肺癌是导致癌症死亡的主要原因,占癌症死亡总数的18%,而肺腺癌是肺癌最常见的病理类型,占比超过50%[1-2]。近年来,得益于肺癌早期筛查及诊疗技术进步,肺癌死亡率呈下降趋势[3]。据文献[4]报道,Ⅰ期肺腺癌的5年生存率可达80%以上,其中ⅠA期5年生存率更是高达90%以上。但仍有很多与ⅠA期同样大小的肺腺癌(≤3 cm)出现淋巴结转移导致TNM分期升高,其5年生存率只有约60%[3-4]。亚肺叶切除及淋巴结采样已逐渐成为早期肺腺癌的一种可选择的手术方式[5-6]。明确直径≤3 cm肺腺癌淋巴结转移的危险因素,有助于术前及术中对淋巴结转移情况进行判断,帮助术者决策淋巴结清扫方式。据文献[7-10]报道,肺腺癌的病理特征与淋巴结转移存在一定相关性,但相关研究样本量较少。目前,直径≤3 cm肺腺癌出现淋巴结转移的危险因素还不明确。本研究将通过单中心、大样本、回顾性研究分析直径≤3 cm肺腺癌淋巴结转移情况,探索淋巴结转移相关的危险因素,为临床治疗决策提供帮助。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2020—2021年于空军军医大学唐都医院胸腔外科行手术治疗的肿瘤直径≤3 cm肺腺癌病例1 879例。纳入标准:(1)术前CT评估肿瘤直径≤3 cm;(2)术后病理诊断为肺腺癌;(3)行肺叶切除、肺段切除或楔形切除。排除标准:(1)行术前新辅助治疗;(2)未进行淋巴结清扫或采样;(3)肺转移瘤切除。
1.2 病理资料
患者术前均行胸部CT检查,由高年资影像科医生在薄层CT上通过测量肿瘤最大直径获得肿瘤直径数据。术后切除的肿瘤组织标本离体后进行苏木精/伊红常规染色制片,由2名病理医师根据2015年WHO第4版肺肿瘤分类共同做出病理评估,如结果出现差异,则由第3名病理专家进行核准。以占主导地位的肺腺癌病理类型命名病理亚型,并以5%的增量半定量记录所有病理亚型成分[11]。所有病例的病理分期按照国际肺癌研究协会(IASLC)第8版肺癌TNM分期标准执行。
1.3 统计学分析
数据应用 SPSS 23.0 软件进行统计学处理,计量资料用均数±标准差(x±s)描述,组间比较采用两组比较的t检验;计数及等级资料用率或百分比表示,组间比较采用R×C列联表χ2检验或Fisher确切概率法。通过多因素logistic回归分析预测淋巴结转移独立危险因素。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过第四军医大学唐都医院伦理委员会伦理审查,批件号:第K202402-41号。
2 结果
2.1 基线特征
经评估筛选,排除136例未行淋巴结清扫,23例术前行新辅助治疗及2例肺转移瘤切除,纳入研究病例1718例,其中男697例、女1 021例,平均年龄(58.89±9.85)岁。女性(59.4%)和非吸烟者(73.0%)占大多数。肿瘤更多位于双肺上叶(60.0%),其中右肺上叶(35.3%)最多见。1 275例(74.2%)行肺叶切除手术,307例(17.9%)行肺段切除,135(7.9%)进行了楔形切除,共发现淋巴结转移221例(12.9%);见表1。按病理亚型分型,以腺泡亚型最多见(44.5%),原位腺癌及微浸润腺癌分别占比10.9%和15.4%,微乳头亚型最少见,只有6例(0.3%)。

2.2 淋巴结转移病例的临床特征
