慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球最常见的慢性呼吸系统疾病，药物治疗是目前最主要的治疗方式。近几十年来，随着支气管镜下介入治疗的迅速发展，内镜下物理消融技术在COPD的治疗中显现出良好的治疗效果，且与治疗相关的副作用较少，展示出巨大的临床应用前景。鉴于该领域的消融技术均为新兴技术，患者接受度较低，其在COPD的临床治疗中尚未得到广泛应用。本文对目前可用于COPD临床治疗的物理消融技术的发展历史及其在COPD治疗领域的应用现状进行综述，并对这些消融技术在COPD临床应用中的前景进行展望，以期促进其临床应用，并为COPD的临床治疗提供实践参考和理论基础。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常见的呼吸系统疾病，其特征是不完全可逆的气流受限和气道阻塞，多数患者主要表现为肺气肿和慢性气道炎症[1-2]。目前，COPD常规治疗只能缓解症状，无法修复气道的结构性损伤[3]，晚期COPD除了昂贵且风险较高的肺移植外，几乎没有其他有效的治疗方法[4]。
物理消融治疗是一种能够消融病变气道上皮，减少气道分泌物和阻塞，并使正常气道上皮再生的新兴技术[3]，常与支气管镜检查联合应用。按输出能量种类的不同，目前针对COPD的物理消融技术主要分为热消融［支气管镜热蒸汽消融术（bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA）和支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）］、喷雾冷冻疗法（spray cryotherapy，SCT）和脉冲电场消融［支气管流变成形术（bronchial rheoplasty，BR）］。BTVA和BT能够分别消融肺气肿肺段和局部气道平滑肌；SCT和BR可通过不同策略破坏增生的杯状细胞和多余的黏膜下腺体[5]，达到治疗COPD的目的。此外，靶向肺去神经术（targeted lung denervation，TLD）旨在通过消融主支气管旁的副交感神经，减少乙酰胆碱的释放，从而调节平滑肌张力和黏液分泌，达到治疗COPD的效果。与常规治疗方式相比，内镜下物理消融术具有损伤小、恢复快、安全性高等优点[6]。本文综述了目前可用于COPD临床治疗的物理消融技术的发展历史及其在COPD领域的应用现状，并对这些消融技术的COPD临床应用前景进行展望，以期为COPD的临床治疗提供实践参考。
1 慢性阻塞性肺疾病物理消融技术的发展历史
物理消融技术从被发明到临床应用于COPD治疗经过了众多的尝试与实践，图1展示了各种物理消融技术的发展历程。
图1
各项物理消融技术应用于慢性阻塞性肺疾病的临床治疗的发展历程
1.1 支气管镜热蒸汽消融术
借助支气管镜和特殊消融辅助导管，BTVA可利用热蒸汽对靶肺区域造成损伤，局部诱导产生非感染性炎症反应，引起不可逆的细支气管和肺纤维化性修复，形成瘢痕，从而针对性地减少肺容积并改善COPD患者的临床症状。
BTVA的本质为肺减容手术（lung volume reduction surgery，LRVS），由Brantigan等[7]在20世纪50年代提出，该手术通过切除肺叶外围无功能的区域和去神经节支配减少肺体积，改善肺充气过度，从而达到缓解肺气肿进展的目的。但由于患者较低的手术耐受性和较高的死亡率，LVRS在发明初的应用并不广泛。20世纪90年代，Cooper等[8]改良手术方式，应用先进的外科和麻醉技术，采用切割缝合器和牛心包片作衬垫以减少并发症，经正中开胸对20例晚期COPD患者进行双侧LVRS，显著改善了患者的肺功能。此后，LVRS的使用才逐渐增多。2003年，一项多中心临床研究，即国家肺气肿治疗试验[9]证明：LVRS对患者的益处与肺气肿在上肺叶的分布和低运动能力相关，能给患者带来运动能力和生活质量的改善。同年，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）宣布将LVRS纳入医保范围。
2007年，动物实验[10]证实了将加热后的水蒸汽输送到靶肺区域，可导致肺实质消融和受损组织重塑，从而有效缩小肺体积的假设。在这之后的动物实验进一步证明了其进行肺减容的安全性和有效性：2010年在健康犬中再次证实热蒸汽消融可减少局部肺体积和质量[11]；2012年一项蒸汽消融治疗肺气肿模型犬的研究[12]显示，肺叶平均体积减小了20%且无严重不良事件。
