白塞氏病（Behçet’s disease，BD）于1937年由Hulusi Behcet医生首次描述[1]，后来被定义为一种病因不明的慢性、复发性全身炎症性疾病[2]，可累及多个系统，包括心血管、肺部、神经、关节及胃肠道等。不同地区和种族的患病率和临床表现差异很大。白塞氏病引起的心血管受累少见但危及生命，需要积极的外科手术干预，文献[3]报道这类患者的发病率为7%～38%。心血管受累的临床表现多种多样，包括亚临床症状、静脉血栓形成[4]、动脉病变伴有动脉瘤或动脉闭塞、急性心肌梗死、瓣膜功能障碍和心室血栓形成等[5-6]。
由于死亡率高且术后并发症发生率高，如瓣周漏、复发性动脉瘤（伴或不伴破裂）[7]，导致外科治疗BD合并心血管损害一直具有挑战性。既往研究[8-9]报道了BD复发性黏膜损害、皮肤损害和肠道损害，但迄今为止较少有研究关注BD患者的心血管损害，以及外科治疗同期抗炎和免疫抑制治疗，特别是在心血管手术术前接受抗炎和免疫抑制治疗。目前已达成共识，即术后抗炎和免疫抑制可改善术后并发症并减少心血管再手术[10]，然而，术前免疫抑制治疗对BD的获益尚不清楚。
因此，本研究描述了合并心血管损害且需手术治疗的BD患者的临床特点，并评估了影响并发症发生的危险因素及术前免疫治疗的有效性，认为术前抗炎及免疫抑制治疗可能减少术后并发症。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2012—2021年广东省人民医院因BD心血管受累行心血管手术患者，纳入标准：诊断为白塞氏病合并心血管病变并且接受心血管手术的患者；排除标准：考虑为疑似白塞氏病但最终未确诊的患者；明确诊断白塞氏病合并心血管受累但未达到手术指征的患者。根据术前是否接受免疫抑制治疗将患者分为免疫抑制组和非免疫抑制组。
从电子档案中收集患者的人口学特征、临床特征、手术数据及临床预后，收集术前红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白、肝肾功能指标、风湿免疫指标等实验室检查结果。术后并发症定义为死亡、经超声心动图或冠状动脉造影证实的任何室间隔夹层、动脉瘤（有或无破裂）、血栓形成、动脉内漏、瓣周漏、瓣周脓肿、感染性心内膜炎、人工材料感染、败血症、急性白塞氏病复发、瓣膜脱垂。每次手术后的并发症均记录为与患者最近一次手术相关。随访数据包括死亡和非心血管再次手术及上述其他并发症（如瓣周漏等），通过查看门诊就诊记录和电话问卷收集。
1.2 诊断标准
白塞氏病的诊断根据国际白塞氏病标准（international criteria for Behçet’s disease，ICBD）[11]和日本疾病研究委员会修订的BD完全型和不完全型诊断标准[12]，或术中病理活检。BD相关心血管病变的诊断由心脏超声科、心脏外科、病理科和风湿科医生根据超声心动图、手术和/或病理学表现共同评估。
1.3 手术方法及术前免疫抑制治疗
采用胸骨正中切口，在低温体外循环下行瓣膜置换和/或主动脉根部置换、升主动脉置换、主动脉弓置换、其他同期瓣膜手术。
通过监测ESR等炎症指标变化和临床表现评估和调整药物。多学科医疗小组共同协作行术前管理并决定手术时机。术前免疫抑制治疗在手术前1 d逐渐减少并停止使用。两组患者在手术后均接受免疫抑制治疗。
1.4 统计学分析
所有统计分析均采用SPSS 26.0软件。连续变量以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，计算手术治疗后并发症的累积概率。采用单因素分析术后并发症的危险因素。双侧检验水准α=0.05。
1.5 伦理审查
本研究经广东省人民医院伦理委员会批准（批准号：KY2024-044），除死亡外，其余患者均获得患者知情同意。
2 结果
共纳入28例BD患者，其中1例术前免疫抑制患者和1例非免疫抑制患者在我院接受第1次心脏手术后，分别于术后3年和8年因瓣周漏再次于我院接受联合术前免疫抑制的二次心脏手术。我院因术后随访心血管并发症而进行的任何心血管再手术均视为新的手术病例，因此共纳入30例次心血管手术。6例患者入院时无典型的BD症状或体征，但术中病理活检符合白塞氏血管炎，术后随即确诊。免疫抑制组共15例手术，非免疫抑制组15例手术。
