目前，针对可切除食管鳞癌的患者术后行辅助治疗是否获益，尚无高级别证据支持。本文通过回顾现有研究，从临床实践需求与指南的矛盾、术后辅助治疗的演变、高危因素的研究进展及对未来的展望4个方面，分析术后辅助治疗在可切除食管鳞癌中的作用，并详细阐述了作为筛选术后辅助治疗的高危因素，如淋巴结阳性，淋巴结阴性中的肿瘤长度、肿瘤部位、T分期、淋巴结清扫数目、分化程度、脉管神经侵犯，检验指标，分子标志物。从而为可切除食管鳞癌的个体化精准治疗提供参考。
食管癌是最具侵袭性的消化道恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、转移快、复发早等诸多特点，多数患者初诊时即为中晚期。根据最新统计数据，在恶性肿瘤中，食管癌的全球发病率居第7位，死亡率居第6位[1]。在我国食管癌以鳞状细胞癌（鳞癌）为主，约占90%[2]，根据2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[3] ，其治疗主要是以手术为主，对不可手术的患者则需多学科综合治疗。在临床工作中，由于患者意愿、经济条件及肿瘤本身特点等因素，外科手术常作为首次治疗，而单纯手术治疗的效果并不满意，5年生存率仅15%～40%[4]。手术联合术后辅助治疗，可有效控制局部复发和远处转移，从而提高患者生存率。对于R0切除后未接受新辅助治疗的食管鳞癌，指南推荐pT1～3N0M0患者仍然是定期复查。目前的研究中，有学者认为淋巴结阴性中存在肿瘤长度≥3 cm、位于胸中段、pT2～3、低分化、淋巴结清扫数目≤20个、有脉管或神经侵犯，以及存在术前低钠血症、肿瘤标志物升高、平均血小板体积（MPV）降低、Ku80表达增高、术后ctDNA水平等高危因素的食管鳞癌患者，术后辅助治疗可以延长其生存期，但尚未有高级别证据支持这一结论。以往对pT4a或N+食管鳞癌患者，推荐行术后辅助治疗，在最新的CSCO指南中，这部分患者仍处于临床研究中，尚未有明确的结论发布。综上所述，明确术后辅助治疗的高危因素将对局部晚期的食管鳞癌患者带来全新的治疗格局。因此，本文将对其进行系统性综述。
1 术后辅助治疗的需求与指南的矛盾
自从1997年和2003年日本JCOG进行的两项关于对比术后辅助化疗和单纯手术治疗的临床试验[7-8]发表以来，许多肿瘤学家开始怀疑新辅助化疗可能优于辅助化疗。JCOG9907试验将330例临床 Ⅱ期或Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为两组:手术后辅助化疗（2 个周期5FU +顺铂）和相同（新辅助）化疗后手术。有趣的是，与辅助化疗组相比，新辅助化疗组的总生存期在统计学上具有优势（P=0.04）[5]。基于该研究，建议所有局部晚期食管鳞癌患者术前化疗，而非术后化疗。然而，在临床实践中，许多食管癌患者未行新辅助治疗，单纯手术治疗后发现淋巴结转移或T分期较晚，降低了这类患者的生存率。临床诊疗指南针对这部分患者术后治疗的建议并不能满足临床实践需求，实际临床工作中，我们常常采用辅助化疗来延长这类患者的生存。在此背景下，研究者们回顾性分析了辅助治疗在真实世界中的作用。
2 术后辅助治疗的演变
2.1 术后辅助放疗
食管鳞癌术后辅助治疗的早期研究大多是阴性结果，1995年一项关于胸段食管鳞癌根治性切除术后辅助放疗的前瞻性随机试验[6]结果显示，术后放疗并未改善总生存（overall survival，OS）和无病生存（disease-free survival，DFS），还会增加吻合口纤维化狭窄发生率，并延迟患者生活质量的恢复。这项研究提供对术后放疗作为食管鳞癌根治性手术辅助治疗的全面评估，包括疗效和生活质量的影响。但此研究只包括了33例接受放疗的患者和35例接受手术治疗的患者，样本量相对较小，可能影响结果的可靠性和推广性；没有明确说明是否采用随机分组方法；此外该研究主要关注了术后的短期效果，仅随访了36个月的生存率和复发率，未提供长期随访数据，这对于评估治疗效果的持久性和患者生活质量的影响至关重要；数据分析时未进行分层分析，可能术后放疗可以改善具有某些高危因素的生存；这个研究辅助治疗方式仅局限在术后放疗，未进行其他治疗方式的比较，如化疗或放化疗等。因此，无法确定手术联合放疗是否是最佳的治疗选择。而2020年一项前瞻性Ⅲ期随机对照研究[26]的中期报告分析中，对病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者，术后放疗显著延长了患者DFS期，降低了局部区域复发率，且毒性可接受。
2.2 术后辅助化疗
在临床实践中，对比其他辅助治疗方式，临床医生大多会选择化疗作为术后辅助的首选。在1997年日本的一项关于比较手术联合化疗与单独手术治疗局部胸段食管鳞癌的一项前瞻性研究[7]中，共纳入205例患者，其中100例患者接受了单纯手术治疗、105例患者接受了手术后辅助化疗。研究结果显示，术后辅助化疗组的5年生存率为48.1%，而单纯手术组的5年生存率为44.9%。这表明与单纯手术相比，术后顺铂联合长春新化疗对食管鳞癌患者的生存率没有额外的增益效果。2003年日本的另一项JCOG9204研究[8]，同样比较了手术加化疗与单独手术治疗局限性胸段食管鳞癌的疗效，不同的是术后化疗方案采用顺铂加氟尿嘧啶，将疾病无进展生存期和OS期作为主要终点指标，同时评估化疗的毒副作用。结果显示：在242例患者中，122例单独手术，120例手术加化疗。单独手术的5年DFS率为45%，手术加化疗的5年DFS率为55%（单侧log-rank，P=0.037）。5年OS率分别为52%和61%（P=0.13），两组疗效并无显著差异。该研究的结果同样未能完全证实试验的假设，即手术联合化疗能够显著改善局部食管鳞癌患者的总体生存期。然而，化疗组的DFS期得到显著改善，这表明术后化疗可能对一部分患者有益。这体现在亚组分析后，术后化疗可以显著降低淋巴结阳性患者的复发风险。这两项研究采用的术后化疗方案并非食管鳞癌的最佳选择，可能这是导致结果不尽人意的原因之一，但我们可以从中更好地了解手术联合化疗对于局部食管鳞癌的治疗效果，为临床决策提供科学依据。之后的研究中，没有继续开展相同类型的前瞻性临床试验，主要以回顾性分析为主。2021年Zhu等[9]的研究首次展示了术后化疗在食管鳞癌患者中的生存益处，无论淋巴结状态或病理T期如何。此研究还对化疗方案和化疗周期进行了初步分析，相对于化疗周期≤3组，化疗周期>3组的患者具有更好的生存结果，因此建议能够耐受化疗不良反应的患者接受至少4个周期的术后化疗。但该研究为回顾性单中心研究，化疗方案具有不统一性，其中包含多种方案如氟嘧啶加铂类方案、多西他赛加铂类方案、紫杉醇加铂类方案等，这可能潜在影响研究结果。
