原发性肺癌是中国最常见的，近30年来发生率增长速度最快的恶性肿瘤，在21世纪，我国开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位[1-2]。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），以NSCLC最为常见，约占80%～85%[1]。
在NSCLC中，非鳞状非小细胞肺癌（nonsquamous NSCLC，non-sqNSCLC）亚型约占70%～80%。目前对于晚期non-sqNSCLC主流的治疗方法是针对EGFR等驱动基因突变的，但仅有小部分驱动基因突变的患者能从靶向治疗中获益，对于基因突变阴性的患者则无法从靶向治疗中获益，但单纯化疗对于其的疗效不太明确，患者耐受性较差，还会影响患者生活质量，且有效性仅为15%～30%[3-4]。
随着免疫抑制剂的快速发展，迎来了肿瘤免疫治疗的新时代，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已被证实可改善晚期non-sqNSCLC患者的生存率，目前国内已有多个PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于晚期的non-sqNSCLCC[1, 4]。特瑞普利单抗（toripalimab，Tor）、信迪利单抗（sintilimab，Sin）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab，Cam）、替雷利珠单抗（tislelizumab，Tis）是中国最早研发的PD-1抑制剂，被认为是我国的四大PD-1抑制剂[5-8]。临床试验[9-12]表明，与一线化疗相比，它们对于晚期non-sqNSCLC具有显著的疗效。随着医保政策的普及，在我国临床上的应用也越来越广泛[13]。帕博利珠单抗（pembrolizumab，Pem）于2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期non-sqNSCLC，并且已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线non-sqNSCLC。在全球多中心的Ⅲ期临床试验中（KEYNOTE-189），帕博利珠单抗联合化疗对于既往未经过治疗的晚期non-sqNSCLC，可以显著延长PFS和OS[14-15]。尽管如此，这一领域仍在发展，针对如何增强抗肿瘤活性、改善生存获益、减缓免疫耐药的发生，可能是该领域目前的一个重点研究方向。目前对于PD-1/PD-L1抑制剂的治疗领域多有重叠，对于其表现的临床价值是否相同还有待进一步研究，这些药物在治疗non-sqNSCLC方面还未进行直接的比较研究，其在临床疗效和生存获益方面的差异也尚不明确[16]。
因此，本研究采用网状Meta分析的方法，评价所有目前可用的一线PD-1/PD-L1联合方案治疗晚期non-sqNSCLC患者的疗效和安全性，为临床上这类型患者一线治疗方案提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
纳入标准如下：（1）年龄≥18岁，经组织学或细胞学检测证实为基因驱动阴性晚期/转移性non-sqNSCLC的患者，且PD-L1表达水平不受限制。（2）干预组为PD-1/PD-L1抑制剂联合方案，对照组为单独的化疗/贝伐珠单抗+化疗，且干预组和对照组均为一线治疗。（3）结局指标包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）或3级及以上不良事件。（4）研究类型为国内外公开发表的Ⅱ/Ⅲ期随机临床对照试验，试验组和对照组例数>=30。
1.1.2 排除标准
排除以下研究：（1）有重复发表的研究。（2）研究方案、综述、Meta分析、个案或病例报告等。（3）缺乏数据的研究。（4）未报道non-sqNSCLC亚组结果的研究
1.2 检索策略
系统检索了从建库至2023年9月6日的中英文电子数据库（包括：中国知网，万方，中国生物医学文献数据库，PubMed，EMbase，Web of science，The Cochrane Library），以及Clinical Trials.gov临床试验注册网站。采用主题词+自由词检索方式，中文检索词包括非小细胞肺癌、非小细胞型肺癌、非小细胞肺肿瘤、非小细胞癌、非小细胞性肺癌、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、“派安普利单抗、斯鲁利单抗等。英文检索词包括Pembrolizumab、toripalimab、sintilimab、tislelizumab、camrelizumab、atezolizumab、sugemalimab、nivolumab、penpulimab、serplulimab、immune checkpoint inhibitor、PD-1、PD-L1、carcinomas, non-small-cell lung、non-small-cell lung、randomized controlled trial、randomized等。
