食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是全世界高发恶性肿瘤之一，尤其在中国和日本等东亚地区[1]。值得注意的是，在ESCC患者中，≥70岁患者占30%～40%，这一比例仍在逐年上升[2]。然而，≥70岁人群的死亡原因有很多，研究[3-5]提示，心脑血管疾病是主要风险。近年来，随着ESCC的研究进展，以食管癌切除术为基础的综合治疗模式已经逐步完善，但老年患者术后并发症发生率比非老年患者高，关于是否应该积极行手术治疗仍存在争议[6-8]。
食管癌切除术的手术范围通常包括肿瘤及其区域淋巴结，手术范围因肿瘤所在位置和分期而有所不同。一般来说，外科医生几乎要切除整个肿瘤、区域淋巴结以及大部分食管和部分胃组织[9-12]。对≥70岁患者采用以食管癌切除术为主的治疗模式带来的生存获益有待进一步探索。除手术治疗外，老年患者还可采用非手术替代方案，包括放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等。可选择的药物也有多种，如顺铂、卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶及免疫检查点抑制剂等[13]。
虽然手术治疗是一种潜在可靠选择，但对于老年患者，考虑其他替代治疗方案也很重要，因为手术并不总是最合适的选择。随着医学界对这一问题的深入研究，我们的最终目标是为所有ESCC患者提供更加个性化的治疗方案，以优化患者的预后。本研究旨在探索以手术为基础的治疗方案是否适合≥70岁ESCC老年患者，是否能为他们带来更好的生存获益。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究的数据来源于四川省肿瘤医院食管癌病例回顾性分析全程管理数据库（SCCH-ECCM 数据库）以及四川省肿瘤医院联合福建省肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院放疗科的数据库。回顾性纳入2009年1月—2017年9月行食管癌切除术或放疗/化疗的ESCC患者。纳入标准：（1）病理学确诊为ESCC；（2）接受放疗或化疗，或行食管癌切除术；（3）年龄≥70岁。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）缺少所需临床数据。根据治疗方式，将患者分为两组：手术组（S组）和非手术组（NS组）。
1.2 资料收集
从患者的病历系统中获取临床病理结果，肿瘤分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统。主要结局指标是总生存期（overall survival，OS），即从治疗开始至死亡或最后随访时间为总生存时间。排除治疗开始后90 d内死亡患者后计算长期总生存时间。最后随访时间为2021年3月。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计数资料以频数和百分比描述，组间比较采用四格表χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验进行生存分析。采用Cox回归模型分析患者生存的影响因素，结果以风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）描述。此外，采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）以解决协变量中存在的差异。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究已获四川省肿瘤医院医学研究和新医疗技术伦理委员会批准，批准号：SCCHEC-02-2022-050。本研究中的所有程序均遵循2013年修订的《赫尔辛基宣言》的原则。
2 结果
2.1 患者的基本资料
共纳入726例患者，其中515例（70.9%）接受手术治疗（S组），211例（29.1%）接受非手术治疗（NS组），包括放疗和/或化疗。年龄在70～79岁之间的患者占89.7%（651/726），≥80岁患者占10.3%（76/726）。男性占76.0%（552/726），女性占24.0%（174/726）。41.2%（299/726）的患者为cⅡ期，58.8%（427/726）的患者为cⅢ期及以上，cN0期患者占44.5%（323/726）；见表1。
