引用本文： 王科, 汪涛. 腹腔感染时淋巴回流作用的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(6): 778-781. doi: 10.7507/1007-9424.20140186 复制
腹腔感染时，由于肠道中的细菌和内毒素进入全身循环，可导致全身炎症反应综合征（SIRS），严重腹腔感染进一步发展还能导致多脏器功能障碍综合征（MODS）等严重后果。其临床病死率高达5%～50% [1]，是外科临床的一大难题。一直以来，门静脉途径被认为是腹腔感染时肠源性内毒素入侵机体的唯一途径。但是，近些年发现淋巴回流同时扮演着重要角色，笔者现就腹腔感染时淋巴回流作用的研究进展作一综述。
1 腹腔感染导致的肠道细菌易位
肠道是人体最大的细菌和内毒素库，包括细菌、真菌、病毒等，其中最主要的是细菌，被称为肠道菌群[2]。Wolochow等[3]于1966年首先提出细菌易位的概念，即指原定居于肠腔内的细菌和（或）肠腔内的内毒素在机体病理状态下突破肠黏膜屏障进入肠系膜淋巴结或门静脉系统，进一步到达远离肠道的其他组织或器官[4]。在生理状态下，肠道细菌与机体处于平衡状态中，一旦受到感染、严重外伤、创伤等刺激，平衡被打破，可导致多种疾病的发生，甚至可引起多器官功能不全乃至多器官功能衰竭[5]。目前，人们已广泛认识并接受肠黏膜屏障受损可导致细菌易位这一观点。
1.1 肠黏膜屏障的功能
肠黏膜屏障功能（intestinal barrier function）是肠道具有的分隔肠腔内物质，同时防止致病性物质侵入的特定功能，包括机械屏障功能、微生物屏障功能、免疫屏障功能以及化学屏障功能[6]。近年来研究得比较深入的是机械屏障功能。机械屏障由肠道黏膜上皮细胞、细胞间连接等组成。黏膜上皮细胞包括潘氏细胞、杯状细胞等；细胞间连接由紧密连接、桥粒连接等组成，其中以紧密连接最重要。在生理情况下，紧密连接选择性转运物质，同时阻止肠腔内细菌、内毒素等的转运，维持肠道屏障功能的完整性[7]。
1.2 引起肠道机械屏障功能受损的原因及机理
Deitch [8]提出的二次打击学说解释了肠道机械屏障功能受损的原因。即在严重创伤、腹腔感染等应激状态下，全身血液重新分布，肠道血流量明显减少，导致低灌注，此为第1次打击；肠道缺血再灌注后，大量的中性粒细胞进入肠道微循环，肠上皮细胞和肠淋巴细胞释放大量炎症因子，激活白细胞等效应细胞，引发瀑布效应，使炎症不断放大，此为第2次打击。上述过程引起肠上皮细胞因氧化还原功能障碍而坏死，细胞间紧密连接打开，机械屏障功能不全，最终导致肠道细菌和内毒素易位。
1.3 肠黏膜屏障受损导致细菌易位的疑问——是否经过淋巴回流？
自提出肠道细菌易位的概念以来，其一直存在争议。因患者早期肠道易位的细菌和内毒素是否经血液循环播散一直没有得到证实，有学者[9]未在除肠系膜淋巴结外的门静脉或外周血液循环中寻找到肠源性的细菌和内毒素。Hassoun等[10]在严重腹部创伤早期患者的门静脉血液中寻找肠源性的细菌或内毒素，未有阳性结果。此外，在各种严重创伤的情况下，人体器官中首先发生病变的系统通常是呼吸系统[11]。上述种种现象难以使用肠道细菌及内毒素经血流播散导致全身感染这一学说来解释。因此，有学者[11]提出，肠道易位的细菌和内毒素早期可能和肠道产生的炎症介质一起通过淋巴系统进入乳糜池及胸导管后，再播散至全身。这样也能够解释腹部创伤导致的全身感染患者其早期门静脉或体循环中无易位的细菌及内毒素这一现象；同时，易位的细菌和内毒素通过胸导管最先影响呼吸系统，这也能够解释为什么呼吸系统常常最先受到打击[12]。为证实淋巴回流途径，Olofsson等[13]比较了腹膜炎小鼠早期胸导管内淋巴液、门静脉及外周股动脉血液中的内毒素含量，发现胸导管中淋巴液内毒素的含量远远高于门静脉和股动脉中的血液。