1.3 文献筛选和数据提取
由两位独立的研究员进行数据提取和质量评估。当出现分歧时，通过协商或由第三位研究员进行审查。提取的内容包括研究的基本信息、基线特征、治疗方案、风险评估的相关信息、涉及的结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究人员使用Cochrane手册的RCT偏移风险工具进行评估，并进行核对。
1.5 统计学分析
采用R4.2.0软件gemtc程序包对时间-变量数据进行网状Meta分析。HR为结局指标PFS和OS的效应值，并考虑其95%置信区间（confidence interval，CI）。通过计算分析发现，所有研究的一致性均较好，故采用一致性分析模型。通过I2检验进行异质性评估，若I2<50%则表明各研究中存在异质性较小。
采用Stata MP 16.0对二分类变量进行网状Meta分析。ORR、≥3级不良事件为二分类变量，以比值比及95%CI进行表达。采用Stata MP 16.0软件进行网状关系图绘制。
并以累积概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curves，SUCRAs）来确定最佳治疗方法的排名概率。SUCRAs越大表明其疗效及安全性可能越好。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索共获得4 951篇文献，通过剔重、初筛、阅读全文等最终纳入15篇文献[9-12, 15, 17-26]，包括13个RCTs文献筛选流程图见图1。
图1
文献检索流程图
2.2 纳入研究的基本特征和文献质量评价
包括13种治疗方式化疗、贝伐珠单抗+化疗、特瑞普利单抗+化疗、信迪利单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗、替雷利珠单抗+化疗、舒格利单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究基本特征（例）
采用Review Manager 5.3进行偏移风险评估，纳入的13项RCTs，其中3项研究为A级，其余的均为B级，均提及随机分组。纳入文献偏移风险评价见图2。
图2
偏移风险评估
2.3 网状Meta分析结果
2.3.1 纳入研究证据关系
纳入的结局指标包括OS、PFS、ORR、≥3级AEs，结局指标的证据网状关系图见图3。
图3
结局指标的网状关系图
a：PFS；b：OS；c：ORR；d：≥3级 AEs
2.3.2 纳入研究的异质性和不一致性检验结果
用I2检验对OS、PFS、ORR、≥3级AEs进行异质性评估，结果提示异质性较小，I2均＜50%。12篇文献报道了PFS，12篇文献报道了OS，11项文献报道了ORR，8项文献报道≥3级AEs。模型收敛程度较好，全局不一致性检验表明不存在不一致性。
2.3.3 总体OS
关于OS，除阿替利珠单抗+化疗外，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合方案均可以使患者获得更好的OS获益。其中，与化疗相比，特瑞普利单抗+化疗［HR=0.48，95%CI（0.25，0.92）］和帕博利珠单抗+化疗［HR=0.63，95%CI（0.42，0.99）］差异具有统计学意义，其余各方案间无显著统计学差异（P＞0.05）。特瑞普利单抗+化疗与最佳的OS获益相关，且与其他方案相比，特瑞普利单抗+化疗具有改善OS的趋势。纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗和舒格利单抗+化疗三者提供的OS获益相当（HR=1）；见图4。
图4
网状Meta分析有效性结果（PFS、OS、ORR）
2.3.4 总体PFS
关于PFS，几种联合方案均显示出比标准化疗更好的PFS，除了替雷利珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗，其他联合方案与化疗相比，差异均具有显著性（P＜0.05）。纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗均较贝伐珠单抗+化疗显著提高PFS。在所有治疗方案中，与化疗相比，纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗可能提供了最佳PFS［HR=0.45，95%CI（0.32，0.65）］。信迪利单抗+化疗提供的PFS获益与特瑞普利单抗+化疗相当［HR=1.0，95%CI（0.44，2.2）］相当；见图4。
2.3.5 总ORR
