引用本文： 李川, 文天夫. 肝癌肝移植标准进展与展望. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(4): 410-413. doi: 10.7507/1007-9424.20140100 复制
自1963年，Starzl等[1]成功实施第1例肝移植以来，肝移植被公认为终末期肝病唯一有效的治疗措施。肝癌是肝移植的主要指征之一。早期的肝癌肝移植由于缺乏适当的纳入标准，选择的患者多为进展期肝癌患者，效果并不理想。早期的研究[2-4]报道，肝癌肝移植术后复发率可高达49.2%～57%，而5年生存率仅为15%～36%。1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝癌肝移植的米兰标准：单个肿瘤直径不超过5 cm；多个肿瘤肿瘤数目不超过3个，每个肿瘤直径不超过3 cm；无血管侵犯与肝外转移。符合该标准的肝癌患者4年总体生存率和无瘤生存率分别为85%和92%。由于该标准的各项指标较易通过术前影像学检查获得，1998年美国移植器官共享网络开始采用米兰标准来分配尸体供肝[6]，这一标准随后也被许多其他中心所采用[7-9]。但是米兰标准过于严格，使得许多肝癌患者丧失了移植根治肿瘤的机会。随后有研究[10-11]指出，适当的扩大米兰标准，可使更多的患者获得肝移植机会，而并不会增加患者术后肿瘤复发的风险。许多学者也致力于如何在患者获益与肿瘤复发之间找到平衡，近年来也提出了许多肝癌肝移植的标准。现将这些标准讨论归纳如下。
1 对肿瘤大小有所放宽
2001年Yao等[12]提出了加州大学旧金山分校标准（University of California，San Francisco，UCSF）：单个肿瘤直径≤6.5 cm；或肿瘤数目≤3个，每个肿瘤直径≤4.5 cm，肿瘤直径之和≤8 cm；无大血管侵犯及肝外转移。Yao等[12]的研究发现，符合UCSF标准的患者术后5年生存率可达75.2%，与符合米兰标准的患者长期生存率相似。随后的研究[11]也证实UCSF标准可以在不降低患者术后长期生存率的前提下扩大了米兰标准。除了UCSF标准外，上海复旦大学标准[13]（单个肿瘤直径≤9 cm；或肿瘤≤3个，每个肿瘤直径≤5 cm，肿瘤直径之和≤9 cm；无大血管侵犯、淋巴结及肝外转移）将肿瘤大小标准放宽到9 cm，符合该标准的患者术后3年生存率可达86%，与符合米兰标准的患者相似。西班牙学者Silva等[14]提出的标准（肿瘤≤3个，每个肿瘤直径≤5 cm，肿瘤总直径≤10 cm）进一步将肿瘤总直径放宽到≤10 cm。Jonas等[15]提出的标准甚至认为对于单个肿瘤，只要没有血管侵犯，肿瘤大小可不作限制（单个肿瘤无血管侵犯不限肿瘤大小；多个肿瘤最大肿瘤直径≤6 cm，直径之和不超过15 cm），符合该标准患者的3年生存率为62%；但该研究仅包含21例患者，样本量很小，其远期效果还有待更多的病例予以证实。
2 对肿瘤数目有所放宽
目前，有些肝癌肝移植标准对最大肿瘤大小仍限定于5 cm，但是对肿瘤个数有所放宽。如日本东京大学5-5标准将肿瘤数目放宽至5个[16]，韩国Asan标准放宽至6个[17]。Sugawara等[16]的研究发现，符合东京大学5-5标准（肿瘤数目≤5个，最大肿瘤直径≤5 cm）的患者术后3年无瘤生存率高达94%，与符合米兰标准者相同（94%）。Lee等[17]提出的Asan标准（最大肿瘤直径≤5 cm，肿瘤≤6个）可使10%的超米兰标准的患者获得肝移植机会，其5年无瘤生存率为65.8%，而5年生存率为68%。四川大学华西医院严律南教授等提出的成都标准[18]，相对于米兰标准在肿瘤大小和肿瘤数目上都有扩大，符合成都标准（肿瘤总直径之和≤9 cm，无大血管侵犯与远处转移）的患者术后5年无瘤生存率为68.8%，而5年生存率为82.8%。2009年，Mazzaferro等通过分析欧美1 556例肝移植患者资料对米兰标准作出了扩大，提出了Up-to-Seven标准（最大肿瘤直径与肿瘤数目之和不超过7）[19-20]，符合Up-to-Seven标准的患者术后5年生存率为71%。随后，有研究[21]证实Up-to-Seven标准具有良好的预测能力。此外，Toso等[22]提出的不论肿瘤大小及个数，以患者肿瘤总体积（total tumor volume，TTV，肿瘤体积=4/3πr3，r为肿瘤半径）≤115 cm3作为肝癌肝移植患者的选择标准，亦是对米兰标准的扩大。