2009年，最早的BTVA相关临床研究[13]证明了BTVA应用于人肺气肿肺的可行性与安全性。2016年，欧洲和澳大利亚的一项多中心研究[14-15]表明，与标准药物治疗相比，对COPD患者肺部的病变节段进行有针对性的热蒸汽消融，可持续改善患者肺功能，但也会出现不良事件如COPD急性加重和肺炎。2019年在中国开展的一项临床研究[16]也获得了相似的结论。
1.2 支气管热成形术
BT是一种特殊类型的射频消融治疗技术，能受控地加热支气管壁至60～65℃，对气道上皮不造成明显损伤的同时，使增生肥厚的局部气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）细胞发生凝固、坏死，减少其数量，并可能对过度敏感的迷走神经产生阻滞作用。
BT的首次动物实验[17]于2004年发表，从组织学上证实了BT治疗后ASM的丧失，并证明BT能够改善气道高反应性。2005年，Miller等[18]对计划接受肺切除术的肺癌患者行BT，术后患者ASM质量显著减少，手术耐受性良好。2006年，BT作为一种治疗方法首次应用于哮喘患者，临床试验[19]证明BT可降低气道高反应性，且持续至少2年。2010年，BT被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于年满18岁、传统药物方法治疗不理想的哮喘患者。2011年，BT通过CE认证并在欧洲上市。2014年，全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）指出，BT 可用于治疗特定、难控制性哮喘患者（B级证据）。COPD和哮喘在疾病发展过程中具有相似的病理生理特征，ASM增生引起的气道重塑也是COPD的重要发病机制[20-21]。因此，研究人员尝试探索BT更广的适应证。2023年的一项临床研究[22]首次将BT引入COPD治疗，探讨了BT对COPD患者的临床疗效和安全性，证明BT联合常规药物治疗在改善COPD患者肺功能和生活质量方面优于单独药物治疗，能显著降低COPD恶化风险且不会引起严重不良事件。
1.3 喷雾冷冻疗法
SCT经内窥镜将液氮冷冻喷雾输送到中央气道，将上皮消融0.1～0.5 mm的深度，是一种非接触式组织消融方法，可用于大面积快速治疗，并且效果均匀。其目的是破坏增生的杯状细胞和过量的黏膜下腺体，诱导气道组织无瘢痕愈合反应。可控的气道消融深度和程度是SCT相较其他技术的优势。与热消融不同，SCT保留了气道组织的细胞外基质，从而能够实现无疤痕愈合，降低气道狭窄发生率[23-24]。
1950年，Allington等[25]首次将液氮用于治疗皮肤病变。1999年，Pasricha等[26]首次将SCT应用于犬的食管模型中。其应用在人体气道中的安全性和可行性则在2010年后逐渐被证实[27-28]。2020年，Garner等[29]首次用RejuvenAir系统（CSA Medical，Lexington，MA，USA）在中、重度COPD患者中评估了SCT的安全性和可行性。34例患者共完成了3次治疗，每次持续（34.3±12.1）min，间隔4～6周。3个月后观察到的圣乔治呼吸问卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）、COPD评估测试（COPD Assessment Test，CAT）和莱斯特咳嗽问卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）变化说明患者症状得到改善，同时未出现设备相关不良事件，说明SCT安全可行。
1.4 靶向肺去神经术
在COPD患者中，迷走神经介导的基底副交感神经张力升高，乙酰胆碱水平升高，气道平滑肌收缩和黏液产生增加[30]。TLD能够进行靶向深层组织消融，破坏沿支气管外分布神经束内的神经轴突，阻断肺部副交感神经信号传递并减少乙酰胆碱释放，产生类似抗胆碱能药物的作用，降低气道平滑肌张力和气道黏液的产生，进而减轻整个肺部的气道阻塞，起到对COPD患者的治疗作用。其治疗可以通过热能或低温能量输出来实现。