2.3 术后辅助放化疗
2014年中国台湾关于淋巴结阳性食管鳞癌术后放化疗生存获益的回顾性研究[11]的样本量较前更大，与上述治疗方案不同的是，化疗药物增加了亚叶酸钙。同样采用倾向性评分匹配方法，两组治疗方式比较后显示，术后放化疗改善了所有患者和淋巴结阳性患者的OS率。还发现了术后放化疗组的局部复发率明显低于手术单独手术组，表明手术联合化疗放疗对于局部控制更为有效。此外，本研究还提出了术后放化疗可能改变肿瘤生物学表现，从而阻止或减弱持续或复发肿瘤的侵袭性，从而改善OS率的假设。
2.4 术后免疫治疗
近年来，随着免疫治疗的兴起和发展，食管癌治疗已全面进入免疫时代。免疫治疗在食管癌领域的应用从末线逐渐向前线拓展。免疫治疗改变了整个食管癌治疗的格局，多项研究证实了免疫治疗在食管癌治疗中的疗效优势。其中具有划时代意义的ChectMate577研究，填补了食管癌术后辅助治疗的空白，是改写指南的重磅研究，但其针对的是新辅助放化疗联合手术治疗后未达病理完全缓解的患者。此外日本正在进行的JCOG2206研究，同样在做相关探索。然而，免疫治疗能否作为未行新辅助治疗R0切除食管鳞癌患者的术后辅助治疗的选择，还需要进行前瞻性、多中心、大规模的临床试验研究。
2.5 不同治疗方式的比较
前文所阐述的所有研究中，术后辅助治疗方式仅限于一种，并未同时进行多种术后辅助治疗方式的比较，而2021年日本开展了一项关于胸段食管鳞癌术后辅助化疗与放化疗比较的前瞻性随机临床试验[12]，该研究的45例患者中，23例接受了术后化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶），22例接受了术后放化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶，并同时在肿瘤床上进行45～50 Gy的放疗）。研究结果显示两组的生存率和复发模式没有显著差异，在淋巴结阳性患者中，两组生存率也没有显著差异。在pT2和pT3肿瘤亚组中，也是同样的结果。因此，该研究并没有论证放化疗在胸部食管癌的术后治疗中是否比化疗更有效的假设。但该研究成功解决了比较术后化疗和放化疗对胸部食管癌疗效的问题，并提供了有关患者临床特征、化疗剂量和不良反应的详细信息。此外，该研究对p53表达和微血管密度（MVD）进行了评估，p53蛋白的表达和MVD被认为是肿瘤对化疗和放疗的敏感性的重要指标，通过评估这些指标，可以更好地了解肿瘤对治疗的反应，为个体化治疗提供依据。
3 高危因素的研究进展
3.1 淋巴结阳性
上文叙述的2003年日本JCOG9204研究[8]中，亚组分析后，单纯手术组5年DFS率为38%，术后化疗组为52%（P=0.041），这表明术后辅助化疗可以显著降低淋巴结阳性患者的复发风险。2005年Lee等[13]分析了40例淋巴结阳性的胸部食管鳞癌患者，使用5-氟尿嘧啶和顺铂作为术后辅助化疗。比较了单纯手术与术后辅助化疗的无复发生存率、OS率和复发模式。结果显示，接受辅助化疗的患者的疾病无复发生存率显著高于仅接受手术治疗的患者。这项研究表明，在淋巴结阳性胸部食管鳞癌患者中，辅助化疗可以改善患者的预后。2014年Zhang等[14]利用Meta分析对生存数据进行汇总和分析，评估辅助化疗对患者生存的影响。研究结果显示，在总体分析中，辅助化疗对3年生存率没有显著益处。然而，在亚组分析中发现，辅助化疗可以显著延长病理分期为Ⅲ～Ⅳ期和淋巴结阳性的患者的3年生存率，但对5年生存率无影响。2019年Ni等[15]针对pN1M0食管鳞癌的辅助放疗效果进行了深入研究，采用回顾性分析的方法，通过与两个癌症医院的病例进行倾向性评分匹配，比较术后放疗和单纯手术的患者的生存情况，结果显示术后放疗组5年OS和DFS分别为45.0%和39.8%，显著高于单纯手术组（31.3%和24.2%，P均<0.001）。在亚组分析上，与单纯手术组相比，病理阶段pT3～4N1M0的患者术后放疗显著改善患者的5年OS和DFS（5年OS 41.3% vs. 23.5%，P<0.001；5年DFS 35.8% vs. 18.8%，P<0.001）。同年另一项研究[16]比较淋巴结阳性食管鳞癌患者的术后辅助治疗方案，在之前的临床指南主要推荐术后化疗，而该研究比较了术后化疗和放化疗的效果，并使用倾向性评分匹配方法来减少偏倚，结果发现放化疗组在OS期和DFS期方面均具有优势。该研究还发现，放化疗组的局部区域复发率显著低于化疗组，而两组的远处转移率相似。此结果有助于指导临床实践，选择合适的治疗方案以减少局部区域复发的风险。总之，该研究对淋巴结阳性食管鳞癌患者术后辅助治疗提供了新见解。
近几年，有很多针对淋巴结阳性的食管鳞癌患者术后辅助治疗的回顾性研究[17-20]，这些研究均得出同样的结果，即对于淋巴结阳性的患者，建议术后继续辅助治疗。在临床实践中，多数临床医生会选择辅助化疗而不是辅助放疗或放化疗，这可能因为放疗的加入会增加吻合口瘘风险，尽管放疗可能对局部控制更有优势。但具体选用何种治疗方案、治疗时机、治疗周期，还有治疗方案的具体毒副作用以及对患者生活质量的影响等问题，目前尚无明确定论。这需要更多的大型前瞻性临床试验的验证。除此之外，我们知道临床中那些直接选择手术治疗作为首次治疗模式的患者，尽管术后病检未出现淋巴结转移，仍有部分患者的T分期较晚，而这部分pT3～4N0M0分期的患者，其DFS率和OS率并不乐观，所以有学者便提出是否这类患者可以从术后辅助治疗中获益，进而对此展开了研究。
3.2 淋巴结阴性
3.2.1 肿瘤因素
3.2.1.1 肿瘤长度