此实验能够证明肠黏膜屏障功能损害后淋巴通道所起的转移内毒素的作用。同时，对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠胸导管中淋巴液的研究[14]发现，淋巴液可以损伤甚至导致内皮细胞凋亡，在增加内皮细胞通透性的同时能够加重肺损伤；如果结扎SAP大鼠的胸导管，可以发现大鼠的肺损伤明显减轻。上述临床研究及实验结果从不同的角度提示了淋巴回流可能为肠道细菌易位的早期途径，且在肠道细菌易位中发挥着重要的作用。
2 腹腔感染的经腹膜淋巴孔吸收途径
2.1 腹膜淋巴孔
Tsilibary等[15]首先在电镜下证实了小鼠腹膜淋巴孔的存在。后来有学者[16]在人类的腹膜、肝脏镰状韧带、卵巢表面等上均发现了腹膜淋巴孔。研究[16]发现，腹膜淋巴孔具有主动的物质吸收和免疫调节功能。腹膜淋巴孔与各种生理病理过程如微生物在腹腔的转移、腹腔内的肿瘤转移、腹水的转归等临床过程均密切相关[17]。
2.2 腹膜淋巴孔的超微结构
腹膜淋巴孔由腹膜间皮细胞伸出的胞质突起与相邻细胞的胞质突起相互连接而成，直径为2.12～8.53 μm，与腹膜下小管连通[18]。腹膜下小管由淋巴陷窝内皮细胞及腹膜间皮细胞组成的结缔组织通道构成，腹膜淋巴孔通过该小管和淋巴陷窝相连[19]。在腹膜淋巴孔中存在淋巴引流单位（LDU），它是由淋巴陷窝、腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间的结缔组织、淋巴陷窝内皮细胞和腹膜间皮细胞构成[20]。通过锇酸-二甲基亚砜-锇酸冷冻断裂技术对LDU进行观察，可以在腹膜下小管内发现瓣膜状结构，这种结构由腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间结缔组织中的成纤维细胞及淋巴陷窝内皮细胞发出的胞质突起构成。该瓣膜状结构在维持淋巴从腹腔向毛细淋巴管的单向流动中发挥着重要作用，能够调节淋巴孔的吸收作用[21]。在LDU中，腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间的结缔组织的作用最为重要，它能够保证LDU的稳定性，同时能够保证在各种情况下LDU不向腹腔膨出，且腹膜淋巴孔通过这层结构与淋巴陷窝相通[22]。淋巴陷窝存在于腹膜间皮细胞下的结缔组织中。有学者[23]提出，腹膜淋巴孔、膜膜下小管、LDU以及淋巴陷窝形成了一个从腹腔到淋巴管的通道，即腹腔淋巴引流系统。腹腔内物质的吸收路径为：从腹膜淋巴孔吸收，经腹膜下小管和LDU的调控进人淋巴陷窝，最后经过中心腱和肌性部的淋巴管网回流到机体脉管系统[24]。
2.3 腹膜淋巴孔的吸收功能
腹膜淋巴孔对腹腔内物质具有主动吸收功能，这是其最主要的功能。Marco等[25]将印度墨水及李斯特菌注射到大鼠腹腔后发现，腹膜能够通过腹膜淋巴孔迅速吸收墨水，墨水进入毛细淋巴管后使腹膜下小管染色，同时在肺部的胸导管中能够看见墨水，而且在胸导管附近的淋巴结中可以检测出注射入腹腔的细菌。Leak等[18]发现，注入家兔腹腔的药物及细菌能够通过腹膜淋巴孔吸收。Li [26]同样发现，注入大鼠腹腔内的台盼蓝和红细胞能迅速通过腹膜淋巴孔而被毛细淋巴管吸收。在腹腔癌症的微转移中，腹膜淋巴孔也起着一定的作用[27]。以上实验说明，淋巴系统能够通过腹膜淋巴孔吸收腹腔内的液体、感染性微生物、细胞等物质，然后播散至全身[28]。有学者[29]认为，不论是在正常状态下还是在病理状态下，腹膜淋巴孔是腹腔内细胞和液体转归的最主要的途径。
2.4 腹膜淋巴孔的免疫功能