整体来看,淋巴结转移组中男性比例(15.5% vs. 11.1%,P=0.07)、吸烟比例(15.9% vs.11.7%,P=0.02)、胸膜侵犯率(39.3% vs.10.9%,P<0.001)、脉管侵犯率(79.6% vs. 10.9%,P<0.001)更高。淋巴结转移组的肿瘤直径较未转移组更大[(21.89±5.30)mm vs. (17.93±6.19)mm,P<0.001]。全部452例原位腺癌及微浸润腺癌均未发现淋巴结转移,浸润性肺腺癌淋巴结转移率为17.5%(221/1 266),257例贴壁亚型肺腺癌中仅出现2例淋巴结转移(0.8%),6例微乳头亚型中5例(83.3%)存在淋巴结转移,71例实体亚型中也高达29例(40.8%)出现淋巴结转移。含腺泡、乳头、微乳头及实体成分的病例较不含相关病理成分的病例淋巴结转移率更高,而贴壁成分存在的病例淋巴结转移率较低(P<0.001);见表2。

2.3 淋巴结转移的单因素分析
将不存在淋巴结转移的452例原位腺癌及微浸润腺癌排除后,对1 266例浸润性肺腺癌进行单因素分析发现,肿瘤直径(P<0.001)、腺泡亚型(P=0.027)、微乳头亚型(P=0.004)、实体亚型(P<0.001)、胸膜侵犯(P<0.001)、脉管侵犯(P<0.001)是浸润性肺腺癌淋巴结转移的危险因素。年龄(P=0.003)、贴壁亚型(P<0.001)是浸润性肺腺癌淋巴结转移的保护因素,而性别(P=0.070)、吸烟史(P=0.227)、乳头亚型(P=0.389)和粘液亚型(P=0.170)与淋巴结转移无明显相关性。对病理成分进行单因素分析发现,腺泡、乳头、微乳头及实体成分是淋巴结转移的危险因素,而贴壁成分是淋巴结转移的保护性因素;见表3。

2.4 浸润性肺腺癌淋巴结转移的多因素分析
以病理亚型作为病理分类时,多因素分析显示:肿瘤直径[OR=2.009,95%CI(1.487,2.716),P<0.001]、微乳头亚型[OR=13.986,95%CI(1.367,143.091),P=0.026]、实体亚型[OR=1.955,95%CI(1.008,3.792),P=0.047]、脉管侵犯(OR=14.650,95%CI(6.950,30.883),P<0.001]、胸膜侵犯[OR=2.696,95%CI(1.711,4.247),P<0.001]是淋巴结转移的独立危险因素,而年龄[OR=0.968,95%CI(0.952,0.985),P<0.001]和贴壁亚型[OR=0.034,95%CI(0.008,0.145),P<0.001]是淋巴结转移的独立保护因素。当以病理成分作为病理分类时,多因素分析还发现微乳头成分[OR=3.511,95%CI(2.302,5.355),P<0.001]、实体成分[OR=2.885,95%CICI(1.931,4.311),P<0.001]是淋巴结转移的独立危险因素,贴壁成分[OR=0.233,95%CI(0.141,0.386),P<0.001]是淋巴结转移的独立保护因素;见表4。

3 讨论
1995年的临床试验奠定了肺叶切除术在早期肺癌治疗中的基础地位,但当时的研究存在诸多时代缺陷[12-13]。随着肺癌疾病谱的变化,GGO肺腺癌的检出逐渐增多并成为主要类型,GGO肺腺癌预后明显好于纯实体瘤肺腺癌,这促进了手术方式的变化[14]。JCO0804/WJOG4507L、JCOG1211、JCOG0802/WJOG4607L、CALGB140503等一系列临床试验证实了亚肺叶切除治疗早期肺腺癌的有效性,但基于患者身体状况、医生偏好及手术限制等原因,行亚肺叶切除时更常进行淋巴结采样甚至不清扫淋巴结[15-18]。我们的研究提示了淋巴结评估的重要性,这些危险因素有助于外科医生术中评估淋巴结清扫范围及术中未清扫淋巴结时判断患者术后淋巴结转移风险。