与非免疫抑制组相比，免疫抑制组疾病持续时间（确诊BD到手术时间）更长（P=0.001），术前诊断率更高（P=0.017）且ESR更低（P=0.046）。两组患者的性别、确诊时和手术时的年龄、既往心血管手术史、心血管受累情况、其他实验室检查、体外循环时间和主动脉阻断时间差异均无统计学意义（P>0.05）。所有患者心血管病变类型，包括瓣膜反流28例（93.3%）、升主动脉扩张15例（50.0%）、动脉瘤5例（16.7%）、冠心病3例（10.0%）。
患者的术前超声特征表现为：24例重度主动脉瓣反流（85.7%），13例主动脉根部冗余（46.4%），3例主动脉瓣周漏（10.7%），8例右冠瓣脱垂（28.6%），3例无冠瓣脱垂（10.7%），2例左冠瓣脱垂（7.14%），1例右心室血栓（3.6%），3例主动脉-左心室分流（10.7%），1例左冠状动脉-右心房分流（3.6%）。所有患者的平均左心室舒张末期内径为（60.04±10.02）mm，左心室收缩末期内径为（42.42±8.95）mm，左心室射血分数为54.29%±9.72%，升主动脉直径为（34.83±7.39）mm，室间隔厚度为（9.88±1.79）mm。患者的基线和手术资料见表1。
表1
28例患者（30例次心脏手术）的基线和手术资料［例（%）/M（P25，P75）］
药物治疗中位时间为10（3～28）d。30例次手术的手术方式、术前免疫抑制情况和临床结果见附件。
免疫抑制组患者住院期间并发症发生率低于非免疫抑制组（13.3% vs. 53.3%，P=0.008），主要并发症为败血症（13.3% vs. 6.7%，P=0.540）。术前免疫抑制组患者中有1例（6.7%）因低心排血量综合征合并脓毒症院内死亡，非免疫抑制组患者无院内死亡病例，两组间差异无统计学意义（P=1.000）。
其余患者出院后均获得随访，中位随访时间为38.7（15.1，57.3）个月，术前免疫抑制组与非免疫抑制组随访时间差异无统计学意义［33.6（5.9，53.3）个月vs. 51.7（19.2，60.0）个月，P=0.287］；见表2。随访期间，免疫抑制组患者3例（21.4%）死亡，非免疫抑制组患者1例（6.7%）死亡。log-rank检验显示两组长期生存率差异无统计学意义（26.7% vs. 6.7%，P=0.158）；见图1。
表2
白塞氏病患者手术结果［例（%）/M（P25，P75）］
图1
两组患者术后Kaplan-Meier生存曲线（P=0.158）
19例出现术后并发症的心血管BD患者中，术后瓣周漏共5例，两组差异无统计学意义（13.3% vs. 20.0%，P=1.000），其中有2例瓣周漏患者在我院接受心血管再次手术。经log-rank检验，免疫抑制组的累积并发症发生率低于非免疫抑制组（P=0.013）；见图2。免疫抑制组与非免疫抑制组术后1个月（20% vs. 53%，P=0.058）、1年（27% vs. 60%，P=0.065）累计并发症发生率差异无统计学意义，术后3年两组累计并发症发生率差异有统计学意义（47% vs. 92%，P=0.002）。
图2
两组患者的术后并发症累积发生率（P=0.013）
本研究采用单因素方差分析对两组BD心脏外科术后并发症的危险因素进行分析，结果显示，高CRP、类风湿因子、天冬氨酸转氨酶、手术年龄<30岁或>50岁、术前无免疫抑制治疗是术后并发症的危险因素；见表3。
表3
白塞氏病患者术后并发症的危险因素分析［例（%）/M（P25，P75）］
3 讨论