2019年Gao等[21]通过回顾性分析大规模的数据库，针对pT1～3N0M0食管癌患者，对术后放疗的效果进行了评估，采用倾向得分匹配的方法，结果发现术后放疗可以显著提高pT3患者肿瘤长度≥5 cm患者的OS率。2023年该团队再次通过对SEER（Surveillance， Epidemiology， and End Results）数据库中的pN0食管癌患者进行观察，探讨了术后放疗对生存率的影响。研究结果显示，对于pT3～4N0食管癌患者，术后放疗可以提高其5年OS率。特别是对于肿瘤长度≥3 cm、腺癌类型和检查淋巴结数目<12个的患者[22]。这是目前我们所知的这方面最大规模的回顾性研究，但是该研究中的人群包含了食管腺癌和鳞癌，这个研究结果并不能代表术后放疗能在食管鳞癌中发挥相同的效果。
3.2.1.2 肿瘤部位
关于食管鳞癌肿瘤部位是否可以作为筛选术后辅助治疗的高危因素，很少有研究专门针对这一亚组进行分析，反而许多研究在纳入患者时，就已将肿瘤部位限定，如JCOG9024研究、Deng、Wang的研究[8,23-24]，仅在少数研究[25]中发现术后辅助治疗可以改善胸中段食管鳞癌的5年OS和DFS。
3.2.2 病理因素
3.2.2.1 T分期
2017年一项通过倾向性评分匹配分析的回顾性研究[25]，评估了术后适形放疗对病理分期为T3N0M0食管鳞癌患者的生存和复发的影响，结果表明在整个研究队列中，术后适形放疗组的5年OS（75.2% vs. 58.5%，P=0.004）和DFS （71.8% vs. 49.2%，P=0.001）率显著高于单纯手术组。这些数据在匹配的样本中同样得到了证实（5年生存率分别为75.7%和58.8%，P=0.017；DFS，71.7% vs. 50.3%，P=0.009）。该研究的亮点在于它对术后适形放疗的效果进行了全面评估，并提供了新证据来指导临床实践。但未提供详细的放疗信息和放疗后的毒副反应，这对放疗效果和安全性的评估非常重要。2020年中国一项前瞻性、三期、随机对照研究[24]，旨在评估术后放疗对病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者的疗效和安全性。研究结果表明，在病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者中，术后放疗可以显著提高DFS率并降低局部区域复发率，且毒性可接受。这项研究的设计合理，目标明确，样本量和统计方法适当，为术后放疗在食管鳞癌淋巴结阴性治疗中的应用提供了重要的临床证据。
3.2.2.2 淋巴结清扫数目
2020年四川省肿瘤医院Wang等[26]专门研究了术后化疗在胸部病理分期为T3N0M0的食管鳞癌患者中的作用，通过倾向得分匹配的分析方法，结果显示术后化疗可以显著提高这群患者的3年及5年的OS和DFS，在亚组分析中，还发现了术后化疗只有在清扫淋巴结数目≤20个的患者中才能显著提高生存率。在这之前很少学者关注术后化疗在该患者群体中的作用，尽管研究中只是笼统的说明了有12种化疗方案，并未详细描述每种方案的细节，但此研究的发现为胸部病理分期为T3N0M0期食管鳞癌患者的个体化治疗提供了新思路和策略。
3.2.2.3 分化程度
食管鳞癌分化程度作为常用的预后因素，对比其他肿瘤，分化程度是参与食管癌分期的重要因素，但其作为筛选高危人群进行术后辅助治疗却很少被人关注，但在上述Wang等[26]的研究中特意说明了分化程度的重要性，尽管并未详细展开描述。他们发现，术后化疗可以显著改善pT3N0M0G3 ⅡB期食管鳞癌患者的生存，这为个体化治疗提供了重要依据。
3.2.2.4 脉管神经侵犯
2020年Guo等[27]展开了对食管鳞癌的神经侵袭的深入研究，并对其进行了详细的病理学分析和评分，提出了新的评分方法，包括神经侵袭严重程度评分（NISS）和神经侵袭指数（NII），为进一步研究食管鳞癌的神经侵袭机制和预后评估提供了新方法和指标。在研究中，与淋巴血管侵袭相比，神经侵袭更能准确预测食管鳞癌患者的预后。亚组分析后神经侵袭阳性的食管鳞癌患者在术后辅助治疗中获益更多，即便对分期为pT1～2N0MO的患者也是有益的。这一发现为临床上对食管鳞癌患者进行个体化治疗提供了重要的依据和新的思路。2022年Xie等[28]的研究将脉管神经侵犯做了更详细的分类，包括微小淋巴管侵犯（MLVI）、微小血管侵犯（MBVI）和神经侵犯（PNI）。这有助于更准确地评估预后。他们还分析了LVI和PNI之间的关系，而许多研究只考虑了LVI或PNI对食管鳞癌患者预后的影响，而忽视了它们之间的关系。通过分析后，有趣的是，他们发现术后辅助化疗可以延长伴有LVI 和PNI（V1N1）的食管鳞癌患者的OS期。因此，LVI 和PNI（V1N1）可能都是食管鳞癌术后患者辅助治疗的指标。当然这些结论还需要进行前瞻性、多中心、随机对照研究来验证。
3.2.3 检验因素
2020年Wang等[29]首次探讨了术前血清钠浓度与食管癌患者预后的关系，结果显示术前血清钠水平降低与食管癌患者的不良预后相关，在术前低血清钠组（Na<139.6 mmol/L）中，术后辅助治疗显著改善3年OS（56.6% vs. 40%，P<0.000 1 ）和DFS（51.9% vs.36.2%，P=0.000 19），与单纯手术相比，低血清钠水平可能作为术后辅助治疗的预测标志物。此外，本研究还发现血清钠水平与食管癌患者白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞以及C-反应蛋白水平呈负相关。通过该研究我们可以开展更多的前瞻性、随机对照的临床试验来验证低血钠水平作为食管癌患者术后辅助治疗的预测标志物的有效性和可靠性。同时可以进行机制研究，如果低血钠水平被确认为食管癌患者术后辅助治疗的预测标志物，那么可以进一步研究如何根据患者的血钠水平来制定个体化的治疗策略。这可能包括调整药物剂量、选择不同的治疗方案或联合其他治疗手段。研究中还提到血钠水平的变化可能与食管癌患者的预后相关，因此可以进一步研究如何监测和管理患者的血钠水平。这可能包括制定监测方案、确定血钠水平的目标范围以及采取干预措施来维持正常的血钠水平。但在该研究中未明确具体的食管癌病理亚型和术后辅助治疗方案。