本研究通过较大的样本量探索了≤3 cm肺腺癌淋巴结转移情况,发现≤3 cm的肺腺癌仍有12.9%的病例出现淋巴结转移,而浸润性肺腺癌淋巴结转移率更是高达17.5%。肿瘤直径与肺腺癌预后和淋巴结转移密切相关[19]。本研究中,淋巴结转移组肿瘤直径为(21.89±5.30)mm,明显大于无淋巴结转移组的(17.93±6.19)mm(P<0.001)。多因素分析显示肿瘤直径为淋巴结转移独立危险因素。我们进一步分析发现,淋巴结转移率随肿瘤直径增大而增高。在200例直径≤1 cm肺腺癌中只有5例发现淋巴结转移(2.5%),852例直径1~2 cm肺腺癌中有82例淋巴结转移(9.6%),而664例直径21~3 cm肺腺癌中发现多达134例淋巴结转移(20.1%)。本研究进一步证实淋巴结转移与肺腺癌病理亚型具有相关性,微乳头和实体亚型淋巴结转移率最高,腺泡、乳头和粘液腺癌次之,贴壁亚型极少出现淋巴结转移,原位腺癌和微浸润腺癌不出现淋巴结转移。同时,在155例直径≤1 cm以贴壁生长为主的肺腺癌中(包括原位腺癌、微浸润腺癌、贴壁亚型)均未发现淋巴结转移,而其他直径≤1 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移率高达11.1%(5/45),这5例淋巴结转移病例均存在微乳头/实体成分。提示对于≤1 cm以贴壁生长为主的肺腺癌可能无需行淋巴结清扫。
据文献[4,20]报道,贴壁亚型预后良好,淋巴结转移率极低,5年生存率接近于微浸润腺癌。我们的研究中257例贴壁亚型仅2例(0.8%)出现淋巴结转移,进一步分析发贴壁亚型中有14例含有微乳头/实体成分,2例转移病例均含有实体成分。935例含贴壁成分病例中也仅20例出现淋巴结转移,其中9例含有微乳头/实体成分。多因素分析显示贴壁亚型与贴壁成分均是淋巴结转移的保护因素。多项研究[7,21]发现微乳头及实体亚型与淋巴结转移密切相关,这与我们的研究结果一致。本研究中微乳头亚型较少,只有6例,而含微乳头成分病例为156例,其中71例(45.5%)出现淋巴结转移;实体亚型71例而含实体成分病例为182例,其中75例(41.2%)出现淋巴结转移,多因素分析进一步证实了微乳头及实体成分是淋巴结转移的独立危险因素,提示对含微乳头/实体成分的病例须进行完整的淋巴结清扫以获得准确的病理分期。
胸膜侵犯与淋巴结转移的关系还存在争议[22-24]。我们的研究显示胸膜侵犯是淋巴结转移的独立危险因素;伴胸膜侵犯的病例有39.3%出现淋巴结转移,而无胸膜侵犯病例只有10.9%存在淋巴结转移。伴脉管侵犯的病例淋巴结转移率高达79.6%,无脉管侵犯病例淋巴结转移率只有10.9%。无论以病理亚型分组还是病理成分分组,多因素分析其OR值均在10以上,提示脉管侵犯对淋巴结转移具有强力的预测提示,这与既往研究[25-26]结果相一致。
研究[27]发现年龄和脑转移可能存在相关性。我们的研究显示年龄与肺腺癌淋巴结转移相关,年龄是≤3 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移的保护因素,提示年龄较小的病例更易出现淋巴结转移。但其OR值接近于1,预测效能并不明显。总体来说,男性患者淋巴结转移率更高,但排除掉无淋巴结转移的原位腺癌及微浸润腺癌后淋巴结转移率并没有明显的性别差异,这可能与原位腺癌及微浸润腺癌中女性患者比例更高有关。
综上所述,肿瘤直径、微乳头亚型、实体亚型、微乳头成分、实体成分、脉管侵犯及胸膜侵犯是≤3 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素,而年龄、贴壁亚型和贴壁成分是淋巴结转移的独立保护因素。本研究为单中心回顾性研究,可能存在一定的选择偏倚。部分病例术中行淋巴结采样,存在淋巴结转移假阴性可能;研究主要就从病理方面进行研究,没有纳入影像学特征;病理缺乏详细的病理成分的百分比。本研究结果基于术后病理,术中冰冻对淋巴结转移的预测准确性还须进一步验证。
利益冲突:无。
作者贡献:辛少伟、辛向兵负责数据分析及初稿撰写;赵雅波负责数据采集;文苗苗、江素鑫负责内容指导;熊延路负责论文设计及审校。