对于ORR，与标准化疗相比，几种联合方案均显著改善ORR，其中帕博利珠单抗+化疗改善ORR最佳的治疗方案有关［OR=3.52，95%CI（2.49，4.98）］。帕博利珠单抗+化疗对于肿瘤的敏感性有优于其他几种方案的趋势。帕博利珠单抗+化疗对比纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗［OR=0.51，95%CI（0.20，0.86）］、阿替利珠单抗+化疗［OR=0.56，95%CI（0.37，0.86）］，差异具有统计学意义，表明帕博利珠单抗+化疗较纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗显著提高ORR；见图4。
2.3.6 ≥3级不良反应事件发生率
根据≥3级 AEs来确定安全性和毒性。NMA中包括8种治疗方案的≥3级 AEs。常见的≥3级 AEs包括中性粒细胞计数减少、贫血、血小板减少、肝功能损伤。与化疗相比，联用PD-1/PD-L1抑制剂的治疗方案均会增加≥3级 AEs的发生率。除了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗外，其他治疗方案≥3级 AEs的发生率均有比卡瑞利珠单抗+化疗低的趋势。其中，卡瑞利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗≥3级 AEs发生率高于信迪利单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）；见图5。
图5
≥3级不良反应事件发生率的森林图
2.4 排序
以SUCRAs来确定最佳治疗方法的排名概率，本次研究的SUCRAs排序中，共包括12种治疗方案的OS，12种治疗方案的PFS，8种治疗方案的ORR，8种治疗方案的≥3级 AEs（表2）。根据SUCRAs排序可知，对于最佳OS，特瑞普利单抗+化疗最有可能排第一，其概率为（95.4%）；纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗（89.6%）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（88.5%）最有可能在PFS获益方面排名第一；帕博利珠单抗+化疗（93.6%）在ORR方面排名第一的概率较大。除化疗外，信迪利单抗+化疗（83.3%）可能是报道≥3级 AEs的8种治疗方案中发生率最低的治疗方案。综上，对于晚期non-sqNSCLC，信迪利单抗+化疗综合疗效和安全性较好，其次是帕博利珠单抗+化疗。
表2
不同治疗方案有效性、安全性SUCRAs排序
3 讨论
PD-1/PD-L1抑制剂可通过阻断PD-1与其配体结合，阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用[27-28]。目前，PD-1抑制剂已经在晚期non-sqNSCLC患者中广泛应用，如何从这些方案中选择最佳治疗方案对于临床实践具有重要意义。
与标准化疗相比，特瑞普利单抗+化疗与最佳OS相关，纳武利尤单抗+Bev+化疗可能提供了最佳PFS；帕博利珠单抗+化疗与改善ORR最佳的治疗方案有关，这与Molife 等[29]研究的观察结果一致；帕博利珠单抗+化疗对于ORR改善有优于其他几种方案的趋势，且与纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗相比差异具有统计学意义，这可能与帕博利珠单抗的结构特性、结合位点、亲和力等有关。Liu 等[16]研究表明，对于晚期non-sqNSCLC患者的一线免疫治疗，帕博利珠单抗+化疗与最佳OS有关，阿替利珠单抗+Bev+化疗与最佳PFS有关，这与本文研究结果稍有不同，这可能与本研究纳入较新的随访数据及新的PD-1/PD-L1抑制剂有关，也可能与纳入的研究方案不同有关。Zhai 等[3]采用网状Meta分析的方法对比了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与Bev+化疗的有效性和安全性，结果发现，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比Bev+化疗具有更好的OS，且Bev+化疗≥3级不良事件发生率要高于化疗（P＜0.05），这与本研究结果一致。
安全性分析表明，在治疗方案中加入PD-1/PD-L1抑制剂后，其≥3级 AE发生率高于化疗，值得注意的是可能由于卡瑞利珠单抗特有的皮肤毛细血管增生症，其所有级别不良事件及三级以上不良事件发生率较高。当联用抗血管生成药物贝伐珠单抗时（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗），其毒性可能会增加，这可能与贝伐珠单抗逆转了血管内皮生长因子（VEGF）免疫抑制作用有关。因PD-1/PD-L1抑制剂特殊的作用机制，其免疫相关性不良反应较易发生，包括皮肤不良反应、肺炎、甲状腺炎等，可累及全身各个器官，因此临床上应用时，需警惕其免疫相关不良事件的发生。
信迪利单抗+化疗综合疗效和安全性较好，其OS、PFS排名为第三，ORR排名为第二，安全性排名为第二。