本研究总结了接受心脏外科手术的BD患者的临床特征和预后，对于该疾病早期诊断尤为重要。本研究队列中患者的临床表现多样，部分患者的心血管表现先于BD的典型症状出现[8-9,13]，因此心血管医生可能会漏掉BD的术前诊断，有时只能通过超声心动图发现BD特征，特别是在ICBD发布之前，这强调了超声心动图在早期识别BD中的诊断价值。既往研究[14-15]表明，主动脉瓣尖延长和环周假性动脉瘤改变是BD的影像学特征。BD心血管受累患者的手术结局及并发症受许多因素影响，术前诊断是其中一个重要因素。在本研究队列中，6例术前漏诊的BD患者均在术后出现并发症，2例出现瓣周漏，1例患者在我院接受二次主动脉瓣置换术。本研究中早期队列未进行术前免疫抑制治疗的患者比例较高，可能是由于早期术前诊断率较低所导致。ICBD的应用提高了该类患者的BD术前诊断，更适用于评估可疑BD伴严重主动脉瓣反流患者[16]。
BD累及心血管的主要特征包括主动脉瓣严重反流、主动脉瓣脱垂和动脉瘤样改变。此外，瓣周肿块的存在被广泛认为是BD的主要特征，甚至导致自发性夹层进入室间隔[17]。结合本研究病例，当超声提示瓣膜或冠状窦动脉瘤样改变（图3a），甚至有动脉瘤脱垂导致左心室流出道阻塞时，应高度怀疑BD。心内血栓是BD的一种罕见表现，超声检查可发现附着于心房或心室内的高回声、均匀、局部或固定结构，血栓最常见于心室，其次是右心房，左心房较少见[18]。在心室内血栓伴或不伴肺栓塞的病例中，若无血栓栓塞高危因素，则应高度怀疑BD可能，结合临床病史或通过手术标本的病理检查来确诊[18]。在本研究收集的病例中，某患者在心内血栓切除2年后再次出现右心室肿块（超声怀疑心室内血栓可能性大）（图3b）。当观察到主动脉根部冗余、动脉瘤样改变时，鉴别BD和感染性心内膜炎非常重要。BD表现出无菌性动脉瘤样改变，而感染性心内膜炎更常表现为感染性赘生物，且两者的临床表现、病原学及术中病理检查有显著差异，在BD和感染性心内膜炎的早期鉴别诊断中，经验丰富的心脏超声科医生可提供很大帮助。在极少数情况下，BD患者也可能表现为冠状动脉瘤，当患者主诉胸痛且超声或冠状动脉CT血管造影提示冠状动脉瘤时，早期诊断和治疗至关重要[19]。超声心动图仍然是诊断心内结构的最佳成像方式，尤其应警惕与BD相关的各种超声表现，一旦出现这些特征，经食管超声心动图在检测主动脉瓣受累、升主动脉假性动脉瘤的延伸以及心室夹层等方面具有明显优势。
图3
白塞氏病患者的超声心动图特征
a：右冠状窦动脉瘤（白色箭头）；b：心内血栓去除2年后出现右心室肿块（血栓可能性大）；AO：主动脉；LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室
本研究单因素分析提示，高CRP和类风湿因子、术前无免疫抑制治疗是术后并发症的危险因素。类风湿因子作为炎性疾病活动期的预测因子，与BD活动期的关系尚不明确。而既往研究[20]表明，ESR和CRP等反映疾病活动期的炎症指标水平，有助于确定手术时机并预测免疫治疗的有效性，并且对不良预后有较高的预测价值。术前应用免疫抑制剂可降低ESR水平，术后持续抗炎和免疫抑制剂治疗以及ESR动态监测是改善预后的必要条件[20]。本研究单因素分析中，手术年龄<30岁或>50岁作为可能是预防术后并发症的保护因素，目前并无相关研究证实，但有研究[21-22]表明BD所致心血管损害的患者年龄越小，其余生需要进行心血管手术以及发生再次手术等并发症的可能性越大。
外科手术治疗可挽救生命，但因其术后并发症如瓣周漏和心血管再手术发生率高而具有挑战性[23-24]。本研究显示术后并发症较为常见，住院期间、术后1个月、1年、3年并发症累计发生率分别为33%、37%、43%和73%，瓣周漏是最常见的并发症（33.3%）。对这类患者术中切除的血管壁和主动脉瓣进行病理学检查，表现为急性大面积内皮细胞丢失，伴有纤维蛋白沉积和中性粒细胞、浆细胞和淋巴组织细胞混合的密集浸润[15,23]。过度的血管反应性和由此产生的炎症导致严重的术后并发症，包括出血、假体裂开、感染、血栓形成和移植物失败等[3]，因此，围术期免疫抑制治疗可以控制炎症反应以减少术后并发症。有研究[16]表明，当BD患者进行主动脉瓣置换时，术前免疫抑制治疗可能降低术后并发症发生率及死亡率。在本队列中，术前接受免疫抑制治疗患者相较于未接受免疫抑制治疗患者预后有明显改善，可验证这一结论，并且后者相较于前者在病理特征中表现出更严重的主动脉和瓣膜炎症反应（图4）。