热消融治疗中，支气管壁内纤维化形成和支气管软骨坏死更为明显，这对防止再神经支配至关重要[31]。目前临床最常用的TLD 系统（Nuvaira，Inc，Minneapolis，MN）为双冷却射频消融导管，在对迷走神经支气管周围分支进行射频消融的同时使用冷却球囊保护支气管上皮，最大限度地减少对支气管周围结构的影响。自发明以来，该系统安全地实现了对肺迷走交感神经的长期靶向、微创调控，逐渐发展成为治疗COPD的新兴技术。2015年，首次在COPD中进行的TLD研究[32]评估了其可行性和安全性，并确定了最佳剂量和相关不良事件。随后，第二代TLD系统（Nuvaira，Minneapolis，MN，USA）被开发，新设备提高了导管与柔性支气管镜的兼容性，采用了更长的电极，将所需的射频激活次数减少了50%，并缩短了手术时间。2019年，Valipour等[33]发表了AIRFLOW-1试验的相关结果，评估了该设备的安全性和可行性。后续的相关研究也证明，TLD治疗后COPD加重的风险降低[34-35]，且肺功能改善效果稳定[36-37]。
SCT对肌腱结构和韧带功能的破坏更小，且不会引起软骨结构的任何急性改变[38]。2020年，用于TLD的新型冷冻球囊导管也被开发，但目前仅限于动物实验[39]，结果证明该技术安全有效的同时对邻近组织造成的去神经支配所致损伤也较小。
1.5 支气管流变成形术
大多数针对COPD的支气管镜下治疗目的是减少患者肺容量，从而减轻过度充气。部分COPD患者的主要表现为慢性支气管炎，特征包括气道炎症和黏液分泌过多，并由此导致咳嗽、咯痰和呼吸困难[3]。在慢性支气管炎中，过度分泌的黏液主要来自气道中的杯状细胞[5]。BR向气道上皮提供短脉冲的高频电能，靶向消融气道中的黏膜下组织和杯状细胞，以减少过多的黏液产生和炎症，从而实现正常、健康的上皮再生。BR本质为脉冲电场消融（pulsed field ablation，PFA）引起的细胞不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE），在首次临床应用于慢性支气管炎治疗时被命名为BR[40]。
自1961年以来，IRE就一直被食品工业用于食品灭菌和预处理[41]。20世纪70年代初，研究人员[42-44]首次观察到感应电场所引起的细胞膜电穿孔。2005年，Davalos教授[45]指出，对于特定医疗应用可单独使用IRE，其可认为是一种有效的组织消融技术，而无需使用细胞毒性药物。同年，Miller等[46]报道了在人肝癌细胞（HepG2）中进行IRE的相关研究。2007年，IRE组织消融技术在猪肝脏中成功进行实验[47]。2010年，Alfred医院首次报道IRE用于肝癌、肾癌和肺癌患者的治疗[48]。随后的临床试验[49-50]结果证实了IRE对于肺部肿瘤治疗的可行性与安全性。2012年，FDA批准基于高频脉冲电场的纳米刀技术应用于肿瘤治疗。
2018年，研究[51]发现，IRE能够导致猪肺组织中急性但可恢复的支气管损伤。2020年，Valipour等[40]使用RheOx系统首次评估了BR在慢性支气管炎患者中的可行性和安全性。患者术后6个月内无与器械相关的严重不良事件，此后12个月内未发生任何不良事件。12个月内患者CAT和SGRQ评分降低，说明该手术能够缓解患者的临床症状。同时，组织学结果表明，初始治疗后120 d假复层纤毛柱状上皮完全再生，杯状细胞减少。2023年发表的一项临床试验[52]再次证明了BR的安全性，并表明BR在2年内能够显著改善慢性支气管炎表型的COPD患者症状和与健康相关的生活质量。
2 物理消融技术治疗慢性阻塞性肺疾病的应用现状
如今，物理消融技术已成为COPD治疗的新选择，表1总结了近年来上述5种物理消融技术治疗COPD的临床研究。
表1
物理消融技术治疗COPD的临床研究
2.1 支气管镜热蒸汽消融术
在上述诸多技术中，相对最成熟、应用最多的是BTVA。2019年更新的国际专家小组建议仅在临床试验中考虑热蒸汽消融（thermal vapor ablation，TVA）治疗上肺叶为主的异质性肺气肿[65]。2019年全球COPD治疗指南（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）首次将BTVA作为异质性/均质性肺气肿患者和严重难治性肺气肿患者的考虑治疗方法。2020年GOLD报告指出，在以上叶为主的异质性肺气肿中可以考虑TVA治疗，无论伴或不伴侧支通气（B级证据）。由于肺叶裂完整性对BTVA诱导的肺容积减少和临床结局的改善基本无影响，BTVA可能使一些无法采用瓣膜治疗的患者，如存在侧支通气的肺气肿患者受益[57]。目前，诸多BTVA治疗COPD临床试验正在进行，以探索BTVA治疗COPD对患者生存质量的长期影响（NCT03318406）并验证其对患者肺功能和临床症状的改善（NCT05118269、NCT05717192），以探索其更好的临床适应证和合理的治疗方案。