2023年Zhang等[30]的研究提出了一种新的血液生物标志物—平均血小板体积（MPV），用于预测局部晚期食管鳞癌（LA-ESCC）患者的DFS和OS期。以往的研究主要关注其他血液指标，如癌胚抗原和C-反应蛋白，而本研究首次将MPV作为预后指标应用于LA-ESCC患者。通过多变量Cox比例风险回归分析、Kaplan-Meier曲线和log-rank检验等方法，证实了MPV作为独立的预后因子，与临床病理变量相关，并且能够预测LA-ESCC患者的DFS和OS。在亚组分析中发现，对于MPV较低（≤11.4 fl）的患者，术后辅助放化疗（POCRT）与单纯手术相比，能够显著提高5年OS和DFS。这一发现为选择合适的治疗策略提供了指导。尽管这项研究提供了MPV作为LA-ESCC患者预后和治疗指导的潜在价值，但仍然存在一些方法学上的不足之处，需要进一步的研究来验证和解释这些结果。
3.2.4 分子标志物
2016年Wang等[31]首次报道了Ku80作为筛选患者的高危因素，评估术后放疗在胸中段食管鳞癌pT2N0M0患者中的作用。Ku80是DNA修复蛋白，之前的研究已经发现其在肿瘤中的高表达与预后不良相关。该研究通过临床前瞻性研究设计，将336例pT2N0M0 食管鳞癌患者分为Ku80高表达组（＞9）212例和低表达组（≤9）124例，进行了长期随访，通过Kaplan-Meier方法和Cox回归模型分析，进一步证实了Ku80是pT2N0M0 食管鳞癌患者的独立预后因素。同时发现术后辅助放疗可以显著改善胸中段食管鳞癌pT2N0M0患者的OS和DFS。随后将Ku80高表达的患者随机分为两组，一组接受术后放疗，另一组作为对照组。结果发现，接受术后辅助放疗的患者OS和DFS显著高于未接受治疗的患者。该研究仅关注了Ku80的表达与预后的关系，没有深入研究Ku80在肿瘤发生和发展中的分子机制。后续可以进行分子生物学研究，挖掘Ku80在食管鳞癌中的作用机制。
2019年Yang等[32]对食管鳞癌患者的肿瘤标志物进行了全面的分析，包括细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）和鳞癌抗原（SCC-Ag）。这些标志物在食管鳞癌的诊断和预后预测中具有重要作用。还比较了不同肿瘤标志物对食管鳞癌预后的预测能力，并发现高CEA和Cyfra21-1与年龄较大和肿瘤较大有显著相关性。这些结果有助于确定最佳的肿瘤标志物用于食管鳞癌患者的预后评估。本研究还探讨了肿瘤标志物与食管鳞癌患者术后化疗的关联。结果显示，250例患者接受了术后化疗，其中大部分患者接受了5-氟尿嘧啶加铂类药物的方案。发现CC评分为0（CEA≤5 μg/L同时CA199≤37 U/mL）的食管鳞癌患者更有可能从术后化疗中获益。
近年来，液体活检因能实时捕捉肿瘤异质性而引起了人们的极大兴趣，而对于术后，人们主要关注的是残留病灶（MRD）的检测，其中最具代表的是循环肿瘤DNA（ctDNA），它不仅能作为术后辅助治疗的强烈证据，还能实时监测辅助治疗方案的有效性，有助于临床医生实时调整治疗方案，从而更精准的做到个体化治疗，让患者最大化的获益。已有相关文献总结了ctDNA作为工具评估MRD和辅助治疗的需要具有巨大潜力和优势[33]。目前尽管ctDNA的检测尚未普及，但相信很快，它将作为重要的标志物普遍用在术后辅助治疗中。
4 未来展望
4.1 开展临床试验
目前关于食管鳞癌术后辅助治疗的临床试验较少，且样本量小，实验设计不完善。为了能更准确的验证试验假设，我们需要大样本量的患者，尽可能全面的实验设计，长期随访和生活质量的评估，合适的统计方法，这样的临床试验或许会让我们得到如期的结果。
4.2 拓展高危因素
高危因素筛选的前提是基于该因素已被证实为食管鳞癌术后的预后因素，如何拓展高危因素的种类，一方面需要我们对目前已证实的预后因素更进一步做辅助治疗分层分析的研究，另一方面需要我们不断挖掘出更多具特异性和敏感性的预后因素，进而探索其在术后辅助治疗中的作用。目前能作为术后辅助治疗潜在指针的危险因素相对较少，希望在不久的将来能发现不仅具有特异性和敏感性，更具有预测功能的危险因素，为完善个体化精准治疗提供有力依据。
4.3 优化辅助治疗
结合现有的研究发现，术后辅助治疗方案各不相同，包括术后化疗、术后放疗、术后放化疗、术后免疫治疗等，而且相同的方式，不同的研究具体方案也不同，其中包括氟尿嘧啶加铂类、长春新碱加铂类、紫杉醇类加铂类等；由于食管癌本身及手术的特点，多数患者术后早期常出现营养状况差、免疫力低下、并发症多等情况，往往不能正常进行术后辅助治疗，而不同的间隔时间和计量，在不同患者中发挥效果不同，此外，也要考虑辅助治疗方案产生的毒副反应，这可能会导致部分患者中途被迫中断治疗。这些也许是导致很多研究结果不显著的原因。因此，针对辅助治疗的选择和使用，我们需要做出更优化更详细的方案，要结合患者的情况，综合评估，采取个体化的方案，让辅助治疗最大化的发挥有益效果，最小化的产生毒副反应，最终达到延长患者生存期和提高患者生活质量的目的。
4.4 完善个体化治疗
随着科技的不断发展，肿瘤的治疗越来越走向个体化，越来越提倡精准治疗。对于食管癌来说，无疑是最需要个体化治疗模式的疾病。临床实践中，多数疾病的治疗已形成流程化，这可以从临床指南中体现，但其实除了要遵循这些流程化的治疗模式之外，我们还需要考虑每位患者的特殊情况，进行综合分析和处理，采取最适合患者本身的治疗方案，最大效益地延长患者的生存期和提高生活质量，尽可能地减少肿瘤本身和治疗肿瘤带给患者的痛苦，做到精准化个体化治疗。
5 小结
基于最新指南建议，食管癌首诊患者可行直接手术治疗的窗口很小，仅限于任何部位的cTis-1aN0M0和胸段食管cT1a-2N0M0的患者。然而在临床实践中，往往因为各种原因，有很多需要先行新辅助治疗后再行手术治疗的患者，首次治疗却选择了手术，但是单纯手术治疗并不能很好地控制肿瘤和延长生存。因此我们需要发现更多更优化的治疗方式来解决这个问题。这时术后辅助治疗似乎是很好的选择，但似乎并不是所有患者都需要进行术后辅助治疗，如何筛选高危人群、选择何种辅助治疗方案，是临床医生在对患者进行治疗时所面临的困扰和挑战。综合上述对目前研究的总结，我们发现可以作为筛选高危人群的因素并不少，但是多数结果是通过回顾性研究得出的，这就限制了他们在临床中的推广和应用。所以需要大量的临床试验来验证这些危险因素，希望不久的将来可以将这些因素应用到临床实践。