若手术患者处于炎症活动期，将人工假体缝合到发炎的主动脉根部可能会导致假体裂开而出现术后早期瓣周漏，对于此类患者围术期免疫抑制治疗可通过抑制主动脉根部及瓣膜炎症来减少术后瓣周漏发生。在本研究中，术前免疫抑制组瓣周漏发生率相较于非免疫抑制组更低。有研究[24]证实，使用预制的带瓣管道或同种移植物行主动脉根部置换术联合术后免疫抑制治疗可减少术后瓣周漏，该术式可能是避免人工瓣膜裂开的更优选择。在本队列中7例手术行主动脉根部置换术，术后出现1例瓣周漏，19例行主动脉瓣置换术，术后出现5例瓣周漏，主动脉根部置换术术后瓣周漏发生率更低，但差异无统计学意义（P=0.226）。综上所述，围术期免疫抑制治疗是有必要的，特别是术前免疫抑制治疗可能带来手术预后获益，对于部分心功能不全患者术前应用正性肌力药物和利尿剂来稳定心血管症状可以为术前免疫抑制治疗提供条件，但对于术前危急状态患者，为行术前免疫抑制治疗而推迟手术并不可行，此时术后免疫抑制治疗显得尤为重要。
图4
白塞氏病累及主动脉壁和瓣膜
a：广泛内皮细胞损伤伴纤维蛋白沉积；b：未接受术前免疫抑制治疗的患者，急性内皮炎伴内皮脱落（箭头），多发性炎症细胞浸润，坏死及含铁血黄素沉积；观察到混合多核巨细胞、中性粒细胞和淋巴细胞密集浸润与感染性心内膜炎特征相似；c～d：接受术前免疫抑制治疗的患者，主动脉壁表现为内皮缺失，炎症细胞浸润和纤维蛋白沉积较少；e：术前接受高剂量免疫抑制治疗的患者，新生血管出现明显透明变性和严重炎症反应（f，箭头）
本研究中有1例患者术前给予大剂量免疫抑制剂治疗，但术后病理仍表现出瓣膜和大血管免疫炎症的极度恶化（图4e～f），且最终预后较差。该患者自确诊BD后接受免疫抑制治疗，但治疗并不规律，疾病控制欠佳，待BD进展处于急性活动期后采用大剂量免疫抑制治疗，此时心脏超声提示新发感染性心内膜炎，并突发急性左心衰竭予以无创辅助通气后接受急诊手术，术后BD炎症和全身感染状态仍无法得到有效控制，最终导致预后不良。因此我们认为合并心血管病变的BD患者，在接受免疫抑制治疗的同时应尽早进行心血管受累的评估，手术指征明确时及时行手术干预，避免BD炎症状态反复和感染风险增加导致病情恶化从而影响预后。
本研究显示术前免疫抑制治疗能明显降低术后并发症发生率，但免疫抑制剂的使用也可能导致术后伤口延迟愈合、感染风险增加等[25]。本研究中，术前免疫抑制组虽然围术期败血症发生率较高，但与非免疫抑制组相比差异无统计学意义，考虑可能与术前不同免疫抑制剂方案引发的围术期感染风险增加程度不一有关，如上述患者术前行大剂量免疫抑制治疗导致并发感染心内膜炎。另有研究[16]证实，术前泼尼松联合环磷酰胺免疫抑制治疗可有效减少术后瓣周漏和再次手术，但术前使用泼尼松龙和秋水仙碱方案的效果未得到证实[26]，因此术前免疫抑制治疗的药物方案、药物剂量对减少术后瓣周漏及再次手术并发症方面的获益以及对增加围术期感染的风险均相关，这凸显了多学科合作和个体化决策的重要性，需要未来更大样本量及更详细的术前免疫抑制治疗方案研究进一步证实。
本研究的局限性：本研究为回顾性研究，且样本量较小。其次，各组间手术方式存在一定异质性。此外，非免疫抑制组中早期患者比例较大，可能存在偏倚。因此，虽然本研究通过有限样本量患者证明了术前使用免疫抑制剂的优越性，但未来需要更大规模的临床试验来验证该研究结果。
手术治疗可挽救合并心血管损害BD患者的生命，但术后并发症尤其是瓣周漏发生率较高。尽早发现BD患者的心血管损害，并在术前接受免疫抑制治疗联合及时的外科干预可能会减少此类患者的术后并发症。
利益冲突：无。
作者贡献：陈帆宇负责文章撰写，实施研究，文章审阅及指导；叶兰心负责收集数据，数据统计分析，文章撰写；徐子研负责数据收集、统计分析，作图，文章撰写；陈欧迪负责实施研究，文章审阅；甘礼溪负责数据收集，文章审阅及指导；卿洪琨负责实施研究，文章审阅及指导；王维腾负责收集数据，设计指导及实施研究；李欣负责实施研究，指导研究方向及研究设计，技术支持；崔阳负责实施研究，设计免疫抑制方案，技术支持；简旭华负责实施研究，指导研究方向及研究设计，技术支持，文章审阅及指导。