乳斑（milky spots）是由腹膜淋巴孔附近大量的巨噬细胞聚集而形成的圆形或者椭圆形结构，是腹腔内的第1道免疫屏障，能够产生大量游离的巨噬细胞[30]。Takemori等[31]总结乳斑具有以下功能：①是腹腔主要的免疫结构；②产生腹腔游离细胞，如巨噬细胞和淋巴细胞；③是循环血中的白细胞（中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞）经网膜脉管系统进入腹腔的通道[32]；④其在清除腹腔致病性抗原中起重要作用。Li等[33]发现，乳斑是由腹膜淋巴孔中的巨噬细胞进入腹腔而形成的。Shimotsuma等[34]将活性炭悬液注入到大鼠腹腔后发现，乳斑被大量的碳颗粒染色，说明了碳颗粒被乳斑所吸收，表明乳斑具有强烈的非特异性免疫功能。此外，向大鼠腹腔内注射灭活的链球菌（OK-432）后发现，4 h后腹膜淋巴孔处巨噬细胞数量增加，提示乳斑内和腹膜下淋巴管内的巨噬细胞通过腹膜淋巴孔进入腹腔，这说明乳斑是腹腔内的第1道免疫屏障，在腹腔炎症的局限化中起着重要作用[34]。
3 现阶段针对腹腔感染全身播散的治疗措施
现阶段针对腹腔感染全身播散的治疗措施包括：①积极复苏与脏器功能支持；②积极处理检查出的感染源；③合理使用抗感染药物；④在长期治疗过程中，防止营养代谢并发症以及免疫抑制的发生；⑤增加肠道血流灌注及供氧[35]；⑥给予选择性的肠道脱污染处理；⑦加强营养；⑧应用微生态制剂[36]。目前的治疗措施主要为对感染病灶以及患者全身情况的处理，而针对腹腔感染淋巴回流途径的干预治疗措施，目前在临床上应用得较少。
综上所述，肠道细菌易位的淋巴免疫通道和腹膜淋巴孔途径是肠道细菌和内毒素门静脉播散理论的有力补充，淋巴途径和门静脉途径的结合能较好地解释腹腔感染性全身感染，越来越多的学者聚焦于腹膜淋巴孔途径的研究中。对于腹膜淋巴孔形态学和生理学的研究，可以进一步说明病理情况下腹腔内物质的淋巴转归情况。在临床上，可以采用对腹膜淋巴孔具有调控作用的药物，以减少细菌、内毒素及炎症介质的吸收；此外，还可以应用能够提高腹腔免疫水平的免疫激活剂，使腹腔炎症局限化，从而抑制感染性物质的扩散。这将是一项具有一定前景的研究方向。
腹腔感染时，由于肠道中的细菌和内毒素进入全身循环，可导致全身炎症反应综合征（SIRS），严重腹腔感染进一步发展还能导致多脏器功能障碍综合征（MODS）等严重后果。其临床病死率高达5%～50% [1]，是外科临床的一大难题。一直以来，门静脉途径被认为是腹腔感染时肠源性内毒素入侵机体的唯一途径。但是，近些年发现淋巴回流同时扮演着重要角色，笔者现就腹腔感染时淋巴回流作用的研究进展作一综述。
1 腹腔感染导致的肠道细菌易位
肠道是人体最大的细菌和内毒素库，包括细菌、真菌、病毒等，其中最主要的是细菌，被称为肠道菌群[2]。Wolochow等[3]于1966年首先提出细菌易位的概念，即指原定居于肠腔内的细菌和（或）肠腔内的内毒素在机体病理状态下突破肠黏膜屏障进入肠系膜淋巴结或门静脉系统，进一步到达远离肠道的其他组织或器官[4]。在生理状态下，肠道细菌与机体处于平衡状态中，一旦受到感染、严重外伤、创伤等刺激，平衡被打破，可导致多种疾病的发生，甚至可引起多器官功能不全乃至多器官功能衰竭[5]。目前，人们已广泛认识并接受肠黏膜屏障受损可导致细菌易位这一观点。
1.1 肠黏膜屏障的功能
肠黏膜屏障功能（intestinal barrier function）是肠道具有的分隔肠腔内物质，同时防止致病性物质侵入的特定功能，包括机械屏障功能、微生物屏障功能、免疫屏障功能以及化学屏障功能[6]。近年来研究得比较深入的是机械屏障功能。机械屏障由肠道黏膜上皮细胞、细胞间连接等组成。黏膜上皮细胞包括潘氏细胞、杯状细胞等；细胞间连接由紧密连接、桥粒连接等组成，其中以紧密连接最重要。在生理情况下，紧密连接选择性转运物质，同时阻止肠腔内细菌、内毒素等的转运，维持肠道屏障功能的完整性[7]。