2.2 支气管热成形术
BT的靶组织为气道平滑肌层，目前主要用于规范化治疗无法有效控制的重度持续性哮喘患者。尽管近几年BT已经被引入COPD的临床治疗，并得到一些较好的结果[22]，但相关研究依旧有限，相关应用也较为局限。要确定BT在COPD治疗中的合理应用和长期疗效，还需要进一步的研究和对接受治疗患者的长期随访。不过，目前的证据表明，BT可能是严重COPD患者的一种有效的治疗方法，因为这些患者单靠标准的药物治疗无法充分控制症状，BT联合标准药物治疗可能具有更好的应用前景。
2.3 喷雾冷冻疗法
目前，RejuvenAir 系统是治疗慢性支气管炎最常用的支气管镜下SCT，已被提议作为改善COPD慢性支气管炎表型症状的可靠方法。此外，针对慢性支气管炎表型患者的大规模临床试验也正在进行，以进一步研究SCT的安全性（NCT02483637）和疗效（NCT03892694、NCT03893370）。国内自主研发的SCT系统也正在进行前瞻性临床试验（ChiCTR2300076857）并已完成首例入组，以评估该系统用于COPD治疗的有效性和安全性。
2.4 靶向肺去神经术
2020年，在对首批50例参加AIRFLOW-3临床试验（NCT03639051）患者的安全性数据进行审查后，Nuvaira®肺去神经系统被FDA指定为突破性设备。此外，在2021年，首个中国自主研发的气管镜下TLD系统成功完成其首例临床应用，并正在进行临床试验（ChiCTR2300069761/NCT 05799664）以评估其治疗COPD患者的安全性和有效性。TLD协同药物治疗COPD的临床研究（NCT03639051）也正在进行。TLD治疗对于改善COPD患者的生活质量极具前景，但需要更多的研究来确认其长期效果、安全性及适应证。
2.5 支气管流变成形术
BR作为最新的物理消融技术，在COPD治疗中的应用尚处于初步探索阶段。目前，RheOx系统仍是全球范围内最常用的BR设备。如今，多项与BR相关的临床研究正在进行（NCT03385616、NCT04677465），以评估该系统对于慢性支气管炎表型COPD的疗效、安全性与可行性。其中，有一项开展于2021年的临床研究（NCT04677465）招募了270例患者，是目前世界上最大的BT临床研究，旨在评估BT治疗中重度慢性支气管炎COPD患者的安全性和有效性。2023年，“RheOx中国研究”项目完成了国内首例BR，为COPD的治疗带来了新希望。
3 总结与展望
综上所述，物理消融技术已经作为COPD治疗的新选择在临床中进行了研究。然而从目前临床应用角度来看，物理消融技术依旧存在不足，并有待进一步研究。
（1）物理消融技术设备的改良：在物理消融技术的应用中，存在许多不可逆损伤的消融过程。为进一步提高相关技术的准确性和安全性，实现精准的消融效果，减少非消融区域组织损伤，未来可考虑设计开发新型消融/非消融区域隔离装置，或对设备消融头进行改进，以更好地黏附组织。
（2）合理消融参数的设定：COPD作为良性病变，与肿瘤不同，其物理消融需要“有效性”与“安全性”的平衡。合理的消融参数对于消融病变组织和保存正常上皮至关重要。在建立相关分析探索消融剂量与消融范围之间关系的同时，还应进行动物实验来验证精确的消融参数。
（3）技术适应证的拓展：目前物理消融技术在临床上的使用仍有局限：BTVA主要用于治疗上肺气肿[65]，其对均质性肺气肿及下肺肺气肿的疗效仍有待研究；BT常用于哮喘治疗，但在COPD尤其是肺气肿表型的治疗中也可能具有很大的潜力等。寻找各类物理消融治疗有效的COPD临床表型也是研究方向之一。
（4）疗效长期影响的验证：与其他直接作用于病变组织的物理消融技术不同，TLD治疗COPD的目标是消融迷走神经并改变其对气道和肺的调节。神经重塑对TLD治疗COPD患者疗效的长期影响有待更多的临床研究验证。
此外，我们也需要对各类物理消融技术的治疗机制进行研究，为其后续的临床推广应用奠定理论基础。物理消融技术在COPD治疗中已经展现出极具前景的应用潜力，我们期待在未来能够迎来关键的技术突破并探索出更多的临床适应证，以期为COPD患者带来新的福音。