肺癌是导致癌症死亡的主要原因,占癌症死亡总数的18%,而肺腺癌是肺癌最常见的病理类型,占比超过50%[1-2]。近年来,得益于肺癌早期筛查及诊疗技术进步,肺癌死亡率呈下降趋势[3]。据文献[4]报道,Ⅰ期肺腺癌的5年生存率可达80%以上,其中ⅠA期5年生存率更是高达90%以上。但仍有很多与ⅠA期同样大小的肺腺癌(≤3 cm)出现淋巴结转移导致TNM分期升高,其5年生存率只有约60%[3-4]。亚肺叶切除及淋巴结采样已逐渐成为早期肺腺癌的一种可选择的手术方式[5-6]。明确直径≤3 cm肺腺癌淋巴结转移的危险因素,有助于术前及术中对淋巴结转移情况进行判断,帮助术者决策淋巴结清扫方式。据文献[7-10]报道,肺腺癌的病理特征与淋巴结转移存在一定相关性,但相关研究样本量较少。目前,直径≤3 cm肺腺癌出现淋巴结转移的危险因素还不明确。本研究将通过单中心、大样本、回顾性研究分析直径≤3 cm肺腺癌淋巴结转移情况,探索淋巴结转移相关的危险因素,为临床治疗决策提供帮助。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2020—2021年于空军军医大学唐都医院胸腔外科行手术治疗的肿瘤直径≤3 cm肺腺癌病例1 879例。纳入标准:(1)术前CT评估肿瘤直径≤3 cm;(2)术后病理诊断为肺腺癌;(3)行肺叶切除、肺段切除或楔形切除。排除标准:(1)行术前新辅助治疗;(2)未进行淋巴结清扫或采样;(3)肺转移瘤切除。
1.2 病理资料
患者术前均行胸部CT检查,由高年资影像科医生在薄层CT上通过测量肿瘤最大直径获得肿瘤直径数据。术后切除的肿瘤组织标本离体后进行苏木精/伊红常规染色制片,由2名病理医师根据2015年WHO第4版肺肿瘤分类共同做出病理评估,如结果出现差异,则由第3名病理专家进行核准。以占主导地位的肺腺癌病理类型命名病理亚型,并以5%的增量半定量记录所有病理亚型成分[11]。所有病例的病理分期按照国际肺癌研究协会(IASLC)第8版肺癌TNM分期标准执行。
1.3 统计学分析
数据应用 SPSS 23.0 软件进行统计学处理,计量资料用均数±标准差(x±s)描述,组间比较采用两组比较的t检验;计数及等级资料用率或百分比表示,组间比较采用R×C列联表χ2检验或Fisher确切概率法。通过多因素logistic回归分析预测淋巴结转移独立危险因素。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过第四军医大学唐都医院伦理委员会伦理审查,批件号:第K202402-41号。
2 结果
2.1 基线特征
经评估筛选,排除136例未行淋巴结清扫,23例术前行新辅助治疗及2例肺转移瘤切除,纳入研究病例1718例,其中男697例、女1 021例,平均年龄(58.89±9.85)岁。女性(59.4%)和非吸烟者(73.0%)占大多数。肿瘤更多位于双肺上叶(60.0%),其中右肺上叶(35.3%)最多见。1 275例(74.2%)行肺叶切除手术,307例(17.9%)行肺段切除,135(7.9%)进行了楔形切除,共发现淋巴结转移221例(12.9%);见表1。按病理亚型分型,以腺泡亚型最多见(44.5%),原位腺癌及微浸润腺癌分别占比10.9%和15.4%,微乳头亚型最少见,只有6例(0.3%)。

2.2 淋巴结转移病例的临床特征