作者贡献：赵光强、曾腾、何锐、陈小波负责文章的构思和设计，并撰写文章；曾腾、何锐、陈小波、明超负责文献收集和整理；赵光强、曾腾、何锐、陈小波、明超负责文章修订、审校，对文章整体负责，监督管理。
食管癌是最具侵袭性的消化道恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、转移快、复发早等诸多特点，多数患者初诊时即为中晚期。根据最新统计数据，在恶性肿瘤中，食管癌的全球发病率居第7位，死亡率居第6位[1]。在我国食管癌以鳞状细胞癌（鳞癌）为主，约占90%[2]，根据2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[3] ，其治疗主要是以手术为主，对不可手术的患者则需多学科综合治疗。在临床工作中，由于患者意愿、经济条件及肿瘤本身特点等因素，外科手术常作为首次治疗，而单纯手术治疗的效果并不满意，5年生存率仅15%～40%[4]。手术联合术后辅助治疗，可有效控制局部复发和远处转移，从而提高患者生存率。对于R0切除后未接受新辅助治疗的食管鳞癌，指南推荐pT1～3N0M0患者仍然是定期复查。目前的研究中，有学者认为淋巴结阴性中存在肿瘤长度≥3 cm、位于胸中段、pT2～3、低分化、淋巴结清扫数目≤20个、有脉管或神经侵犯，以及存在术前低钠血症、肿瘤标志物升高、平均血小板体积（MPV）降低、Ku80表达增高、术后ctDNA水平等高危因素的食管鳞癌患者，术后辅助治疗可以延长其生存期，但尚未有高级别证据支持这一结论。以往对pT4a或N+食管鳞癌患者，推荐行术后辅助治疗，在最新的CSCO指南中，这部分患者仍处于临床研究中，尚未有明确的结论发布。综上所述，明确术后辅助治疗的高危因素将对局部晚期的食管鳞癌患者带来全新的治疗格局。因此，本文将对其进行系统性综述。
1 术后辅助治疗的需求与指南的矛盾
自从1997年和2003年日本JCOG进行的两项关于对比术后辅助化疗和单纯手术治疗的临床试验[7-8]发表以来，许多肿瘤学家开始怀疑新辅助化疗可能优于辅助化疗。JCOG9907试验将330例临床 Ⅱ期或Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为两组:手术后辅助化疗（2 个周期5FU +顺铂）和相同（新辅助）化疗后手术。有趣的是，与辅助化疗组相比，新辅助化疗组的总生存期在统计学上具有优势（P=0.04）[5]。基于该研究，建议所有局部晚期食管鳞癌患者术前化疗，而非术后化疗。然而，在临床实践中，许多食管癌患者未行新辅助治疗，单纯手术治疗后发现淋巴结转移或T分期较晚，降低了这类患者的生存率。临床诊疗指南针对这部分患者术后治疗的建议并不能满足临床实践需求，实际临床工作中，我们常常采用辅助化疗来延长这类患者的生存。在此背景下，研究者们回顾性分析了辅助治疗在真实世界中的作用。
2 术后辅助治疗的演变
2.1 术后辅助放疗
食管鳞癌术后辅助治疗的早期研究大多是阴性结果，1995年一项关于胸段食管鳞癌根治性切除术后辅助放疗的前瞻性随机试验[6]结果显示，术后放疗并未改善总生存（overall survival，OS）和无病生存（disease-free survival，DFS），还会增加吻合口纤维化狭窄发生率，并延迟患者生活质量的恢复。这项研究提供对术后放疗作为食管鳞癌根治性手术辅助治疗的全面评估，包括疗效和生活质量的影响。但此研究只包括了33例接受放疗的患者和35例接受手术治疗的患者，样本量相对较小，可能影响结果的可靠性和推广性；没有明确说明是否采用随机分组方法；此外该研究主要关注了术后的短期效果，仅随访了36个月的生存率和复发率，未提供长期随访数据，这对于评估治疗效果的持久性和患者生活质量的影响至关重要；数据分析时未进行分层分析，可能术后放疗可以改善具有某些高危因素的生存；这个研究辅助治疗方式仅局限在术后放疗，未进行其他治疗方式的比较，如化疗或放化疗等。因此，无法确定手术联合放疗是否是最佳的治疗选择。而2020年一项前瞻性Ⅲ期随机对照研究[26]的中期报告分析中，对病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者，术后放疗显著延长了患者DFS期，降低了局部区域复发率，且毒性可接受。
2.2 术后辅助化疗
在临床实践中，对比其他辅助治疗方式，临床医生大多会选择化疗作为术后辅助的首选。在1997年日本的一项关于比较手术联合化疗与单独手术治疗局部胸段食管鳞癌的一项前瞻性研究[7]中，共纳入205例患者，其中100例患者接受了单纯手术治疗、105例患者接受了手术后辅助化疗。研究结果显示，术后辅助化疗组的5年生存率为48.1%，而单纯手术组的5年生存率为44.9%。这表明与单纯手术相比，术后顺铂联合长春新化疗对食管鳞癌患者的生存率没有额外的增益效果。2003年日本的另一项JCOG9204研究[8]，同样比较了手术加化疗与单独手术治疗局限性胸段食管鳞癌的疗效，不同的是术后化疗方案采用顺铂加氟尿嘧啶，将疾病无进展生存期和OS期作为主要终点指标，同时评估化疗的毒副作用。结果显示：在242例患者中，122例单独手术，120例手术加化疗。单独手术的5年DFS率为45%，手术加化疗的5年DFS率为55%（单侧log-rank，P=0.037）。5年OS率分别为52%和61%（P=0.13），两组疗效并无显著差异。该研究的结果同样未能完全证实试验的假设，即手术联合化疗能够显著改善局部食管鳞癌患者的总体生存期。然而，化疗组的DFS期得到显著改善，这表明术后化疗可能对一部分患者有益。这体现在亚组分析后，术后化疗可以显著降低淋巴结阳性患者的复发风险。这两项研究采用的术后化疗方案并非食管鳞癌的最佳选择，可能这是导致结果不尽人意的原因之一，但我们可以从中更好地了解手术联合化疗对于局部食管鳞癌的治疗效果，为临床决策提供科学依据。之后的研究中，没有继续开展相同类型的前瞻性临床试验，主要以回顾性分析为主。2021年Zhu等[9]的研究首次展示了术后化疗在食管鳞癌患者中的生存益处，无论淋巴结状态或病理T期如何。此研究还对化疗方案和化疗周期进行了初步分析，相对于化疗周期≤3组，化疗周期>3组的患者具有更好的生存结果，因此建议能够耐受化疗不良反应的患者接受至少4个周期的术后化疗。但该研究为回顾性单中心研究，化疗方案具有不统一性，其中包含多种方案如氟嘧啶加铂类方案、多西他赛加铂类方案、紫杉醇加铂类方案等，这可能潜在影响研究结果。