3 加入生物学指标的标准
一些肝癌肝移植的标准还考虑到了肿瘤的生物学行为，从而在标准中加入了一些肿瘤学指标。如浙江大学郑树森院士等[23]提出的杭州标准：肿瘤直径之和≤8 cm；或肿瘤直径＞8 cm且术前血清甲胎蛋白≤400μg/L及肿瘤组织学分化为高中分化；其对195例患者资料分析后发现符合杭州标准的肝癌肝移植患者术后5年无瘤生存率为62.4%，5年生存率为70.7%，与符合米兰标准患者术后无瘤生存率与长期生存率相似。杭州标准纳入了甲胎蛋白和肿瘤分化两项肿瘤生物学指标，使得肿瘤较大但生物学行为相对“较好”的患者获得了肝移植机会。Dubay等[24]提出的多伦多标准（没有肿瘤大小与个数限制；没有临床症状；对超过米兰标准患者排除低分化）亦认为应该将低分化的大肝癌患者排除在移植名单之外；其一项包含294例肝癌肝移植患者的研究结果表明，符合多伦多标准的患者5年无瘤生存率为68%，而5年生存率为72%。此外，Ito等[25]提出的标准中采用了右旋γ羧基凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）这一肿瘤标志物来评价肿瘤的生物学行为，符合该标准（肿瘤≤10个，每个肿瘤直径均≤5 cm，且PIVKA-Ⅱ≤400 mAU/mL）患者的5年生存率可达86.7%。这些标准纳入了一些肿瘤生物学指标，扩大了米兰标准。最近Otto等[26]认为，米兰标准并不能准确地预测肝癌患者肝移植术后的复发风险，而采用患者术前对经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的反应作为肝癌患者肝移植的选择标准；他们认为，患者TACE术后疾病进展＜20%且没有新发的可测病灶，行肝移植治疗仍能取得较好的预后。患者对TACE的反应其实也是一种对肿瘤生物学行为的评价。
4 考虑机体的免疫状态
最近，Li等[27]的研究发现，采用患者术前TTV和术前淋巴细胞百分比能够较好地预测患者肝移植术后肿瘤复发风险，从而提出了基于这两个指标的肝移植标准：患者术前TTV≤172 cm3；或382 cm3≥TTV＞172 cm3且患者术前淋巴细胞百分比＞30%；无大血管侵犯与远处转移；符合该标准的患者术后5年无瘤生存率可达75.7%。Nagai等[28]的研究也表明，术前淋巴细胞计数低的患者其肝移植术后肿瘤复发风险明显高于淋巴细胞计数高的患者。
5 展望
目前所有的标准均将大血管侵犯与肝外转移作为肝移植的禁忌。虽然将这类患者排除在肝移植之外，且肝移植过程中移除了包括整个肿瘤在内的病肝，但即使是目前最严格的米兰标准其术后仍有15%～20%的肿瘤复发率[29]。这些患者之所以术后肿瘤会复发，主要与患者术前或术中肝癌肿瘤干细胞进入血循环有关。目前的肝癌肝移植标准可能仅仅是说满足该标准的患者肿瘤干细胞不易入血，或者入血后因其生物学行为“较好”而不易复发，或者因机体抗肿瘤能力较强，肿瘤干细胞不易生长成肿块。而如何在术前检测到循环中存在肝癌肿瘤干细胞目前仍处于试验研究[30]。今后能否基于患者循环肿瘤干细胞提出肝癌肝移植标准，而非单纯依靠于影像学或组织学结果值得期待。其次，肝移植术后患者需要服用抗排斥药物以防患者术后出现排斥反应，但抗排斥药物有一个副作用就是促进新发肿瘤的发生[31]。那么我们目前所说的患者术后肿瘤复发，真正的是复发吗？是否有些患者为新发肝癌呢？目前还没有这方面的研究。