随着国产的PD-1/PD-L1抑制剂不断研发上市，给国内肿瘤免疫治疗提供了更多的用药选择，这不仅是我国生物制药领域的一大突破，也为世界肿瘤免疫治疗做出来巨大贡献。目前NMPA批准用于基因突变阴性晚期non-sqNSCLC患者一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂方案包括帕博利珠单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗、信迪利单抗+化疗、替雷利珠单抗+化疗、舒格利单抗+化疗、特瑞普利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗，其他联合方案如联合抗血管药物（贝伐珠单抗/安罗替尼）或细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4抑制剂目前还未受到NMPA批准，但一些相关临床试验正在开展中，它们的结果可能会影响着PD-1/PD-L1未来在non-sqNSCLC中免疫治疗的方向。
研究[30]表明，与单独化疗相比，免疫抑制剂联合化疗可增强抗肿瘤活性，但大约三分之一的患者对联合治疗没有反应或在1年时没有生存获益，这表明探索预测生物标志物可能是有益的。研究表明[31]，PD-L1表达水平可作为疗效预测的标志物，PD-L1表达较高的NSCLC患者可能更能从PD-1/PD-L1抑制剂的治疗中获益。NCCN指南推荐，理想情况下，所有转移性NSCLC患者在接受一线治疗之前，如果临床可行应进行PD-L1表达的IHC检测，以评估是否可选择免疫抑制剂方案。这表明，PD-L1表达可能对于non-sqNSCLC患者选择PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗具有重要的指导作用。本文没有纳入对预测标志物的考虑，未来也可以考虑多种预测生物标志物联合，进行试验方案的设计，以此来筛选目标受益人群，使免疫治疗的疗效发挥最大化。
本研究纳入目前晚期non-sqNSCLC领域所有可用PD-1/PD-L1抑制剂进行综合比较，且考虑了较新的随访数据，但本文也存在一定的局限性：（1）目前尚无几个药头对头的临床试验，因此无法对间接比较的结果进行验证，未来可以考虑根据间接比较的结果去设计“头对头”的临床试验。（2）纳入RCT较少，未来可以考虑结合真实世界的研究进一步的研究。（3）化疗方案的不同可能会影响网状Meta的可传递性。（4）本研究中部分试验的OS未报道或未达到，随着未来的结果更新可能会改变目前的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：杨艳青负责论文初稿撰写与数据分析；陈伟和马璟婷负责数据采集、整理及资料搜集；段莲负责整体内容指导。
原发性肺癌是中国最常见的，近30年来发生率增长速度最快的恶性肿瘤，在21世纪，我国开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位[1-2]。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），以NSCLC最为常见，约占80%～85%[1]。
在NSCLC中，非鳞状非小细胞肺癌（nonsquamous NSCLC，non-sqNSCLC）亚型约占70%～80%。目前对于晚期non-sqNSCLC主流的治疗方法是针对EGFR等驱动基因突变的，但仅有小部分驱动基因突变的患者能从靶向治疗中获益，对于基因突变阴性的患者则无法从靶向治疗中获益，但单纯化疗对于其的疗效不太明确，患者耐受性较差，还会影响患者生活质量，且有效性仅为15%～30%[3-4]。
随着免疫抑制剂的快速发展，迎来了肿瘤免疫治疗的新时代，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已被证实可改善晚期non-sqNSCLC患者的生存率，目前国内已有多个PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于晚期的non-sqNSCLCC[1, 4]。特瑞普利单抗（toripalimab，Tor）、信迪利单抗（sintilimab，Sin）、卡瑞利珠单抗（camrelizumab，Cam）、替雷利珠单抗（tislelizumab，Tis）是中国最早研发的PD-1抑制剂，被认为是我国的四大PD-1抑制剂[5-8]。临床试验[9-12]表明，与一线化疗相比，它们对于晚期non-sqNSCLC具有显著的疗效。随着医保政策的普及，在我国临床上的应用也越来越广泛[13]。帕博利珠单抗（pembrolizumab，Pem）于2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期non-sqNSCLC，并且已获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线non-sqNSCLC。在全球多中心的Ⅲ期临床试验中（KEYNOTE-189），帕博利珠单抗联合化疗对于既往未经过治疗的晚期non-sqNSCLC，可以显著延长PFS和OS[14-15]。尽管如此，这一领域仍在发展，针对如何增强抗肿瘤活性、改善生存获益、减缓免疫耐药的发生，可能是该领域目前的一个重点研究方向。目前对于PD-1/PD-L1抑制剂的治疗领域多有重叠，对于其表现的临床价值是否相同还有待进一步研究，这些药物在治疗non-sqNSCLC方面还未进行直接的比较研究，其在临床疗效和生存获益方面的差异也尚不明确[16]。