整体来看,淋巴结转移组中男性比例(15.5% vs. 11.1%,P=0.07)、吸烟比例(15.9% vs.11.7%,P=0.02)、胸膜侵犯率(39.3% vs.10.9%,P<0.001)、脉管侵犯率(79.6% vs. 10.9%,P<0.001)更高。淋巴结转移组的肿瘤直径较未转移组更大[(21.89±5.30)mm vs. (17.93±6.19)mm,P<0.001]。全部452例原位腺癌及微浸润腺癌均未发现淋巴结转移,浸润性肺腺癌淋巴结转移率为17.5%(221/1 266),257例贴壁亚型肺腺癌中仅出现2例淋巴结转移(0.8%),6例微乳头亚型中5例(83.3%)存在淋巴结转移,71例实体亚型中也高达29例(40.8%)出现淋巴结转移。含腺泡、乳头、微乳头及实体成分的病例较不含相关病理成分的病例淋巴结转移率更高,而贴壁成分存在的病例淋巴结转移率较低(P<0.001);见表2。

2.3 淋巴结转移的单因素分析
将不存在淋巴结转移的452例原位腺癌及微浸润腺癌排除后,对1 266例浸润性肺腺癌进行单因素分析发现,肿瘤直径(P<0.001)、腺泡亚型(P=0.027)、微乳头亚型(P=0.004)、实体亚型(P<0.001)、胸膜侵犯(P<0.001)、脉管侵犯(P<0.001)是浸润性肺腺癌淋巴结转移的危险因素。年龄(P=0.003)、贴壁亚型(P<0.001)是浸润性肺腺癌淋巴结转移的保护因素,而性别(P=0.070)、吸烟史(P=0.227)、乳头亚型(P=0.389)和粘液亚型(P=0.170)与淋巴结转移无明显相关性。对病理成分进行单因素分析发现,腺泡、乳头、微乳头及实体成分是淋巴结转移的危险因素,而贴壁成分是淋巴结转移的保护性因素;见表3。

2.4 浸润性肺腺癌淋巴结转移的多因素分析
以病理亚型作为病理分类时,多因素分析显示:肿瘤直径[OR=2.009,95%CI(1.487,2.716),P<0.001]、微乳头亚型[OR=13.986,95%CI(1.367,143.091),P=0.026]、实体亚型[OR=1.955,95%CI(1.008,3.792),P=0.047]、脉管侵犯(OR=14.650,95%CI(6.950,30.883),P<0.001]、胸膜侵犯[OR=2.696,95%CI(1.711,4.247),P<0.001]是淋巴结转移的独立危险因素,而年龄[OR=0.968,95%CI(0.952,0.985),P<0.001]和贴壁亚型[OR=0.034,95%CI(0.008,0.145),P<0.001]是淋巴结转移的独立保护因素。当以病理成分作为病理分类时,多因素分析还发现微乳头成分[OR=3.511,95%CI(2.302,5.355),P<0.001]、实体成分[OR=2.885,95%CICI(1.931,4.311),P<0.001]是淋巴结转移的独立危险因素,贴壁成分[OR=0.233,95%CI(0.141,0.386),P<0.001]是淋巴结转移的独立保护因素;见表4。

3 讨论
1995年的临床试验奠定了肺叶切除术在早期肺癌治疗中的基础地位,但当时的研究存在诸多时代缺陷[12-13]。随着肺癌疾病谱的变化,GGO肺腺癌的检出逐渐增多并成为主要类型,GGO肺腺癌预后明显好于纯实体瘤肺腺癌,这促进了手术方式的变化[14]。JCO0804/WJOG4507L、JCOG1211、JCOG0802/WJOG4607L、CALGB140503等一系列临床试验证实了亚肺叶切除治疗早期肺腺癌的有效性,但基于患者身体状况、医生偏好及手术限制等原因,行亚肺叶切除时更常进行淋巴结采样甚至不清扫淋巴结[15-18]。我们的研究提示了淋巴结评估的重要性,这些危险因素有助于外科医生术中评估淋巴结清扫范围及术中未清扫淋巴结时判断患者术后淋巴结转移风险。