2.3 术后辅助放化疗
2014年中国台湾关于淋巴结阳性食管鳞癌术后放化疗生存获益的回顾性研究[11]的样本量较前更大，与上述治疗方案不同的是，化疗药物增加了亚叶酸钙。同样采用倾向性评分匹配方法，两组治疗方式比较后显示，术后放化疗改善了所有患者和淋巴结阳性患者的OS率。还发现了术后放化疗组的局部复发率明显低于手术单独手术组，表明手术联合化疗放疗对于局部控制更为有效。此外，本研究还提出了术后放化疗可能改变肿瘤生物学表现，从而阻止或减弱持续或复发肿瘤的侵袭性，从而改善OS率的假设。
2.4 术后免疫治疗
近年来，随着免疫治疗的兴起和发展，食管癌治疗已全面进入免疫时代。免疫治疗在食管癌领域的应用从末线逐渐向前线拓展。免疫治疗改变了整个食管癌治疗的格局，多项研究证实了免疫治疗在食管癌治疗中的疗效优势。其中具有划时代意义的ChectMate577研究，填补了食管癌术后辅助治疗的空白，是改写指南的重磅研究，但其针对的是新辅助放化疗联合手术治疗后未达病理完全缓解的患者。此外日本正在进行的JCOG2206研究，同样在做相关探索。然而，免疫治疗能否作为未行新辅助治疗R0切除食管鳞癌患者的术后辅助治疗的选择，还需要进行前瞻性、多中心、大规模的临床试验研究。
2.5 不同治疗方式的比较
前文所阐述的所有研究中，术后辅助治疗方式仅限于一种，并未同时进行多种术后辅助治疗方式的比较，而2021年日本开展了一项关于胸段食管鳞癌术后辅助化疗与放化疗比较的前瞻性随机临床试验[12]，该研究的45例患者中，23例接受了术后化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶），22例接受了术后放化疗（顺铂和5-氟尿嘧啶，并同时在肿瘤床上进行45～50 Gy的放疗）。研究结果显示两组的生存率和复发模式没有显著差异，在淋巴结阳性患者中，两组生存率也没有显著差异。在pT2和pT3肿瘤亚组中，也是同样的结果。因此，该研究并没有论证放化疗在胸部食管癌的术后治疗中是否比化疗更有效的假设。但该研究成功解决了比较术后化疗和放化疗对胸部食管癌疗效的问题，并提供了有关患者临床特征、化疗剂量和不良反应的详细信息。此外，该研究对p53表达和微血管密度（MVD）进行了评估，p53蛋白的表达和MVD被认为是肿瘤对化疗和放疗的敏感性的重要指标，通过评估这些指标，可以更好地了解肿瘤对治疗的反应，为个体化治疗提供依据。
3 高危因素的研究进展
3.1 淋巴结阳性
上文叙述的2003年日本JCOG9204研究[8]中，亚组分析后，单纯手术组5年DFS率为38%，术后化疗组为52%（P=0.041），这表明术后辅助化疗可以显著降低淋巴结阳性患者的复发风险。2005年Lee等[13]分析了40例淋巴结阳性的胸部食管鳞癌患者，使用5-氟尿嘧啶和顺铂作为术后辅助化疗。比较了单纯手术与术后辅助化疗的无复发生存率、OS率和复发模式。结果显示，接受辅助化疗的患者的疾病无复发生存率显著高于仅接受手术治疗的患者。这项研究表明，在淋巴结阳性胸部食管鳞癌患者中，辅助化疗可以改善患者的预后。2014年Zhang等[14]利用Meta分析对生存数据进行汇总和分析，评估辅助化疗对患者生存的影响。研究结果显示，在总体分析中，辅助化疗对3年生存率没有显著益处。然而，在亚组分析中发现，辅助化疗可以显著延长病理分期为Ⅲ～Ⅳ期和淋巴结阳性的患者的3年生存率，但对5年生存率无影响。2019年Ni等[15]针对pN1M0食管鳞癌的辅助放疗效果进行了深入研究，采用回顾性分析的方法，通过与两个癌症医院的病例进行倾向性评分匹配，比较术后放疗和单纯手术的患者的生存情况，结果显示术后放疗组5年OS和DFS分别为45.0%和39.8%，显著高于单纯手术组（31.3%和24.2%，P均<0.001）。在亚组分析上，与单纯手术组相比，病理阶段pT3～4N1M0的患者术后放疗显著改善患者的5年OS和DFS（5年OS 41.3% vs. 23.5%，P<0.001；5年DFS 35.8% vs. 18.8%，P<0.001）。同年另一项研究[16]比较淋巴结阳性食管鳞癌患者的术后辅助治疗方案，在之前的临床指南主要推荐术后化疗，而该研究比较了术后化疗和放化疗的效果，并使用倾向性评分匹配方法来减少偏倚，结果发现放化疗组在OS期和DFS期方面均具有优势。该研究还发现，放化疗组的局部区域复发率显著低于化疗组，而两组的远处转移率相似。此结果有助于指导临床实践，选择合适的治疗方案以减少局部区域复发的风险。总之，该研究对淋巴结阳性食管鳞癌患者术后辅助治疗提供了新见解。
近几年，有很多针对淋巴结阳性的食管鳞癌患者术后辅助治疗的回顾性研究[17-20]，这些研究均得出同样的结果，即对于淋巴结阳性的患者，建议术后继续辅助治疗。在临床实践中，多数临床医生会选择辅助化疗而不是辅助放疗或放化疗，这可能因为放疗的加入会增加吻合口瘘风险，尽管放疗可能对局部控制更有优势。但具体选用何种治疗方案、治疗时机、治疗周期，还有治疗方案的具体毒副作用以及对患者生活质量的影响等问题，目前尚无明确定论。这需要更多的大型前瞻性临床试验的验证。除此之外，我们知道临床中那些直接选择手术治疗作为首次治疗模式的患者，尽管术后病检未出现淋巴结转移，仍有部分患者的T分期较晚，而这部分pT3～4N0M0分期的患者，其DFS率和OS率并不乐观，所以有学者便提出是否这类患者可以从术后辅助治疗中获益，进而对此展开了研究。
3.2 淋巴结阴性
3.2.1 肿瘤因素
3.2.1.1 肿瘤长度