表1
726例患者的基本资料［例（%）］
2.2 患者的生存结果
中位随访时间60.8个月，全组患者中位OS为35.9个月［95%CI（31.0，40.8）］，S组中位OS为41.9个月［95%CI（35.2，48.5）］，而NS组的中位OS仅为24.0个月［95%CI（19.8，28.3）］。S组患者的1、3和5年OS率分别为84%、54%和40%，NS组分别为72%、40%和30%［HR=0.689，95%CI（0.559，0.849），P＜0.001］；见图1。
图1
匹配前后两组患者的OS生存曲线图
a：匹配前两组患者的OS生存曲线图；b：匹配后两组患者的OS生存曲线图；OS：总生存期
在进行PSM后，S组和NS组患者的基线特征无显著差异；见表1。生存分析显示，两组OS率差异无统计学意义［HR=0.871，95%CI（0.649，1.167），P=0.352］；见图1。即使在排除治疗开始后90 d内死亡患者后，两组长期生存差异仍无统计学意义［HR=0.835，95%CI（0.619，1.126），P=0.263］；见图2。
图2
匹配前后两组患者的长期生存曲线图
a：匹配前两组患者的长期生存曲线图；b：匹配后两组患者的长期生存曲线图；长期生存：排除治疗开始后90 d内死亡患者后计算的总生存时间
通过对接受不同治疗方式患者的生存结果进行比较发现，老年患者中，接受单纯手术治疗的患者OS最优，与单纯放疗（P=0.010）或同时接受放化疗（P=0.013）的患者相比均有显著的生存获益。术后行辅助治疗的患者与单纯放化疗（P=0.125）或单纯手术（P=0.302）患者相比，均无显著生存获益；见图3。
图3
各治疗模式下患者的OS生存曲线图
OS：总生存期；AT：辅助治疗
2.3 患者生存的影响因素分析
单因素分析显示，年龄（P=0.022）、性别（P=0.003）、功能状态评分（Karnofsky，KPS，P<0.001）、第8版临床分期（P<0.001）和治疗方式（P<0.001）对ESCC患者的生存有影响。多因素分析结果显示，性别（P=0.008）、KPS评分（P=0.028）和第8版临床分期（P<0.001）是患者生存的独立影响因素，而治疗方式不是患者生存的独立影响因素；见表2。
表2
食管鳞癌患者生存影响因素的单因素及多因素Cox回归分析
3 讨论
本研究比较了≥70岁ESCC患者在不同治疗方式下的生存结局。结果表明，在未进行PSM前，S组的中位OS（41.9个月）显著长于NS组（24.0个月），这可能表明，相对于放疗和/或化疗，手术治疗可能会为患者带来更好的生存预后。然而，经过PSM后，没有观察到S组的OS优势。进一步的亚组分析显示，这一结果可能与部分患者行术后辅助治疗有一定的相关性。
该研究结果强调了为≥70岁ESCC患者制定个性化治疗方法的重要性。尽管食管癌切除术仍然是一个可行的选择，但单纯手术治疗仍不能解决ESCC的长期生存问题。Wang等[14]在2020年进行的一项多中心研究显示，在≥70岁ESCC患者中，放化疗能够带来明显的肿瘤消退和可控的毒副作用。这项研究强调了非手术治疗选择对老年患者的治疗潜力。此外，法国进行的一项前瞻性队列研究[15]发现，新辅助放化疗联合手术和单纯放化疗两种方法，都为老年患者带来了大约30%的2年OS率。这表明，非手术治疗也能显著改善生存结果。这些研究表明，非手术治疗在老年患者中同样具有一定的生存获益。北京大学肿瘤医院的经典研究[16]提示，术后辅助化疗并没有给患者带来明显生存获益，可能是因为很难掌握辅助化疗获益与毒性反应之间的平衡。
一项大规模生存研究[17]发现，与根治性放化疗相比，食管癌切除术为早期ESCC患者提供了显著的生存获益。尽管如此，在局部晚期患者中，两种治疗方法的OS率是相似的。虽然一项日本的研究[18]显示，两组在Ⅰ～Ⅱ和Ⅳ期患者间无显著差异，但中国的研究[19]表明，尽管Ⅳ期患者无生存优势，但Ⅱ～Ⅲ期手术治疗患者具有显著生存获益。本研究显示，PSM后，手术治疗相对于保守治疗患者并没有获得明显的生存优势，这可能与PSM队列中多个肿瘤相关因素有关。当前指南[9]和研究[20]推荐的新辅助治疗模式，相较于单纯手术，能为ESCC患者带来长期OS获益。德国的一项Meta分析[21]比较了新辅助治疗与根治性放化疗的疗效，结果发现前者比后者有更好的生存结果。老年患者，尤其是≥80岁ESCC患者的治疗在中国仍然是一个争议性话题。直接手术、新辅助治疗联合手术、根治性放化疗，孰优孰劣？目前仍然缺乏高质量、大样本、前瞻性临床研究结果指导治疗实践。