本研究通过较大的样本量探索了≤3 cm肺腺癌淋巴结转移情况,发现≤3 cm的肺腺癌仍有12.9%的病例出现淋巴结转移,而浸润性肺腺癌淋巴结转移率更是高达17.5%。肿瘤直径与肺腺癌预后和淋巴结转移密切相关[19]。本研究中,淋巴结转移组肿瘤直径为(21.89±5.30)mm,明显大于无淋巴结转移组的(17.93±6.19)mm(P<0.001)。多因素分析显示肿瘤直径为淋巴结转移独立危险因素。我们进一步分析发现,淋巴结转移率随肿瘤直径增大而增高。在200例直径≤1 cm肺腺癌中只有5例发现淋巴结转移(2.5%),852例直径1~2 cm肺腺癌中有82例淋巴结转移(9.6%),而664例直径21~3 cm肺腺癌中发现多达134例淋巴结转移(20.1%)。本研究进一步证实淋巴结转移与肺腺癌病理亚型具有相关性,微乳头和实体亚型淋巴结转移率最高,腺泡、乳头和粘液腺癌次之,贴壁亚型极少出现淋巴结转移,原位腺癌和微浸润腺癌不出现淋巴结转移。同时,在155例直径≤1 cm以贴壁生长为主的肺腺癌中(包括原位腺癌、微浸润腺癌、贴壁亚型)均未发现淋巴结转移,而其他直径≤1 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移率高达11.1%(5/45),这5例淋巴结转移病例均存在微乳头/实体成分。提示对于≤1 cm以贴壁生长为主的肺腺癌可能无需行淋巴结清扫。
据文献[4,20]报道,贴壁亚型预后良好,淋巴结转移率极低,5年生存率接近于微浸润腺癌。我们的研究中257例贴壁亚型仅2例(0.8%)出现淋巴结转移,进一步分析发贴壁亚型中有14例含有微乳头/实体成分,2例转移病例均含有实体成分。935例含贴壁成分病例中也仅20例出现淋巴结转移,其中9例含有微乳头/实体成分。多因素分析显示贴壁亚型与贴壁成分均是淋巴结转移的保护因素。多项研究[7,21]发现微乳头及实体亚型与淋巴结转移密切相关,这与我们的研究结果一致。本研究中微乳头亚型较少,只有6例,而含微乳头成分病例为156例,其中71例(45.5%)出现淋巴结转移;实体亚型71例而含实体成分病例为182例,其中75例(41.2%)出现淋巴结转移,多因素分析进一步证实了微乳头及实体成分是淋巴结转移的独立危险因素,提示对含微乳头/实体成分的病例须进行完整的淋巴结清扫以获得准确的病理分期。
胸膜侵犯与淋巴结转移的关系还存在争议[22-24]。我们的研究显示胸膜侵犯是淋巴结转移的独立危险因素;伴胸膜侵犯的病例有39.3%出现淋巴结转移,而无胸膜侵犯病例只有10.9%存在淋巴结转移。伴脉管侵犯的病例淋巴结转移率高达79.6%,无脉管侵犯病例淋巴结转移率只有10.9%。无论以病理亚型分组还是病理成分分组,多因素分析其OR值均在10以上,提示脉管侵犯对淋巴结转移具有强力的预测提示,这与既往研究[25-26]结果相一致。
研究[27]发现年龄和脑转移可能存在相关性。我们的研究显示年龄与肺腺癌淋巴结转移相关,年龄是≤3 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移的保护因素,提示年龄较小的病例更易出现淋巴结转移。但其OR值接近于1,预测效能并不明显。总体来说,男性患者淋巴结转移率更高,但排除掉无淋巴结转移的原位腺癌及微浸润腺癌后淋巴结转移率并没有明显的性别差异,这可能与原位腺癌及微浸润腺癌中女性患者比例更高有关。
综上所述,肿瘤直径、微乳头亚型、实体亚型、微乳头成分、实体成分、脉管侵犯及胸膜侵犯是≤3 cm浸润性肺腺癌淋巴结转移的独立危险因素,而年龄、贴壁亚型和贴壁成分是淋巴结转移的独立保护因素。本研究为单中心回顾性研究,可能存在一定的选择偏倚。部分病例术中行淋巴结采样,存在淋巴结转移假阴性可能;研究主要就从病理方面进行研究,没有纳入影像学特征;病理缺乏详细的病理成分的百分比。本研究结果基于术后病理,术中冰冻对淋巴结转移的预测准确性还须进一步验证。
利益冲突:无。
作者贡献:辛少伟、辛向兵负责数据分析及初稿撰写;赵雅波负责数据采集;文苗苗、江素鑫负责内容指导;熊延路负责论文设计及审校。