白塞氏病（Behçet’s disease，BD）于1937年由Hulusi Behcet医生首次描述[1]，后来被定义为一种病因不明的慢性、复发性全身炎症性疾病[2]，可累及多个系统，包括心血管、肺部、神经、关节及胃肠道等。不同地区和种族的患病率和临床表现差异很大。白塞氏病引起的心血管受累少见但危及生命，需要积极的外科手术干预，文献[3]报道这类患者的发病率为7%～38%。心血管受累的临床表现多种多样，包括亚临床症状、静脉血栓形成[4]、动脉病变伴有动脉瘤或动脉闭塞、急性心肌梗死、瓣膜功能障碍和心室血栓形成等[5-6]。
由于死亡率高且术后并发症发生率高，如瓣周漏、复发性动脉瘤（伴或不伴破裂）[7]，导致外科治疗BD合并心血管损害一直具有挑战性。既往研究[8-9]报道了BD复发性黏膜损害、皮肤损害和肠道损害，但迄今为止较少有研究关注BD患者的心血管损害，以及外科治疗同期抗炎和免疫抑制治疗，特别是在心血管手术术前接受抗炎和免疫抑制治疗。目前已达成共识，即术后抗炎和免疫抑制可改善术后并发症并减少心血管再手术[10]，然而，术前免疫抑制治疗对BD的获益尚不清楚。
因此，本研究描述了合并心血管损害且需手术治疗的BD患者的临床特点，并评估了影响并发症发生的危险因素及术前免疫治疗的有效性，认为术前抗炎及免疫抑制治疗可能减少术后并发症。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2012—2021年广东省人民医院因BD心血管受累行心血管手术患者，纳入标准：诊断为白塞氏病合并心血管病变并且接受心血管手术的患者；排除标准：考虑为疑似白塞氏病但最终未确诊的患者；明确诊断白塞氏病合并心血管受累但未达到手术指征的患者。根据术前是否接受免疫抑制治疗将患者分为免疫抑制组和非免疫抑制组。
从电子档案中收集患者的人口学特征、临床特征、手术数据及临床预后，收集术前红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白、肝肾功能指标、风湿免疫指标等实验室检查结果。术后并发症定义为死亡、经超声心动图或冠状动脉造影证实的任何室间隔夹层、动脉瘤（有或无破裂）、血栓形成、动脉内漏、瓣周漏、瓣周脓肿、感染性心内膜炎、人工材料感染、败血症、急性白塞氏病复发、瓣膜脱垂。每次手术后的并发症均记录为与患者最近一次手术相关。随访数据包括死亡和非心血管再次手术及上述其他并发症（如瓣周漏等），通过查看门诊就诊记录和电话问卷收集。
1.2 诊断标准
白塞氏病的诊断根据国际白塞氏病标准（international criteria for Behçet’s disease，ICBD）[11]和日本疾病研究委员会修订的BD完全型和不完全型诊断标准[12]，或术中病理活检。BD相关心血管病变的诊断由心脏超声科、心脏外科、病理科和风湿科医生根据超声心动图、手术和/或病理学表现共同评估。
1.3 手术方法及术前免疫抑制治疗
采用胸骨正中切口，在低温体外循环下行瓣膜置换和/或主动脉根部置换、升主动脉置换、主动脉弓置换、其他同期瓣膜手术。
通过监测ESR等炎症指标变化和临床表现评估和调整药物。多学科医疗小组共同协作行术前管理并决定手术时机。术前免疫抑制治疗在手术前1 d逐渐减少并停止使用。两组患者在手术后均接受免疫抑制治疗。
1.4 统计学分析
所有统计分析均采用SPSS 26.0软件。连续变量以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数和百分比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，计算手术治疗后并发症的累积概率。采用单因素分析术后并发症的危险因素。双侧检验水准α=0.05。
1.5 伦理审查
本研究经广东省人民医院伦理委员会批准（批准号：KY2024-044），除死亡外，其余患者均获得患者知情同意。
2 结果