截至目前，ESCC的治疗以新辅助治疗结合手术为主导，根据患者的术后病理情况决定是否需要行术后辅助治疗，但老年患者的治疗模式还有待进一步探讨[22-25]。本研究比较了不同治疗方式下老年患者的OS，希望能为个性化治疗提供一些思路和指导。在老年患者的亚组分析中，单纯手术治疗相较于单纯放疗或放化疗患者，显示了显著的生存获益。这可能反映了手术治疗在老年人群中仍然存在潜在的生存优势，尤其是在患者能够耐受手术的情况。然而，与单纯放疗或放化疗患者相比，术后行辅助治疗患者并未显示出显著的生存获益。这可能说明在老年人群中，辅助治疗可能并不总是必要的，或者其潜在的获益可能被其副作用等因素抵消。
本研究仍然存在一些局限性。首先，由于研究基于回顾性数据分析，可能存在选择偏倚，尽管通过PSM尝试减少这种偏倚，但仍无法完全排除所有已知或未知混杂因素的影响。其次，非手术治疗组包含了接受放疗和/或化疗的患者，但未详细区分这些治疗的具体类型、组合方式或强度。并且本研究将单中心外科数据和多中心非手术患者数据进行比较，存在一定的选择偏倚。因此，不同的非手术治疗之间潜在的差异及其对生存结果的影响可能没有得到充分考虑。另外，研究主要关注的结局指标为OS，没有涉及肿瘤复发或生活质量等其他重要指标，这限制了对治疗效果进行全面评估的可能性。未来还需要前瞻性、大样本、多维度及更长随访期的临床研究进一步探索不同治疗方式对老年ESCC患者的治疗效果，以指导老年ESCC患者的个性化治疗，为更多患者带来获益。
综上所述，尽管手术治疗似乎能给老年ESCC患者带来较好的生存结果，但考虑到不同患者的基线特征和潜在选择偏倚，匹配后不同治疗方式的生存获益差异并不显著。对于术后老年患者是否给予辅助治疗仍然存在争议，本研究同样没有显示出相关生存获益。针对老年ESCC患者，既要根据指南规范给予考虑新辅助联合手术的治疗模式，同时也要结合患者自身情况制订个体化治疗方案，从而进一步改善这部分患者的总体生存预后。
利益冲突：无。
作者贡献：李科汛负责论文初稿撰写；李科汛、李昌顶负责数据分析；冷雪峰、彭林、王康宁、刘光源，方强、王奇峰、韩泳涛负责临床操作实施与论文设计；李科汛、李昌顶、聂鑫负责外科部分数据的收集整理；冷雪峰、何文武、王程浩负责论文审阅与修改；肖泽芬、陈俊强、王奇峰负责整理放疗科数据。
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是全世界高发恶性肿瘤之一，尤其在中国和日本等东亚地区[1]。值得注意的是，在ESCC患者中，≥70岁患者占30%～40%，这一比例仍在逐年上升[2]。然而，≥70岁人群的死亡原因有很多，研究[3-5]提示，心脑血管疾病是主要风险。近年来，随着ESCC的研究进展，以食管癌切除术为基础的综合治疗模式已经逐步完善，但老年患者术后并发症发生率比非老年患者高，关于是否应该积极行手术治疗仍存在争议[6-8]。
食管癌切除术的手术范围通常包括肿瘤及其区域淋巴结，手术范围因肿瘤所在位置和分期而有所不同。一般来说，外科医生几乎要切除整个肿瘤、区域淋巴结以及大部分食管和部分胃组织[9-12]。对≥70岁患者采用以食管癌切除术为主的治疗模式带来的生存获益有待进一步探索。除手术治疗外，老年患者还可采用非手术替代方案，包括放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等。可选择的药物也有多种，如顺铂、卡铂、紫杉醇、氟尿嘧啶及免疫检查点抑制剂等[13]。
虽然手术治疗是一种潜在可靠选择，但对于老年患者，考虑其他替代治疗方案也很重要，因为手术并不总是最合适的选择。随着医学界对这一问题的深入研究，我们的最终目标是为所有ESCC患者提供更加个性化的治疗方案，以优化患者的预后。本研究旨在探索以手术为基础的治疗方案是否适合≥70岁ESCC老年患者，是否能为他们带来更好的生存获益。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究的数据来源于四川省肿瘤医院食管癌病例回顾性分析全程管理数据库（SCCH-ECCM 数据库）以及四川省肿瘤医院联合福建省肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院放疗科的数据库。回顾性纳入2009年1月—2017年9月行食管癌切除术或放疗/化疗的ESCC患者。纳入标准：（1）病理学确诊为ESCC；（2）接受放疗或化疗，或行食管癌切除术；（3）年龄≥70岁。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）缺少所需临床数据。根据治疗方式，将患者分为两组：手术组（S组）和非手术组（NS组）。