1.2 引起肠道机械屏障功能受损的原因及机理
Deitch [8]提出的二次打击学说解释了肠道机械屏障功能受损的原因。即在严重创伤、腹腔感染等应激状态下，全身血液重新分布，肠道血流量明显减少，导致低灌注，此为第1次打击；肠道缺血再灌注后，大量的中性粒细胞进入肠道微循环，肠上皮细胞和肠淋巴细胞释放大量炎症因子，激活白细胞等效应细胞，引发瀑布效应，使炎症不断放大，此为第2次打击。上述过程引起肠上皮细胞因氧化还原功能障碍而坏死，细胞间紧密连接打开，机械屏障功能不全，最终导致肠道细菌和内毒素易位。
1.3 肠黏膜屏障受损导致细菌易位的疑问——是否经过淋巴回流？
自提出肠道细菌易位的概念以来，其一直存在争议。因患者早期肠道易位的细菌和内毒素是否经血液循环播散一直没有得到证实，有学者[9]未在除肠系膜淋巴结外的门静脉或外周血液循环中寻找到肠源性的细菌和内毒素。Hassoun等[10]在严重腹部创伤早期患者的门静脉血液中寻找肠源性的细菌或内毒素，未有阳性结果。此外，在各种严重创伤的情况下，人体器官中首先发生病变的系统通常是呼吸系统[11]。上述种种现象难以使用肠道细菌及内毒素经血流播散导致全身感染这一学说来解释。因此，有学者[11]提出，肠道易位的细菌和内毒素早期可能和肠道产生的炎症介质一起通过淋巴系统进入乳糜池及胸导管后，再播散至全身。这样也能够解释腹部创伤导致的全身感染患者其早期门静脉或体循环中无易位的细菌及内毒素这一现象；同时，易位的细菌和内毒素通过胸导管最先影响呼吸系统，这也能够解释为什么呼吸系统常常最先受到打击[12]。为证实淋巴回流途径，Olofsson等[13]比较了腹膜炎小鼠早期胸导管内淋巴液、门静脉及外周股动脉血液中的内毒素含量，发现胸导管中淋巴液内毒素的含量远远高于门静脉和股动脉中的血液。此实验能够证明肠黏膜屏障功能损害后淋巴通道所起的转移内毒素的作用。同时，对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠胸导管中淋巴液的研究[14]发现，淋巴液可以损伤甚至导致内皮细胞凋亡，在增加内皮细胞通透性的同时能够加重肺损伤；如果结扎SAP大鼠的胸导管，可以发现大鼠的肺损伤明显减轻。上述临床研究及实验结果从不同的角度提示了淋巴回流可能为肠道细菌易位的早期途径，且在肠道细菌易位中发挥着重要的作用。
2 腹腔感染的经腹膜淋巴孔吸收途径
2.1 腹膜淋巴孔
Tsilibary等[15]首先在电镜下证实了小鼠腹膜淋巴孔的存在。后来有学者[16]在人类的腹膜、肝脏镰状韧带、卵巢表面等上均发现了腹膜淋巴孔。研究[16]发现，腹膜淋巴孔具有主动的物质吸收和免疫调节功能。腹膜淋巴孔与各种生理病理过程如微生物在腹腔的转移、腹腔内的肿瘤转移、腹水的转归等临床过程均密切相关[17]。
2.2 腹膜淋巴孔的超微结构
腹膜淋巴孔由腹膜间皮细胞伸出的胞质突起与相邻细胞的胞质突起相互连接而成，直径为2.12～8.53 μm，与腹膜下小管连通[18]。腹膜下小管由淋巴陷窝内皮细胞及腹膜间皮细胞组成的结缔组织通道构成，腹膜淋巴孔通过该小管和淋巴陷窝相连[19]。在腹膜淋巴孔中存在淋巴引流单位（LDU），它是由淋巴陷窝、腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间的结缔组织、淋巴陷窝内皮细胞和腹膜间皮细胞构成[20]。通过锇酸-二甲基亚砜-锇酸冷冻断裂技术对LDU进行观察，可以在腹膜下小管内发现瓣膜状结构，这种结构由腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间结缔组织中的成纤维细胞及淋巴陷窝内皮细胞发出的胞质突起构成。