2019年Gao等[21]通过回顾性分析大规模的数据库，针对pT1～3N0M0食管癌患者，对术后放疗的效果进行了评估，采用倾向得分匹配的方法，结果发现术后放疗可以显著提高pT3患者肿瘤长度≥5 cm患者的OS率。2023年该团队再次通过对SEER（Surveillance， Epidemiology， and End Results）数据库中的pN0食管癌患者进行观察，探讨了术后放疗对生存率的影响。研究结果显示，对于pT3～4N0食管癌患者，术后放疗可以提高其5年OS率。特别是对于肿瘤长度≥3 cm、腺癌类型和检查淋巴结数目<12个的患者[22]。这是目前我们所知的这方面最大规模的回顾性研究，但是该研究中的人群包含了食管腺癌和鳞癌，这个研究结果并不能代表术后放疗能在食管鳞癌中发挥相同的效果。
3.2.1.2 肿瘤部位
关于食管鳞癌肿瘤部位是否可以作为筛选术后辅助治疗的高危因素，很少有研究专门针对这一亚组进行分析，反而许多研究在纳入患者时，就已将肿瘤部位限定，如JCOG9024研究、Deng、Wang的研究[8,23-24]，仅在少数研究[25]中发现术后辅助治疗可以改善胸中段食管鳞癌的5年OS和DFS。
3.2.2 病理因素
3.2.2.1 T分期
2017年一项通过倾向性评分匹配分析的回顾性研究[25]，评估了术后适形放疗对病理分期为T3N0M0食管鳞癌患者的生存和复发的影响，结果表明在整个研究队列中，术后适形放疗组的5年OS（75.2% vs. 58.5%，P=0.004）和DFS （71.8% vs. 49.2%，P=0.001）率显著高于单纯手术组。这些数据在匹配的样本中同样得到了证实（5年生存率分别为75.7%和58.8%，P=0.017；DFS，71.7% vs. 50.3%，P=0.009）。该研究的亮点在于它对术后适形放疗的效果进行了全面评估，并提供了新证据来指导临床实践。但未提供详细的放疗信息和放疗后的毒副反应，这对放疗效果和安全性的评估非常重要。2020年中国一项前瞻性、三期、随机对照研究[24]，旨在评估术后放疗对病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者的疗效和安全性。研究结果表明，在病理T2～3N0M0胸段食管鳞癌患者中，术后放疗可以显著提高DFS率并降低局部区域复发率，且毒性可接受。这项研究的设计合理，目标明确，样本量和统计方法适当，为术后放疗在食管鳞癌淋巴结阴性治疗中的应用提供了重要的临床证据。
3.2.2.2 淋巴结清扫数目
2020年四川省肿瘤医院Wang等[26]专门研究了术后化疗在胸部病理分期为T3N0M0的食管鳞癌患者中的作用，通过倾向得分匹配的分析方法，结果显示术后化疗可以显著提高这群患者的3年及5年的OS和DFS，在亚组分析中，还发现了术后化疗只有在清扫淋巴结数目≤20个的患者中才能显著提高生存率。在这之前很少学者关注术后化疗在该患者群体中的作用，尽管研究中只是笼统的说明了有12种化疗方案，并未详细描述每种方案的细节，但此研究的发现为胸部病理分期为T3N0M0期食管鳞癌患者的个体化治疗提供了新思路和策略。
3.2.2.3 分化程度
食管鳞癌分化程度作为常用的预后因素，对比其他肿瘤，分化程度是参与食管癌分期的重要因素，但其作为筛选高危人群进行术后辅助治疗却很少被人关注，但在上述Wang等[26]的研究中特意说明了分化程度的重要性，尽管并未详细展开描述。他们发现，术后化疗可以显著改善pT3N0M0G3 ⅡB期食管鳞癌患者的生存，这为个体化治疗提供了重要依据。
3.2.2.4 脉管神经侵犯
2020年Guo等[27]展开了对食管鳞癌的神经侵袭的深入研究，并对其进行了详细的病理学分析和评分，提出了新的评分方法，包括神经侵袭严重程度评分（NISS）和神经侵袭指数（NII），为进一步研究食管鳞癌的神经侵袭机制和预后评估提供了新方法和指标。在研究中，与淋巴血管侵袭相比，神经侵袭更能准确预测食管鳞癌患者的预后。亚组分析后神经侵袭阳性的食管鳞癌患者在术后辅助治疗中获益更多，即便对分期为pT1～2N0MO的患者也是有益的。这一发现为临床上对食管鳞癌患者进行个体化治疗提供了重要的依据和新的思路。2022年Xie等[28]的研究将脉管神经侵犯做了更详细的分类，包括微小淋巴管侵犯（MLVI）、微小血管侵犯（MBVI）和神经侵犯（PNI）。这有助于更准确地评估预后。他们还分析了LVI和PNI之间的关系，而许多研究只考虑了LVI或PNI对食管鳞癌患者预后的影响，而忽视了它们之间的关系。通过分析后，有趣的是，他们发现术后辅助化疗可以延长伴有LVI 和PNI（V1N1）的食管鳞癌患者的OS期。因此，LVI 和PNI（V1N1）可能都是食管鳞癌术后患者辅助治疗的指标。当然这些结论还需要进行前瞻性、多中心、随机对照研究来验证。
3.2.3 检验因素
2020年Wang等[29]首次探讨了术前血清钠浓度与食管癌患者预后的关系，结果显示术前血清钠水平降低与食管癌患者的不良预后相关，在术前低血清钠组（Na<139.6 mmol/L）中，术后辅助治疗显著改善3年OS（56.6% vs. 40%，P<0.000 1 ）和DFS（51.9% vs.36.2%，P=0.000 19），与单纯手术相比，低血清钠水平可能作为术后辅助治疗的预测标志物。此外，本研究还发现血清钠水平与食管癌患者白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞以及C-反应蛋白水平呈负相关。通过该研究我们可以开展更多的前瞻性、随机对照的临床试验来验证低血钠水平作为食管癌患者术后辅助治疗的预测标志物的有效性和可靠性。同时可以进行机制研究，如果低血钠水平被确认为食管癌患者术后辅助治疗的预测标志物，那么可以进一步研究如何根据患者的血钠水平来制定个体化的治疗策略。这可能包括调整药物剂量、选择不同的治疗方案或联合其他治疗手段。研究中还提到血钠水平的变化可能与食管癌患者的预后相关，因此可以进一步研究如何监测和管理患者的血钠水平。这可能包括制定监测方案、确定血钠水平的目标范围以及采取干预措施来维持正常的血钠水平。但在该研究中未明确具体的食管癌病理亚型和术后辅助治疗方案。