1.2 资料收集
从患者的病历系统中获取临床病理结果，肿瘤分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统。主要结局指标是总生存期（overall survival，OS），即从治疗开始至死亡或最后随访时间为总生存时间。排除治疗开始后90 d内死亡患者后计算长期总生存时间。最后随访时间为2021年3月。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计数资料以频数和百分比描述，组间比较采用四格表χ2检验。采用Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验进行生存分析。采用Cox回归模型分析患者生存的影响因素，结果以风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）描述。此外，采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）以解决协变量中存在的差异。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究已获四川省肿瘤医院医学研究和新医疗技术伦理委员会批准，批准号：SCCHEC-02-2022-050。本研究中的所有程序均遵循2013年修订的《赫尔辛基宣言》的原则。
2 结果
2.1 患者的基本资料
共纳入726例患者，其中515例（70.9%）接受手术治疗（S组），211例（29.1%）接受非手术治疗（NS组），包括放疗和/或化疗。年龄在70～79岁之间的患者占89.7%（651/726），≥80岁患者占10.3%（76/726）。男性占76.0%（552/726），女性占24.0%（174/726）。41.2%（299/726）的患者为cⅡ期，58.8%（427/726）的患者为cⅢ期及以上，cN0期患者占44.5%（323/726）；见表1。
表1
726例患者的基本资料［例（%）］
2.2 患者的生存结果
中位随访时间60.8个月，全组患者中位OS为35.9个月［95%CI（31.0，40.8）］，S组中位OS为41.9个月［95%CI（35.2，48.5）］，而NS组的中位OS仅为24.0个月［95%CI（19.8，28.3）］。S组患者的1、3和5年OS率分别为84%、54%和40%，NS组分别为72%、40%和30%［HR=0.689，95%CI（0.559，0.849），P＜0.001］；见图1。
图1
匹配前后两组患者的OS生存曲线图
a：匹配前两组患者的OS生存曲线图；b：匹配后两组患者的OS生存曲线图；OS：总生存期
在进行PSM后，S组和NS组患者的基线特征无显著差异；见表1。生存分析显示，两组OS率差异无统计学意义［HR=0.871，95%CI（0.649，1.167），P=0.352］；见图1。即使在排除治疗开始后90 d内死亡患者后，两组长期生存差异仍无统计学意义［HR=0.835，95%CI（0.619，1.126），P=0.263］；见图2。
图2
匹配前后两组患者的长期生存曲线图
a：匹配前两组患者的长期生存曲线图；b：匹配后两组患者的长期生存曲线图；长期生存：排除治疗开始后90 d内死亡患者后计算的总生存时间
通过对接受不同治疗方式患者的生存结果进行比较发现，老年患者中，接受单纯手术治疗的患者OS最优，与单纯放疗（P=0.010）或同时接受放化疗（P=0.013）的患者相比均有显著的生存获益。术后行辅助治疗的患者与单纯放化疗（P=0.125）或单纯手术（P=0.302）患者相比，均无显著生存获益；见图3。
图3
各治疗模式下患者的OS生存曲线图
OS：总生存期；AT：辅助治疗
2.3 患者生存的影响因素分析
单因素分析显示，年龄（P=0.022）、性别（P=0.003）、功能状态评分（Karnofsky，KPS，P<0.001）、第8版临床分期（P<0.001）和治疗方式（P<0.001）对ESCC患者的生存有影响。多因素分析结果显示，性别（P=0.008）、KPS评分（P=0.028）和第8版临床分期（P<0.001）是患者生存的独立影响因素，而治疗方式不是患者生存的独立影响因素；见表2。
表2
食管鳞癌患者生存影响因素的单因素及多因素Cox回归分析