共纳入28例BD患者，其中1例术前免疫抑制患者和1例非免疫抑制患者在我院接受第1次心脏手术后，分别于术后3年和8年因瓣周漏再次于我院接受联合术前免疫抑制的二次心脏手术。我院因术后随访心血管并发症而进行的任何心血管再手术均视为新的手术病例，因此共纳入30例次心血管手术。6例患者入院时无典型的BD症状或体征，但术中病理活检符合白塞氏血管炎，术后随即确诊。免疫抑制组共15例手术，非免疫抑制组15例手术。
与非免疫抑制组相比，免疫抑制组疾病持续时间（确诊BD到手术时间）更长（P=0.001），术前诊断率更高（P=0.017）且ESR更低（P=0.046）。两组患者的性别、确诊时和手术时的年龄、既往心血管手术史、心血管受累情况、其他实验室检查、体外循环时间和主动脉阻断时间差异均无统计学意义（P>0.05）。所有患者心血管病变类型，包括瓣膜反流28例（93.3%）、升主动脉扩张15例（50.0%）、动脉瘤5例（16.7%）、冠心病3例（10.0%）。
患者的术前超声特征表现为：24例重度主动脉瓣反流（85.7%），13例主动脉根部冗余（46.4%），3例主动脉瓣周漏（10.7%），8例右冠瓣脱垂（28.6%），3例无冠瓣脱垂（10.7%），2例左冠瓣脱垂（7.14%），1例右心室血栓（3.6%），3例主动脉-左心室分流（10.7%），1例左冠状动脉-右心房分流（3.6%）。所有患者的平均左心室舒张末期内径为（60.04±10.02）mm，左心室收缩末期内径为（42.42±8.95）mm，左心室射血分数为54.29%±9.72%，升主动脉直径为（34.83±7.39）mm，室间隔厚度为（9.88±1.79）mm。患者的基线和手术资料见表1。
表1
28例患者（30例次心脏手术）的基线和手术资料［例（%）/M（P25，P75）］
药物治疗中位时间为10（3～28）d。30例次手术的手术方式、术前免疫抑制情况和临床结果见附件。
免疫抑制组患者住院期间并发症发生率低于非免疫抑制组（13.3% vs. 53.3%，P=0.008），主要并发症为败血症（13.3% vs. 6.7%，P=0.540）。术前免疫抑制组患者中有1例（6.7%）因低心排血量综合征合并脓毒症院内死亡，非免疫抑制组患者无院内死亡病例，两组间差异无统计学意义（P=1.000）。
其余患者出院后均获得随访，中位随访时间为38.7（15.1，57.3）个月，术前免疫抑制组与非免疫抑制组随访时间差异无统计学意义［33.6（5.9，53.3）个月vs. 51.7（19.2，60.0）个月，P=0.287］；见表2。随访期间，免疫抑制组患者3例（21.4%）死亡，非免疫抑制组患者1例（6.7%）死亡。log-rank检验显示两组长期生存率差异无统计学意义（26.7% vs. 6.7%，P=0.158）；见图1。
表2
白塞氏病患者手术结果［例（%）/M（P25，P75）］
图1
两组患者术后Kaplan-Meier生存曲线（P=0.158）
19例出现术后并发症的心血管BD患者中，术后瓣周漏共5例，两组差异无统计学意义（13.3% vs. 20.0%，P=1.000），其中有2例瓣周漏患者在我院接受心血管再次手术。经log-rank检验，免疫抑制组的累积并发症发生率低于非免疫抑制组（P=0.013）；见图2。免疫抑制组与非免疫抑制组术后1个月（20% vs. 53%，P=0.058）、1年（27% vs. 60%，P=0.065）累计并发症发生率差异无统计学意义，术后3年两组累计并发症发生率差异有统计学意义（47% vs. 92%，P=0.002）。
图2
两组患者的术后并发症累积发生率（P=0.013）
本研究采用单因素方差分析对两组BD心脏外科术后并发症的危险因素进行分析，结果显示，高CRP、类风湿因子、天冬氨酸转氨酶、手术年龄<30岁或>50岁、术前无免疫抑制治疗是术后并发症的危险因素；见表3。
表3
白塞氏病患者术后并发症的危险因素分析［例（%）/M（P25，P75）］
3 讨论