因此，本研究采用网状Meta分析的方法，评价所有目前可用的一线PD-1/PD-L1联合方案治疗晚期non-sqNSCLC患者的疗效和安全性，为临床上这类型患者一线治疗方案提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
纳入标准如下：（1）年龄≥18岁，经组织学或细胞学检测证实为基因驱动阴性晚期/转移性non-sqNSCLC的患者，且PD-L1表达水平不受限制。（2）干预组为PD-1/PD-L1抑制剂联合方案，对照组为单独的化疗/贝伐珠单抗+化疗，且干预组和对照组均为一线治疗。（3）结局指标包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）或3级及以上不良事件。（4）研究类型为国内外公开发表的Ⅱ/Ⅲ期随机临床对照试验，试验组和对照组例数>=30。
1.1.2 排除标准
排除以下研究：（1）有重复发表的研究。（2）研究方案、综述、Meta分析、个案或病例报告等。（3）缺乏数据的研究。（4）未报道non-sqNSCLC亚组结果的研究
1.2 检索策略
系统检索了从建库至2023年9月6日的中英文电子数据库（包括：中国知网，万方，中国生物医学文献数据库，PubMed，EMbase，Web of science，The Cochrane Library），以及Clinical Trials.gov临床试验注册网站。采用主题词+自由词检索方式，中文检索词包括非小细胞肺癌、非小细胞型肺癌、非小细胞肺肿瘤、非小细胞癌、非小细胞性肺癌、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗、“派安普利单抗、斯鲁利单抗等。英文检索词包括Pembrolizumab、toripalimab、sintilimab、tislelizumab、camrelizumab、atezolizumab、sugemalimab、nivolumab、penpulimab、serplulimab、immune checkpoint inhibitor、PD-1、PD-L1、carcinomas, non-small-cell lung、non-small-cell lung、randomized controlled trial、randomized等。
1.3 文献筛选和数据提取
由两位独立的研究员进行数据提取和质量评估。当出现分歧时，通过协商或由第三位研究员进行审查。提取的内容包括研究的基本信息、基线特征、治疗方案、风险评估的相关信息、涉及的结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究人员使用Cochrane手册的RCT偏移风险工具进行评估，并进行核对。
1.5 统计学分析
采用R4.2.0软件gemtc程序包对时间-变量数据进行网状Meta分析。HR为结局指标PFS和OS的效应值，并考虑其95%置信区间（confidence interval，CI）。通过计算分析发现，所有研究的一致性均较好，故采用一致性分析模型。通过I2检验进行异质性评估，若I2<50%则表明各研究中存在异质性较小。
采用Stata MP 16.0对二分类变量进行网状Meta分析。ORR、≥3级不良事件为二分类变量，以比值比及95%CI进行表达。采用Stata MP 16.0软件进行网状关系图绘制。
并以累积概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curves，SUCRAs）来确定最佳治疗方法的排名概率。SUCRAs越大表明其疗效及安全性可能越好。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初步检索共获得4 951篇文献，通过剔重、初筛、阅读全文等最终纳入15篇文献[9-12, 15, 17-26]，包括13个RCTs文献筛选流程图见图1。
图1
文献检索流程图
2.2 纳入研究的基本特征和文献质量评价
包括13种治疗方式化疗、贝伐珠单抗+化疗、特瑞普利单抗+化疗、信迪利单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗、替雷利珠单抗+化疗、舒格利单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究基本特征（例）