利益冲突：无。
作者贡献：周小钰负责论文设计，初稿撰写和修改；安怡蓉负责论文初稿撰写和修改；居然负责论文初稿撰写；冷昊泽和陶诗然负责图表起草和修改；田嘉玮和吴明娥负责论文修改；朱皓阳负责论文写作指导；吕毅负责论文审阅，提供基金支持；张娜娜负责论文设计、审阅与修改，提供基金支持。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常见的呼吸系统疾病，其特征是不完全可逆的气流受限和气道阻塞，多数患者主要表现为肺气肿和慢性气道炎症[1-2]。目前，COPD常规治疗只能缓解症状，无法修复气道的结构性损伤[3]，晚期COPD除了昂贵且风险较高的肺移植外，几乎没有其他有效的治疗方法[4]。
物理消融治疗是一种能够消融病变气道上皮，减少气道分泌物和阻塞，并使正常气道上皮再生的新兴技术[3]，常与支气管镜检查联合应用。按输出能量种类的不同，目前针对COPD的物理消融技术主要分为热消融［支气管镜热蒸汽消融术（bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA）和支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）］、喷雾冷冻疗法（spray cryotherapy，SCT）和脉冲电场消融［支气管流变成形术（bronchial rheoplasty，BR）］。BTVA和BT能够分别消融肺气肿肺段和局部气道平滑肌；SCT和BR可通过不同策略破坏增生的杯状细胞和多余的黏膜下腺体[5]，达到治疗COPD的目的。此外，靶向肺去神经术（targeted lung denervation，TLD）旨在通过消融主支气管旁的副交感神经，减少乙酰胆碱的释放，从而调节平滑肌张力和黏液分泌，达到治疗COPD的效果。与常规治疗方式相比，内镜下物理消融术具有损伤小、恢复快、安全性高等优点[6]。本文综述了目前可用于COPD临床治疗的物理消融技术的发展历史及其在COPD领域的应用现状，并对这些消融技术的COPD临床应用前景进行展望，以期为COPD的临床治疗提供实践参考。
1 慢性阻塞性肺疾病物理消融技术的发展历史
物理消融技术从被发明到临床应用于COPD治疗经过了众多的尝试与实践，图1展示了各种物理消融技术的发展历程。
图1
各项物理消融技术应用于慢性阻塞性肺疾病的临床治疗的发展历程
1.1 支气管镜热蒸汽消融术
借助支气管镜和特殊消融辅助导管，BTVA可利用热蒸汽对靶肺区域造成损伤，局部诱导产生非感染性炎症反应，引起不可逆的细支气管和肺纤维化性修复，形成瘢痕，从而针对性地减少肺容积并改善COPD患者的临床症状。
BTVA的本质为肺减容手术（lung volume reduction surgery，LRVS），由Brantigan等[7]在20世纪50年代提出，该手术通过切除肺叶外围无功能的区域和去神经节支配减少肺体积，改善肺充气过度，从而达到缓解肺气肿进展的目的。但由于患者较低的手术耐受性和较高的死亡率，LVRS在发明初的应用并不广泛。20世纪90年代，Cooper等[8]改良手术方式，应用先进的外科和麻醉技术，采用切割缝合器和牛心包片作衬垫以减少并发症，经正中开胸对20例晚期COPD患者进行双侧LVRS，显著改善了患者的肺功能。此后，LVRS的使用才逐渐增多。2003年，一项多中心临床研究，即国家肺气肿治疗试验[9]证明：LVRS对患者的益处与肺气肿在上肺叶的分布和低运动能力相关，能给患者带来运动能力和生活质量的改善。同年，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）宣布将LVRS纳入医保范围。
2007年，动物实验[10]证实了将加热后的水蒸汽输送到靶肺区域，可导致肺实质消融和受损组织重塑，从而有效缩小肺体积的假设。在这之后的动物实验进一步证明了其进行肺减容的安全性和有效性：2010年在健康犬中再次证实热蒸汽消融可减少局部肺体积和质量[11]；2012年一项蒸汽消融治疗肺气肿模型犬的研究[12]显示，肺叶平均体积减小了20%且无严重不良事件。
2009年，最早的BTVA相关临床研究[13]证明了BTVA应用于人肺气肿肺的可行性与安全性。2016年，欧洲和澳大利亚的一项多中心研究[14-15]表明，与标准药物治疗相比，对COPD患者肺部的病变节段进行有针对性的热蒸汽消融，可持续改善患者肺功能，但也会出现不良事件如COPD急性加重和肺炎。2019年在中国开展的一项临床研究[16]也获得了相似的结论。