综上所述，尽管目前针对肝癌存在很多的移植标准，但仍然存在很多不清楚或者值得改进的地方，这些地方仍有待各位移植同道共同努力！
自1963年，Starzl等[1]成功实施第1例肝移植以来，肝移植被公认为终末期肝病唯一有效的治疗措施。肝癌是肝移植的主要指征之一。早期的肝癌肝移植由于缺乏适当的纳入标准，选择的患者多为进展期肝癌患者，效果并不理想。早期的研究[2-4]报道，肝癌肝移植术后复发率可高达49.2%～57%，而5年生存率仅为15%～36%。1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝癌肝移植的米兰标准：单个肿瘤直径不超过5 cm；多个肿瘤肿瘤数目不超过3个，每个肿瘤直径不超过3 cm；无血管侵犯与肝外转移。符合该标准的肝癌患者4年总体生存率和无瘤生存率分别为85%和92%。由于该标准的各项指标较易通过术前影像学检查获得，1998年美国移植器官共享网络开始采用米兰标准来分配尸体供肝[6]，这一标准随后也被许多其他中心所采用[7-9]。但是米兰标准过于严格，使得许多肝癌患者丧失了移植根治肿瘤的机会。随后有研究[10-11]指出，适当的扩大米兰标准，可使更多的患者获得肝移植机会，而并不会增加患者术后肿瘤复发的风险。许多学者也致力于如何在患者获益与肿瘤复发之间找到平衡，近年来也提出了许多肝癌肝移植的标准。现将这些标准讨论归纳如下。
1 对肿瘤大小有所放宽
2001年Yao等[12]提出了加州大学旧金山分校标准（University of California，San Francisco，UCSF）：单个肿瘤直径≤6.5 cm；或肿瘤数目≤3个，每个肿瘤直径≤4.5 cm，肿瘤直径之和≤8 cm；无大血管侵犯及肝外转移。Yao等[12]的研究发现，符合UCSF标准的患者术后5年生存率可达75.2%，与符合米兰标准的患者长期生存率相似。随后的研究[11]也证实UCSF标准可以在不降低患者术后长期生存率的前提下扩大了米兰标准。除了UCSF标准外，上海复旦大学标准[13]（单个肿瘤直径≤9 cm；或肿瘤≤3个，每个肿瘤直径≤5 cm，肿瘤直径之和≤9 cm；无大血管侵犯、淋巴结及肝外转移）将肿瘤大小标准放宽到9 cm，符合该标准的患者术后3年生存率可达86%，与符合米兰标准的患者相似。西班牙学者Silva等[14]提出的标准（肿瘤≤3个，每个肿瘤直径≤5 cm，肿瘤总直径≤10 cm）进一步将肿瘤总直径放宽到≤10 cm。Jonas等[15]提出的标准甚至认为对于单个肿瘤，只要没有血管侵犯，肿瘤大小可不作限制（单个肿瘤无血管侵犯不限肿瘤大小；多个肿瘤最大肿瘤直径≤6 cm，直径之和不超过15 cm），符合该标准患者的3年生存率为62%；但该研究仅包含21例患者，样本量很小，其远期效果还有待更多的病例予以证实。
2 对肿瘤数目有所放宽
目前，有些肝癌肝移植标准对最大肿瘤大小仍限定于5 cm，但是对肿瘤个数有所放宽。如日本东京大学5-5标准将肿瘤数目放宽至5个[16]，韩国Asan标准放宽至6个[17]。Sugawara等[16]的研究发现，符合东京大学5-5标准（肿瘤数目≤5个，最大肿瘤直径≤5 cm）的患者术后3年无瘤生存率高达94%，与符合米兰标准者相同（94%）。Lee等[17]提出的Asan标准（最大肿瘤直径≤5 cm，肿瘤≤6个）可使10%的超米兰标准的患者获得肝移植机会，其5年无瘤生存率为65.8%，而5年生存率为68%。四川大学华西医院严律南教授等提出的成都标准[18]，相对于米兰标准在肿瘤大小和肿瘤数目上都有扩大，符合成都标准（肿瘤总直径之和≤9 cm，无大血管侵犯与远处转移）的患者术后5年无瘤生存率为68.8%，而5年生存率为82.8%。2009年，Mazzaferro等通过分析欧美1 556例肝移植患者资料对米兰标准作出了扩大，提出了Up-to-Seven标准（最大肿瘤直径与肿瘤数目之和不超过7）[19-20]，符合Up-to-Seven标准的患者术后5年生存率为71%。随后，有研究[21]证实Up-to-Seven标准具有良好的预测能力。此外，Toso等[22]提出的不论肿瘤大小及个数，以患者肿瘤总体积（total tumor volume，TTV，肿瘤体积=4/3πr3，r为肿瘤半径）≤115 cm3作为肝癌肝移植患者的选择标准，亦是对米兰标准的扩大。