2023年Zhang等[30]的研究提出了一种新的血液生物标志物—平均血小板体积（MPV），用于预测局部晚期食管鳞癌（LA-ESCC）患者的DFS和OS期。以往的研究主要关注其他血液指标，如癌胚抗原和C-反应蛋白，而本研究首次将MPV作为预后指标应用于LA-ESCC患者。通过多变量Cox比例风险回归分析、Kaplan-Meier曲线和log-rank检验等方法，证实了MPV作为独立的预后因子，与临床病理变量相关，并且能够预测LA-ESCC患者的DFS和OS。在亚组分析中发现，对于MPV较低（≤11.4 fl）的患者，术后辅助放化疗（POCRT）与单纯手术相比，能够显著提高5年OS和DFS。这一发现为选择合适的治疗策略提供了指导。尽管这项研究提供了MPV作为LA-ESCC患者预后和治疗指导的潜在价值，但仍然存在一些方法学上的不足之处，需要进一步的研究来验证和解释这些结果。
3.2.4 分子标志物
2016年Wang等[31]首次报道了Ku80作为筛选患者的高危因素，评估术后放疗在胸中段食管鳞癌pT2N0M0患者中的作用。Ku80是DNA修复蛋白，之前的研究已经发现其在肿瘤中的高表达与预后不良相关。该研究通过临床前瞻性研究设计，将336例pT2N0M0 食管鳞癌患者分为Ku80高表达组（＞9）212例和低表达组（≤9）124例，进行了长期随访，通过Kaplan-Meier方法和Cox回归模型分析，进一步证实了Ku80是pT2N0M0 食管鳞癌患者的独立预后因素。同时发现术后辅助放疗可以显著改善胸中段食管鳞癌pT2N0M0患者的OS和DFS。随后将Ku80高表达的患者随机分为两组，一组接受术后放疗，另一组作为对照组。结果发现，接受术后辅助放疗的患者OS和DFS显著高于未接受治疗的患者。该研究仅关注了Ku80的表达与预后的关系，没有深入研究Ku80在肿瘤发生和发展中的分子机制。后续可以进行分子生物学研究，挖掘Ku80在食管鳞癌中的作用机制。
2019年Yang等[32]对食管鳞癌患者的肿瘤标志物进行了全面的分析，包括细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）和鳞癌抗原（SCC-Ag）。这些标志物在食管鳞癌的诊断和预后预测中具有重要作用。还比较了不同肿瘤标志物对食管鳞癌预后的预测能力，并发现高CEA和Cyfra21-1与年龄较大和肿瘤较大有显著相关性。这些结果有助于确定最佳的肿瘤标志物用于食管鳞癌患者的预后评估。本研究还探讨了肿瘤标志物与食管鳞癌患者术后化疗的关联。结果显示，250例患者接受了术后化疗，其中大部分患者接受了5-氟尿嘧啶加铂类药物的方案。发现CC评分为0（CEA≤5 μg/L同时CA199≤37 U/mL）的食管鳞癌患者更有可能从术后化疗中获益。
近年来，液体活检因能实时捕捉肿瘤异质性而引起了人们的极大兴趣，而对于术后，人们主要关注的是残留病灶（MRD）的检测，其中最具代表的是循环肿瘤DNA（ctDNA），它不仅能作为术后辅助治疗的强烈证据，还能实时监测辅助治疗方案的有效性，有助于临床医生实时调整治疗方案，从而更精准的做到个体化治疗，让患者最大化的获益。已有相关文献总结了ctDNA作为工具评估MRD和辅助治疗的需要具有巨大潜力和优势[33]。目前尽管ctDNA的检测尚未普及，但相信很快，它将作为重要的标志物普遍用在术后辅助治疗中。
4 未来展望
4.1 开展临床试验
目前关于食管鳞癌术后辅助治疗的临床试验较少，且样本量小，实验设计不完善。为了能更准确的验证试验假设，我们需要大样本量的患者，尽可能全面的实验设计，长期随访和生活质量的评估，合适的统计方法，这样的临床试验或许会让我们得到如期的结果。
4.2 拓展高危因素
高危因素筛选的前提是基于该因素已被证实为食管鳞癌术后的预后因素，如何拓展高危因素的种类，一方面需要我们对目前已证实的预后因素更进一步做辅助治疗分层分析的研究，另一方面需要我们不断挖掘出更多具特异性和敏感性的预后因素，进而探索其在术后辅助治疗中的作用。目前能作为术后辅助治疗潜在指针的危险因素相对较少，希望在不久的将来能发现不仅具有特异性和敏感性，更具有预测功能的危险因素，为完善个体化精准治疗提供有力依据。
4.3 优化辅助治疗
结合现有的研究发现，术后辅助治疗方案各不相同，包括术后化疗、术后放疗、术后放化疗、术后免疫治疗等，而且相同的方式，不同的研究具体方案也不同，其中包括氟尿嘧啶加铂类、长春新碱加铂类、紫杉醇类加铂类等；由于食管癌本身及手术的特点，多数患者术后早期常出现营养状况差、免疫力低下、并发症多等情况，往往不能正常进行术后辅助治疗，而不同的间隔时间和计量，在不同患者中发挥效果不同，此外，也要考虑辅助治疗方案产生的毒副反应，这可能会导致部分患者中途被迫中断治疗。这些也许是导致很多研究结果不显著的原因。因此，针对辅助治疗的选择和使用，我们需要做出更优化更详细的方案，要结合患者的情况，综合评估，采取个体化的方案，让辅助治疗最大化的发挥有益效果，最小化的产生毒副反应，最终达到延长患者生存期和提高患者生活质量的目的。
4.4 完善个体化治疗
随着科技的不断发展，肿瘤的治疗越来越走向个体化，越来越提倡精准治疗。对于食管癌来说，无疑是最需要个体化治疗模式的疾病。临床实践中，多数疾病的治疗已形成流程化，这可以从临床指南中体现，但其实除了要遵循这些流程化的治疗模式之外，我们还需要考虑每位患者的特殊情况，进行综合分析和处理，采取最适合患者本身的治疗方案，最大效益地延长患者的生存期和提高生活质量，尽可能地减少肿瘤本身和治疗肿瘤带给患者的痛苦，做到精准化个体化治疗。
5 小结
基于最新指南建议，食管癌首诊患者可行直接手术治疗的窗口很小，仅限于任何部位的cTis-1aN0M0和胸段食管cT1a-2N0M0的患者。然而在临床实践中，往往因为各种原因，有很多需要先行新辅助治疗后再行手术治疗的患者，首次治疗却选择了手术，但是单纯手术治疗并不能很好地控制肿瘤和延长生存。因此我们需要发现更多更优化的治疗方式来解决这个问题。这时术后辅助治疗似乎是很好的选择，但似乎并不是所有患者都需要进行术后辅助治疗，如何筛选高危人群、选择何种辅助治疗方案，是临床医生在对患者进行治疗时所面临的困扰和挑战。综合上述对目前研究的总结，我们发现可以作为筛选高危人群的因素并不少，但是多数结果是通过回顾性研究得出的，这就限制了他们在临床中的推广和应用。所以需要大量的临床试验来验证这些危险因素，希望不久的将来可以将这些因素应用到临床实践。
作者贡献：赵光强、曾腾、何锐、陈小波负责文章的构思和设计，并撰写文章；曾腾、何锐、陈小波、明超负责文献收集和整理；赵光强、曾腾、何锐、陈小波、明超负责文章修订、审校，对文章整体负责，监督管理。