本研究总结了接受心脏外科手术的BD患者的临床特征和预后，对于该疾病早期诊断尤为重要。本研究队列中患者的临床表现多样，部分患者的心血管表现先于BD的典型症状出现[8-9,13]，因此心血管医生可能会漏掉BD的术前诊断，有时只能通过超声心动图发现BD特征，特别是在ICBD发布之前，这强调了超声心动图在早期识别BD中的诊断价值。既往研究[14-15]表明，主动脉瓣尖延长和环周假性动脉瘤改变是BD的影像学特征。BD心血管受累患者的手术结局及并发症受许多因素影响，术前诊断是其中一个重要因素。在本研究队列中，6例术前漏诊的BD患者均在术后出现并发症，2例出现瓣周漏，1例患者在我院接受二次主动脉瓣置换术。本研究中早期队列未进行术前免疫抑制治疗的患者比例较高，可能是由于早期术前诊断率较低所导致。ICBD的应用提高了该类患者的BD术前诊断，更适用于评估可疑BD伴严重主动脉瓣反流患者[16]。
BD累及心血管的主要特征包括主动脉瓣严重反流、主动脉瓣脱垂和动脉瘤样改变。此外，瓣周肿块的存在被广泛认为是BD的主要特征，甚至导致自发性夹层进入室间隔[17]。结合本研究病例，当超声提示瓣膜或冠状窦动脉瘤样改变（图3a），甚至有动脉瘤脱垂导致左心室流出道阻塞时，应高度怀疑BD。心内血栓是BD的一种罕见表现，超声检查可发现附着于心房或心室内的高回声、均匀、局部或固定结构，血栓最常见于心室，其次是右心房，左心房较少见[18]。在心室内血栓伴或不伴肺栓塞的病例中，若无血栓栓塞高危因素，则应高度怀疑BD可能，结合临床病史或通过手术标本的病理检查来确诊[18]。在本研究收集的病例中，某患者在心内血栓切除2年后再次出现右心室肿块（超声怀疑心室内血栓可能性大）（图3b）。当观察到主动脉根部冗余、动脉瘤样改变时，鉴别BD和感染性心内膜炎非常重要。BD表现出无菌性动脉瘤样改变，而感染性心内膜炎更常表现为感染性赘生物，且两者的临床表现、病原学及术中病理检查有显著差异，在BD和感染性心内膜炎的早期鉴别诊断中，经验丰富的心脏超声科医生可提供很大帮助。在极少数情况下，BD患者也可能表现为冠状动脉瘤，当患者主诉胸痛且超声或冠状动脉CT血管造影提示冠状动脉瘤时，早期诊断和治疗至关重要[19]。超声心动图仍然是诊断心内结构的最佳成像方式，尤其应警惕与BD相关的各种超声表现，一旦出现这些特征，经食管超声心动图在检测主动脉瓣受累、升主动脉假性动脉瘤的延伸以及心室夹层等方面具有明显优势。
图3
白塞氏病患者的超声心动图特征
a：右冠状窦动脉瘤（白色箭头）；b：心内血栓去除2年后出现右心室肿块（血栓可能性大）；AO：主动脉；LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室
本研究单因素分析提示，高CRP和类风湿因子、术前无免疫抑制治疗是术后并发症的危险因素。类风湿因子作为炎性疾病活动期的预测因子，与BD活动期的关系尚不明确。而既往研究[20]表明，ESR和CRP等反映疾病活动期的炎症指标水平，有助于确定手术时机并预测免疫治疗的有效性，并且对不良预后有较高的预测价值。术前应用免疫抑制剂可降低ESR水平，术后持续抗炎和免疫抑制剂治疗以及ESR动态监测是改善预后的必要条件[20]。本研究单因素分析中，手术年龄<30岁或>50岁作为可能是预防术后并发症的保护因素，目前并无相关研究证实，但有研究[21-22]表明BD所致心血管损害的患者年龄越小，其余生需要进行心血管手术以及发生再次手术等并发症的可能性越大。
外科手术治疗可挽救生命，但因其术后并发症如瓣周漏和心血管再手术发生率高而具有挑战性[23-24]。本研究显示术后并发症较为常见，住院期间、术后1个月、1年、3年并发症累计发生率分别为33%、37%、43%和73%，瓣周漏是最常见的并发症（33.3%）。对这类患者术中切除的血管壁和主动脉瓣进行病理学检查，表现为急性大面积内皮细胞丢失，伴有纤维蛋白沉积和中性粒细胞、浆细胞和淋巴组织细胞混合的密集浸润[15,23]。过度的血管反应性和由此产生的炎症导致严重的术后并发症，包括出血、假体裂开、感染、血栓形成和移植物失败等[3]，因此，围术期免疫抑制治疗可以控制炎症反应以减少术后并发症。有研究[16]表明，当BD患者进行主动脉瓣置换时，术前免疫抑制治疗可能降低术后并发症发生率及死亡率。在本队列中，术前接受免疫抑制治疗患者相较于未接受免疫抑制治疗患者预后有明显改善，可验证这一结论，并且后者相较于前者在病理特征中表现出更严重的主动脉和瓣膜炎症反应（图4）。