3 加入生物学指标的标准
一些肝癌肝移植的标准还考虑到了肿瘤的生物学行为，从而在标准中加入了一些肿瘤学指标。如浙江大学郑树森院士等[23]提出的杭州标准：肿瘤直径之和≤8 cm；或肿瘤直径＞8 cm且术前血清甲胎蛋白≤400μg/L及肿瘤组织学分化为高中分化；其对195例患者资料分析后发现符合杭州标准的肝癌肝移植患者术后5年无瘤生存率为62.4%，5年生存率为70.7%，与符合米兰标准患者术后无瘤生存率与长期生存率相似。杭州标准纳入了甲胎蛋白和肿瘤分化两项肿瘤生物学指标，使得肿瘤较大但生物学行为相对“较好”的患者获得了肝移植机会。Dubay等[24]提出的多伦多标准（没有肿瘤大小与个数限制；没有临床症状；对超过米兰标准患者排除低分化）亦认为应该将低分化的大肝癌患者排除在移植名单之外；其一项包含294例肝癌肝移植患者的研究结果表明，符合多伦多标准的患者5年无瘤生存率为68%，而5年生存率为72%。此外，Ito等[25]提出的标准中采用了右旋γ羧基凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）这一肿瘤标志物来评价肿瘤的生物学行为，符合该标准（肿瘤≤10个，每个肿瘤直径均≤5 cm，且PIVKA-Ⅱ≤400 mAU/mL）患者的5年生存率可达86.7%。这些标准纳入了一些肿瘤生物学指标，扩大了米兰标准。最近Otto等[26]认为，米兰标准并不能准确地预测肝癌患者肝移植术后的复发风险，而采用患者术前对经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的反应作为肝癌患者肝移植的选择标准；他们认为，患者TACE术后疾病进展＜20%且没有新发的可测病灶，行肝移植治疗仍能取得较好的预后。患者对TACE的反应其实也是一种对肿瘤生物学行为的评价。
4 考虑机体的免疫状态
最近，Li等[27]的研究发现，采用患者术前TTV和术前淋巴细胞百分比能够较好地预测患者肝移植术后肿瘤复发风险，从而提出了基于这两个指标的肝移植标准：患者术前TTV≤172 cm3；或382 cm3≥TTV＞172 cm3且患者术前淋巴细胞百分比＞30%；无大血管侵犯与远处转移；符合该标准的患者术后5年无瘤生存率可达75.7%。Nagai等[28]的研究也表明，术前淋巴细胞计数低的患者其肝移植术后肿瘤复发风险明显高于淋巴细胞计数高的患者。
5 展望
目前所有的标准均将大血管侵犯与肝外转移作为肝移植的禁忌。虽然将这类患者排除在肝移植之外，且肝移植过程中移除了包括整个肿瘤在内的病肝，但即使是目前最严格的米兰标准其术后仍有15%～20%的肿瘤复发率[29]。这些患者之所以术后肿瘤会复发，主要与患者术前或术中肝癌肿瘤干细胞进入血循环有关。目前的肝癌肝移植标准可能仅仅是说满足该标准的患者肿瘤干细胞不易入血，或者入血后因其生物学行为“较好”而不易复发，或者因机体抗肿瘤能力较强，肿瘤干细胞不易生长成肿块。而如何在术前检测到循环中存在肝癌肿瘤干细胞目前仍处于试验研究[30]。今后能否基于患者循环肿瘤干细胞提出肝癌肝移植标准，而非单纯依靠于影像学或组织学结果值得期待。其次，肝移植术后患者需要服用抗排斥药物以防患者术后出现排斥反应，但抗排斥药物有一个副作用就是促进新发肿瘤的发生[31]。那么我们目前所说的患者术后肿瘤复发，真正的是复发吗？是否有些患者为新发肝癌呢？目前还没有这方面的研究。
综上所述，尽管目前针对肝癌存在很多的移植标准，但仍然存在很多不清楚或者值得改进的地方，这些地方仍有待各位移植同道共同努力！