该瓣膜状结构在维持淋巴从腹腔向毛细淋巴管的单向流动中发挥着重要作用，能够调节淋巴孔的吸收作用[21]。在LDU中，腹膜淋巴孔和淋巴陷窝之间的结缔组织的作用最为重要，它能够保证LDU的稳定性，同时能够保证在各种情况下LDU不向腹腔膨出，且腹膜淋巴孔通过这层结构与淋巴陷窝相通[22]。淋巴陷窝存在于腹膜间皮细胞下的结缔组织中。有学者[23]提出，腹膜淋巴孔、膜膜下小管、LDU以及淋巴陷窝形成了一个从腹腔到淋巴管的通道，即腹腔淋巴引流系统。腹腔内物质的吸收路径为：从腹膜淋巴孔吸收，经腹膜下小管和LDU的调控进人淋巴陷窝，最后经过中心腱和肌性部的淋巴管网回流到机体脉管系统[24]。
2.3 腹膜淋巴孔的吸收功能
腹膜淋巴孔对腹腔内物质具有主动吸收功能，这是其最主要的功能。Marco等[25]将印度墨水及李斯特菌注射到大鼠腹腔后发现，腹膜能够通过腹膜淋巴孔迅速吸收墨水，墨水进入毛细淋巴管后使腹膜下小管染色，同时在肺部的胸导管中能够看见墨水，而且在胸导管附近的淋巴结中可以检测出注射入腹腔的细菌。Leak等[18]发现，注入家兔腹腔的药物及细菌能够通过腹膜淋巴孔吸收。Li [26]同样发现，注入大鼠腹腔内的台盼蓝和红细胞能迅速通过腹膜淋巴孔而被毛细淋巴管吸收。在腹腔癌症的微转移中，腹膜淋巴孔也起着一定的作用[27]。以上实验说明，淋巴系统能够通过腹膜淋巴孔吸收腹腔内的液体、感染性微生物、细胞等物质，然后播散至全身[28]。有学者[29]认为，不论是在正常状态下还是在病理状态下，腹膜淋巴孔是腹腔内细胞和液体转归的最主要的途径。
2.4 腹膜淋巴孔的免疫功能
乳斑（milky spots）是由腹膜淋巴孔附近大量的巨噬细胞聚集而形成的圆形或者椭圆形结构，是腹腔内的第1道免疫屏障，能够产生大量游离的巨噬细胞[30]。Takemori等[31]总结乳斑具有以下功能：①是腹腔主要的免疫结构；②产生腹腔游离细胞，如巨噬细胞和淋巴细胞；③是循环血中的白细胞（中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞）经网膜脉管系统进入腹腔的通道[32]；④其在清除腹腔致病性抗原中起重要作用。Li等[33]发现，乳斑是由腹膜淋巴孔中的巨噬细胞进入腹腔而形成的。Shimotsuma等[34]将活性炭悬液注入到大鼠腹腔后发现，乳斑被大量的碳颗粒染色，说明了碳颗粒被乳斑所吸收，表明乳斑具有强烈的非特异性免疫功能。此外，向大鼠腹腔内注射灭活的链球菌（OK-432）后发现，4 h后腹膜淋巴孔处巨噬细胞数量增加，提示乳斑内和腹膜下淋巴管内的巨噬细胞通过腹膜淋巴孔进入腹腔，这说明乳斑是腹腔内的第1道免疫屏障，在腹腔炎症的局限化中起着重要作用[34]。
3 现阶段针对腹腔感染全身播散的治疗措施
现阶段针对腹腔感染全身播散的治疗措施包括：①积极复苏与脏器功能支持；②积极处理检查出的感染源；③合理使用抗感染药物；④在长期治疗过程中，防止营养代谢并发症以及免疫抑制的发生；⑤增加肠道血流灌注及供氧[35]；⑥给予选择性的肠道脱污染处理；⑦加强营养；⑧应用微生态制剂[36]。目前的治疗措施主要为对感染病灶以及患者全身情况的处理，而针对腹腔感染淋巴回流途径的干预治疗措施，目前在临床上应用得较少。
综上所述，肠道细菌易位的淋巴免疫通道和腹膜淋巴孔途径是肠道细菌和内毒素门静脉播散理论的有力补充，淋巴途径和门静脉途径的结合能较好地解释腹腔感染性全身感染，越来越多的学者聚焦于腹膜淋巴孔途径的研究中。对于腹膜淋巴孔形态学和生理学的研究，可以进一步说明病理情况下腹腔内物质的淋巴转归情况。在临床上，可以采用对腹膜淋巴孔具有调控作用的药物，以减少细菌、内毒素及炎症介质的吸收；此外，还可以应用能够提高腹腔免疫水平的免疫激活剂，使腹腔炎症局限化，从而抑制感染性物质的扩散。这将是一项具有一定前景的研究方向。