1.2 支气管热成形术
BT是一种特殊类型的射频消融治疗技术，能受控地加热支气管壁至60～65℃，对气道上皮不造成明显损伤的同时，使增生肥厚的局部气道平滑肌（airway smooth muscle，ASM）细胞发生凝固、坏死，减少其数量，并可能对过度敏感的迷走神经产生阻滞作用。
BT的首次动物实验[17]于2004年发表，从组织学上证实了BT治疗后ASM的丧失，并证明BT能够改善气道高反应性。2005年，Miller等[18]对计划接受肺切除术的肺癌患者行BT，术后患者ASM质量显著减少，手术耐受性良好。2006年，BT作为一种治疗方法首次应用于哮喘患者，临床试验[19]证明BT可降低气道高反应性，且持续至少2年。2010年，BT被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于年满18岁、传统药物方法治疗不理想的哮喘患者。2011年，BT通过CE认证并在欧洲上市。2014年，全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）指出，BT 可用于治疗特定、难控制性哮喘患者（B级证据）。COPD和哮喘在疾病发展过程中具有相似的病理生理特征，ASM增生引起的气道重塑也是COPD的重要发病机制[20-21]。因此，研究人员尝试探索BT更广的适应证。2023年的一项临床研究[22]首次将BT引入COPD治疗，探讨了BT对COPD患者的临床疗效和安全性，证明BT联合常规药物治疗在改善COPD患者肺功能和生活质量方面优于单独药物治疗，能显著降低COPD恶化风险且不会引起严重不良事件。
1.3 喷雾冷冻疗法
SCT经内窥镜将液氮冷冻喷雾输送到中央气道，将上皮消融0.1～0.5 mm的深度，是一种非接触式组织消融方法，可用于大面积快速治疗，并且效果均匀。其目的是破坏增生的杯状细胞和过量的黏膜下腺体，诱导气道组织无瘢痕愈合反应。可控的气道消融深度和程度是SCT相较其他技术的优势。与热消融不同，SCT保留了气道组织的细胞外基质，从而能够实现无疤痕愈合，降低气道狭窄发生率[23-24]。
1950年，Allington等[25]首次将液氮用于治疗皮肤病变。1999年，Pasricha等[26]首次将SCT应用于犬的食管模型中。其应用在人体气道中的安全性和可行性则在2010年后逐渐被证实[27-28]。2020年，Garner等[29]首次用RejuvenAir系统（CSA Medical，Lexington，MA，USA）在中、重度COPD患者中评估了SCT的安全性和可行性。34例患者共完成了3次治疗，每次持续（34.3±12.1）min，间隔4～6周。3个月后观察到的圣乔治呼吸问卷（St George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）、COPD评估测试（COPD Assessment Test，CAT）和莱斯特咳嗽问卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）变化说明患者症状得到改善，同时未出现设备相关不良事件，说明SCT安全可行。
1.4 靶向肺去神经术
在COPD患者中，迷走神经介导的基底副交感神经张力升高，乙酰胆碱水平升高，气道平滑肌收缩和黏液产生增加[30]。TLD能够进行靶向深层组织消融，破坏沿支气管外分布神经束内的神经轴突，阻断肺部副交感神经信号传递并减少乙酰胆碱释放，产生类似抗胆碱能药物的作用，降低气道平滑肌张力和气道黏液的产生，进而减轻整个肺部的气道阻塞，起到对COPD患者的治疗作用。其治疗可以通过热能或低温能量输出来实现。
热消融治疗中，支气管壁内纤维化形成和支气管软骨坏死更为明显，这对防止再神经支配至关重要[31]。目前临床最常用的TLD 系统（Nuvaira，Inc，Minneapolis，MN）为双冷却射频消融导管，在对迷走神经支气管周围分支进行射频消融的同时使用冷却球囊保护支气管上皮，最大限度地减少对支气管周围结构的影响。自发明以来，该系统安全地实现了对肺迷走交感神经的长期靶向、微创调控，逐渐发展成为治疗COPD的新兴技术。2015年，首次在COPD中进行的TLD研究[32]评估了其可行性和安全性，并确定了最佳剂量和相关不良事件。随后，第二代TLD系统（Nuvaira，Minneapolis，MN，USA）被开发，新设备提高了导管与柔性支气管镜的兼容性，采用了更长的电极，将所需的射频激活次数减少了50%，并缩短了手术时间。2019年，Valipour等[33]发表了AIRFLOW-1试验的相关结果，评估了该设备的安全性和可行性。后续的相关研究也证明，TLD治疗后COPD加重的风险降低[34-35]，且肺功能改善效果稳定[36-37]。
