙。Vernon等[6]发现，基因敲除RAGE后胰腺癌发生明显延迟，炎性因子CCL22及IL-6降低，髓系细胞趋向CD11b+Gr1 F4/80+成熟分化，提示RAGE可能参与了阻碍MDSC的分化过程。Thakur等[27]发现，人胰腺癌细胞Mia-PaCa-2与PBMC共培养后，诱导产生CD33+/CD11b+/ CD14+/HLA-DR-，而表皮生长因子受体偶联的激活淋巴细胞可减少MiaPaCa-2和PBMC共培养后诱导产生的CD33+/CD11b+/CD14+/HLA-DR-，且培养上清液中环氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）及精氨酸酶-1明显减少，而肿瘤坏死因子-α、IL-12、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9及CXCL10明显升高，在添加Th1相关细胞因子后效果更显著，结果提示，表皮生长因子受体偶联的激活淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，适当的Th1细胞因子环境可通过COX2及PGE2通路抑制MDSC，使得胰腺癌的靶向免疫治疗增效。
由此可见，胰腺癌细胞或胰腺癌星状细胞与MDSC之间存在复杂的调控网络，这些调控通路的关键分子均有可能成为胰腺癌的治疗和预防的重要靶点。
5 展望
肿瘤微环境对肿瘤细胞的生物学行为有着重要影响。MDSC作为肿瘤微环境中免疫调节的核心与肿瘤细胞和肿瘤其他间质细胞形成复杂的反馈调控网络。胰腺癌与MDSC相关研究的初步结果显示，以MDSC为靶点的胰腺癌综合治疗前景光明，但仍需多方面的进一步研究，如MDSC在胰腺癌癌前病变向胰腺癌转化过程中作用的分子机制，MDSC对胰腺癌转移、化疗耐药的调控，胰腺癌细胞与胰腺癌星状细胞及MDSC之间的调控网络等。