3 讨论
本研究比较了≥70岁ESCC患者在不同治疗方式下的生存结局。结果表明，在未进行PSM前，S组的中位OS（41.9个月）显著长于NS组（24.0个月），这可能表明，相对于放疗和/或化疗，手术治疗可能会为患者带来更好的生存预后。然而，经过PSM后，没有观察到S组的OS优势。进一步的亚组分析显示，这一结果可能与部分患者行术后辅助治疗有一定的相关性。
该研究结果强调了为≥70岁ESCC患者制定个性化治疗方法的重要性。尽管食管癌切除术仍然是一个可行的选择，但单纯手术治疗仍不能解决ESCC的长期生存问题。Wang等[14]在2020年进行的一项多中心研究显示，在≥70岁ESCC患者中，放化疗能够带来明显的肿瘤消退和可控的毒副作用。这项研究强调了非手术治疗选择对老年患者的治疗潜力。此外，法国进行的一项前瞻性队列研究[15]发现，新辅助放化疗联合手术和单纯放化疗两种方法，都为老年患者带来了大约30%的2年OS率。这表明，非手术治疗也能显著改善生存结果。这些研究表明，非手术治疗在老年患者中同样具有一定的生存获益。北京大学肿瘤医院的经典研究[16]提示，术后辅助化疗并没有给患者带来明显生存获益，可能是因为很难掌握辅助化疗获益与毒性反应之间的平衡。
一项大规模生存研究[17]发现，与根治性放化疗相比，食管癌切除术为早期ESCC患者提供了显著的生存获益。尽管如此，在局部晚期患者中，两种治疗方法的OS率是相似的。虽然一项日本的研究[18]显示，两组在Ⅰ～Ⅱ和Ⅳ期患者间无显著差异，但中国的研究[19]表明，尽管Ⅳ期患者无生存优势，但Ⅱ～Ⅲ期手术治疗患者具有显著生存获益。本研究显示，PSM后，手术治疗相对于保守治疗患者并没有获得明显的生存优势，这可能与PSM队列中多个肿瘤相关因素有关。当前指南[9]和研究[20]推荐的新辅助治疗模式，相较于单纯手术，能为ESCC患者带来长期OS获益。德国的一项Meta分析[21]比较了新辅助治疗与根治性放化疗的疗效，结果发现前者比后者有更好的生存结果。老年患者，尤其是≥80岁ESCC患者的治疗在中国仍然是一个争议性话题。直接手术、新辅助治疗联合手术、根治性放化疗，孰优孰劣？目前仍然缺乏高质量、大样本、前瞻性临床研究结果指导治疗实践。
截至目前，ESCC的治疗以新辅助治疗结合手术为主导，根据患者的术后病理情况决定是否需要行术后辅助治疗，但老年患者的治疗模式还有待进一步探讨[22-25]。本研究比较了不同治疗方式下老年患者的OS，希望能为个性化治疗提供一些思路和指导。在老年患者的亚组分析中，单纯手术治疗相较于单纯放疗或放化疗患者，显示了显著的生存获益。这可能反映了手术治疗在老年人群中仍然存在潜在的生存优势，尤其是在患者能够耐受手术的情况。然而，与单纯放疗或放化疗患者相比，术后行辅助治疗患者并未显示出显著的生存获益。这可能说明在老年人群中，辅助治疗可能并不总是必要的，或者其潜在的获益可能被其副作用等因素抵消。
本研究仍然存在一些局限性。首先，由于研究基于回顾性数据分析，可能存在选择偏倚，尽管通过PSM尝试减少这种偏倚，但仍无法完全排除所有已知或未知混杂因素的影响。其次，非手术治疗组包含了接受放疗和/或化疗的患者，但未详细区分这些治疗的具体类型、组合方式或强度。并且本研究将单中心外科数据和多中心非手术患者数据进行比较，存在一定的选择偏倚。因此，不同的非手术治疗之间潜在的差异及其对生存结果的影响可能没有得到充分考虑。另外，研究主要关注的结局指标为OS，没有涉及肿瘤复发或生活质量等其他重要指标，这限制了对治疗效果进行全面评估的可能性。未来还需要前瞻性、大样本、多维度及更长随访期的临床研究进一步探索不同治疗方式对老年ESCC患者的治疗效果，以指导老年ESCC患者的个性化治疗，为更多患者带来获益。
综上所述，尽管手术治疗似乎能给老年ESCC患者带来较好的生存结果，但考虑到不同患者的基线特征和潜在选择偏倚，匹配后不同治疗方式的生存获益差异并不显著。对于术后老年患者是否给予辅助治疗仍然存在争议，本研究同样没有显示出相关生存获益。针对老年ESCC患者，既要根据指南规范给予考虑新辅助联合手术的治疗模式，同时也要结合患者自身情况制订个体化治疗方案，从而进一步改善这部分患者的总体生存预后。
利益冲突：无。
作者贡献：李科汛负责论文初稿撰写；李科汛、李昌顶负责数据分析；冷雪峰、彭林、王康宁、刘光源，方强、王奇峰、韩泳涛负责临床操作实施与论文设计；李科汛、李昌顶、聂鑫负责外科部分数据的收集整理；冷雪峰、何文武、王程浩负责论文审阅与修改；肖泽芬、陈俊强、王奇峰负责整理放疗科数据。