SCT对肌腱结构和韧带功能的破坏更小，且不会引起软骨结构的任何急性改变[38]。2020年，用于TLD的新型冷冻球囊导管也被开发，但目前仅限于动物实验[39]，结果证明该技术安全有效的同时对邻近组织造成的去神经支配所致损伤也较小。
1.5 支气管流变成形术
大多数针对COPD的支气管镜下治疗目的是减少患者肺容量，从而减轻过度充气。部分COPD患者的主要表现为慢性支气管炎，特征包括气道炎症和黏液分泌过多，并由此导致咳嗽、咯痰和呼吸困难[3]。在慢性支气管炎中，过度分泌的黏液主要来自气道中的杯状细胞[5]。BR向气道上皮提供短脉冲的高频电能，靶向消融气道中的黏膜下组织和杯状细胞，以减少过多的黏液产生和炎症，从而实现正常、健康的上皮再生。BR本质为脉冲电场消融（pulsed field ablation，PFA）引起的细胞不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE），在首次临床应用于慢性支气管炎治疗时被命名为BR[40]。
自1961年以来，IRE就一直被食品工业用于食品灭菌和预处理[41]。20世纪70年代初，研究人员[42-44]首次观察到感应电场所引起的细胞膜电穿孔。2005年，Davalos教授[45]指出，对于特定医疗应用可单独使用IRE，其可认为是一种有效的组织消融技术，而无需使用细胞毒性药物。同年，Miller等[46]报道了在人肝癌细胞（HepG2）中进行IRE的相关研究。2007年，IRE组织消融技术在猪肝脏中成功进行实验[47]。2010年，Alfred医院首次报道IRE用于肝癌、肾癌和肺癌患者的治疗[48]。随后的临床试验[49-50]结果证实了IRE对于肺部肿瘤治疗的可行性与安全性。2012年，FDA批准基于高频脉冲电场的纳米刀技术应用于肿瘤治疗。
2018年，研究[51]发现，IRE能够导致猪肺组织中急性但可恢复的支气管损伤。2020年，Valipour等[40]使用RheOx系统首次评估了BR在慢性支气管炎患者中的可行性和安全性。患者术后6个月内无与器械相关的严重不良事件，此后12个月内未发生任何不良事件。12个月内患者CAT和SGRQ评分降低，说明该手术能够缓解患者的临床症状。同时，组织学结果表明，初始治疗后120 d假复层纤毛柱状上皮完全再生，杯状细胞减少。2023年发表的一项临床试验[52]再次证明了BR的安全性，并表明BR在2年内能够显著改善慢性支气管炎表型的COPD患者症状和与健康相关的生活质量。
2 物理消融技术治疗慢性阻塞性肺疾病的应用现状
如今，物理消融技术已成为COPD治疗的新选择，表1总结了近年来上述5种物理消融技术治疗COPD的临床研究。
表1
物理消融技术治疗COPD的临床研究
2.1 支气管镜热蒸汽消融术
在上述诸多技术中，相对最成熟、应用最多的是BTVA。2019年更新的国际专家小组建议仅在临床试验中考虑热蒸汽消融（thermal vapor ablation，TVA）治疗上肺叶为主的异质性肺气肿[65]。2019年全球COPD治疗指南（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）首次将BTVA作为异质性/均质性肺气肿患者和严重难治性肺气肿患者的考虑治疗方法。2020年GOLD报告指出，在以上叶为主的异质性肺气肿中可以考虑TVA治疗，无论伴或不伴侧支通气（B级证据）。由于肺叶裂完整性对BTVA诱导的肺容积减少和临床结局的改善基本无影响，BTVA可能使一些无法采用瓣膜治疗的患者，如存在侧支通气的肺气肿患者受益[57]。目前，诸多BTVA治疗COPD临床试验正在进行，以探索BTVA治疗COPD对患者生存质量的长期影响（NCT03318406）并验证其对患者肺功能和临床症状的改善（NCT05118269、NCT05717192），以探索其更好的临床适应证和合理的治疗方案。