若手术患者处于炎症活动期，将人工假体缝合到发炎的主动脉根部可能会导致假体裂开而出现术后早期瓣周漏，对于此类患者围术期免疫抑制治疗可通过抑制主动脉根部及瓣膜炎症来减少术后瓣周漏发生。在本研究中，术前免疫抑制组瓣周漏发生率相较于非免疫抑制组更低。有研究[24]证实，使用预制的带瓣管道或同种移植物行主动脉根部置换术联合术后免疫抑制治疗可减少术后瓣周漏，该术式可能是避免人工瓣膜裂开的更优选择。在本队列中7例手术行主动脉根部置换术，术后出现1例瓣周漏，19例行主动脉瓣置换术，术后出现5例瓣周漏，主动脉根部置换术术后瓣周漏发生率更低，但差异无统计学意义（P=0.226）。综上所述，围术期免疫抑制治疗是有必要的，特别是术前免疫抑制治疗可能带来手术预后获益，对于部分心功能不全患者术前应用正性肌力药物和利尿剂来稳定心血管症状可以为术前免疫抑制治疗提供条件，但对于术前危急状态患者，为行术前免疫抑制治疗而推迟手术并不可行，此时术后免疫抑制治疗显得尤为重要。
图4
白塞氏病累及主动脉壁和瓣膜
a：广泛内皮细胞损伤伴纤维蛋白沉积；b：未接受术前免疫抑制治疗的患者，急性内皮炎伴内皮脱落（箭头），多发性炎症细胞浸润，坏死及含铁血黄素沉积；观察到混合多核巨细胞、中性粒细胞和淋巴细胞密集浸润与感染性心内膜炎特征相似；c～d：接受术前免疫抑制治疗的患者，主动脉壁表现为内皮缺失，炎症细胞浸润和纤维蛋白沉积较少；e：术前接受高剂量免疫抑制治疗的患者，新生血管出现明显透明变性和严重炎症反应（f，箭头）
本研究中有1例患者术前给予大剂量免疫抑制剂治疗，但术后病理仍表现出瓣膜和大血管免疫炎症的极度恶化（图4e～f），且最终预后较差。该患者自确诊BD后接受免疫抑制治疗，但治疗并不规律，疾病控制欠佳，待BD进展处于急性活动期后采用大剂量免疫抑制治疗，此时心脏超声提示新发感染性心内膜炎，并突发急性左心衰竭予以无创辅助通气后接受急诊手术，术后BD炎症和全身感染状态仍无法得到有效控制，最终导致预后不良。因此我们认为合并心血管病变的BD患者，在接受免疫抑制治疗的同时应尽早进行心血管受累的评估，手术指征明确时及时行手术干预，避免BD炎症状态反复和感染风险增加导致病情恶化从而影响预后。
本研究显示术前免疫抑制治疗能明显降低术后并发症发生率，但免疫抑制剂的使用也可能导致术后伤口延迟愈合、感染风险增加等[25]。本研究中，术前免疫抑制组虽然围术期败血症发生率较高，但与非免疫抑制组相比差异无统计学意义，考虑可能与术前不同免疫抑制剂方案引发的围术期感染风险增加程度不一有关，如上述患者术前行大剂量免疫抑制治疗导致并发感染心内膜炎。另有研究[16]证实，术前泼尼松联合环磷酰胺免疫抑制治疗可有效减少术后瓣周漏和再次手术，但术前使用泼尼松龙和秋水仙碱方案的效果未得到证实[26]，因此术前免疫抑制治疗的药物方案、药物剂量对减少术后瓣周漏及再次手术并发症方面的获益以及对增加围术期感染的风险均相关，这凸显了多学科合作和个体化决策的重要性，需要未来更大样本量及更详细的术前免疫抑制治疗方案研究进一步证实。
本研究的局限性：本研究为回顾性研究，且样本量较小。其次，各组间手术方式存在一定异质性。此外，非免疫抑制组中早期患者比例较大，可能存在偏倚。因此，虽然本研究通过有限样本量患者证明了术前使用免疫抑制剂的优越性，但未来需要更大规模的临床试验来验证该研究结果。
手术治疗可挽救合并心血管损害BD患者的生命，但术后并发症尤其是瓣周漏发生率较高。尽早发现BD患者的心血管损害，并在术前接受免疫抑制治疗联合及时的外科干预可能会减少此类患者的术后并发症。
利益冲突：无。
作者贡献：陈帆宇负责文章撰写，实施研究，文章审阅及指导；叶兰心负责收集数据，数据统计分析，文章撰写；徐子研负责数据收集、统计分析，作图，文章撰写；陈欧迪负责实施研究，文章审阅；甘礼溪负责数据收集，文章审阅及指导；卿洪琨负责实施研究，文章审阅及指导；王维腾负责收集数据，设计指导及实施研究；李欣负责实施研究，指导研究方向及研究设计，技术支持；崔阳负责实施研究，设计免疫抑制方案，技术支持；简旭华负责实施研究，指导研究方向及研究设计，技术支持，文章审阅及指导。