2.2 支气管热成形术
BT的靶组织为气道平滑肌层，目前主要用于规范化治疗无法有效控制的重度持续性哮喘患者。尽管近几年BT已经被引入COPD的临床治疗，并得到一些较好的结果[22]，但相关研究依旧有限，相关应用也较为局限。要确定BT在COPD治疗中的合理应用和长期疗效，还需要进一步的研究和对接受治疗患者的长期随访。不过，目前的证据表明，BT可能是严重COPD患者的一种有效的治疗方法，因为这些患者单靠标准的药物治疗无法充分控制症状，BT联合标准药物治疗可能具有更好的应用前景。
2.3 喷雾冷冻疗法
目前，RejuvenAir 系统是治疗慢性支气管炎最常用的支气管镜下SCT，已被提议作为改善COPD慢性支气管炎表型症状的可靠方法。此外，针对慢性支气管炎表型患者的大规模临床试验也正在进行，以进一步研究SCT的安全性（NCT02483637）和疗效（NCT03892694、NCT03893370）。国内自主研发的SCT系统也正在进行前瞻性临床试验（ChiCTR2300076857）并已完成首例入组，以评估该系统用于COPD治疗的有效性和安全性。
2.4 靶向肺去神经术
2020年，在对首批50例参加AIRFLOW-3临床试验（NCT03639051）患者的安全性数据进行审查后，Nuvaira®肺去神经系统被FDA指定为突破性设备。此外，在2021年，首个中国自主研发的气管镜下TLD系统成功完成其首例临床应用，并正在进行临床试验（ChiCTR2300069761/NCT 05799664）以评估其治疗COPD患者的安全性和有效性。TLD协同药物治疗COPD的临床研究（NCT03639051）也正在进行。TLD治疗对于改善COPD患者的生活质量极具前景，但需要更多的研究来确认其长期效果、安全性及适应证。
2.5 支气管流变成形术
BR作为最新的物理消融技术，在COPD治疗中的应用尚处于初步探索阶段。目前，RheOx系统仍是全球范围内最常用的BR设备。如今，多项与BR相关的临床研究正在进行（NCT03385616、NCT04677465），以评估该系统对于慢性支气管炎表型COPD的疗效、安全性与可行性。其中，有一项开展于2021年的临床研究（NCT04677465）招募了270例患者，是目前世界上最大的BT临床研究，旨在评估BT治疗中重度慢性支气管炎COPD患者的安全性和有效性。2023年，“RheOx中国研究”项目完成了国内首例BR，为COPD的治疗带来了新希望。
3 总结与展望
综上所述，物理消融技术已经作为COPD治疗的新选择在临床中进行了研究。然而从目前临床应用角度来看，物理消融技术依旧存在不足，并有待进一步研究。
（1）物理消融技术设备的改良：在物理消融技术的应用中，存在许多不可逆损伤的消融过程。为进一步提高相关技术的准确性和安全性，实现精准的消融效果，减少非消融区域组织损伤，未来可考虑设计开发新型消融/非消融区域隔离装置，或对设备消融头进行改进，以更好地黏附组织。
（2）合理消融参数的设定：COPD作为良性病变，与肿瘤不同，其物理消融需要“有效性”与“安全性”的平衡。合理的消融参数对于消融病变组织和保存正常上皮至关重要。在建立相关分析探索消融剂量与消融范围之间关系的同时，还应进行动物实验来验证精确的消融参数。
（3）技术适应证的拓展：目前物理消融技术在临床上的使用仍有局限：BTVA主要用于治疗上肺气肿[65]，其对均质性肺气肿及下肺肺气肿的疗效仍有待研究；BT常用于哮喘治疗，但在COPD尤其是肺气肿表型的治疗中也可能具有很大的潜力等。寻找各类物理消融治疗有效的COPD临床表型也是研究方向之一。
（4）疗效长期影响的验证：与其他直接作用于病变组织的物理消融技术不同，TLD治疗COPD的目标是消融迷走神经并改变其对气道和肺的调节。神经重塑对TLD治疗COPD患者疗效的长期影响有待更多的临床研究验证。
此外，我们也需要对各类物理消融技术的治疗机制进行研究，为其后续的临床推广应用奠定理论基础。物理消融技术在COPD治疗中已经展现出极具前景的应用潜力，我们期待在未来能够迎来关键的技术突破并探索出更多的临床适应证，以期为COPD患者带来新的福音。
利益冲突：无。
作者贡献：周小钰负责论文设计，初稿撰写和修改；安怡蓉负责论文初稿撰写和修改；居然负责论文初稿撰写；冷昊泽和陶诗然负责图表起草和修改；田嘉玮和吴明娥负责论文修改；朱皓阳负责论文写作指导；吕毅负责论文审阅，提供基金支持；张娜娜负责论文设计、审阅与修改，提供基金支持。