采用Review Manager 5.3进行偏移风险评估，纳入的13项RCTs，其中3项研究为A级，其余的均为B级，均提及随机分组。纳入文献偏移风险评价见图2。
图2
偏移风险评估
2.3 网状Meta分析结果
2.3.1 纳入研究证据关系
纳入的结局指标包括OS、PFS、ORR、≥3级AEs，结局指标的证据网状关系图见图3。
图3
结局指标的网状关系图
a：PFS；b：OS；c：ORR；d：≥3级 AEs
2.3.2 纳入研究的异质性和不一致性检验结果
用I2检验对OS、PFS、ORR、≥3级AEs进行异质性评估，结果提示异质性较小，I2均＜50%。12篇文献报道了PFS，12篇文献报道了OS，11项文献报道了ORR，8项文献报道≥3级AEs。模型收敛程度较好，全局不一致性检验表明不存在不一致性。
2.3.3 总体OS
关于OS，除阿替利珠单抗+化疗外，与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合方案均可以使患者获得更好的OS获益。其中，与化疗相比，特瑞普利单抗+化疗［HR=0.48，95%CI（0.25，0.92）］和帕博利珠单抗+化疗［HR=0.63，95%CI（0.42，0.99）］差异具有统计学意义，其余各方案间无显著统计学差异（P＞0.05）。特瑞普利单抗+化疗与最佳的OS获益相关，且与其他方案相比，特瑞普利单抗+化疗具有改善OS的趋势。纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗和舒格利单抗+化疗三者提供的OS获益相当（HR=1）；见图4。
图4
网状Meta分析有效性结果（PFS、OS、ORR）
2.3.4 总体PFS
关于PFS，几种联合方案均显示出比标准化疗更好的PFS，除了替雷利珠单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗，其他联合方案与化疗相比，差异均具有显著性（P＜0.05）。纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗均较贝伐珠单抗+化疗显著提高PFS。在所有治疗方案中，与化疗相比，纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗可能提供了最佳PFS［HR=0.45，95%CI（0.32，0.65）］。信迪利单抗+化疗提供的PFS获益与特瑞普利单抗+化疗相当［HR=1.0，95%CI（0.44，2.2）］相当；见图4。
2.3.5 总ORR
对于ORR，与标准化疗相比，几种联合方案均显著改善ORR，其中帕博利珠单抗+化疗改善ORR最佳的治疗方案有关［OR=3.52，95%CI（2.49，4.98）］。帕博利珠单抗+化疗对于肿瘤的敏感性有优于其他几种方案的趋势。帕博利珠单抗+化疗对比纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗［OR=0.51，95%CI（0.20，0.86）］、阿替利珠单抗+化疗［OR=0.56，95%CI（0.37，0.86）］，差异具有统计学意义，表明帕博利珠单抗+化疗较纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗显著提高ORR；见图4。
2.3.6 ≥3级不良反应事件发生率
根据≥3级 AEs来确定安全性和毒性。NMA中包括8种治疗方案的≥3级 AEs。常见的≥3级 AEs包括中性粒细胞计数减少、贫血、血小板减少、肝功能损伤。与化疗相比，联用PD-1/PD-L1抑制剂的治疗方案均会增加≥3级 AEs的发生率。除了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗外，其他治疗方案≥3级 AEs的发生率均有比卡瑞利珠单抗+化疗低的趋势。其中，卡瑞利珠单抗+化疗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗≥3级 AEs发生率高于信迪利单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗，差异具有统计学意义（P＜0.05）；见图5。
图5
≥3级不良反应事件发生率的森林图
2.4 排序
以SUCRAs来确定最佳治疗方法的排名概率，本次研究的SUCRAs排序中，共包括12种治疗方案的OS，12种治疗方案的PFS，8种治疗方案的ORR，8种治疗方案的≥3级 AEs（表2）。根据SUCRAs排序可知，对于最佳OS，特瑞普利单抗+化疗最有可能排第一，其概率为（95.4%）；纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗（89.6%）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（88.5%）最有可能在PFS获益方面排名第一；帕博利珠单抗+化疗（93.6%）在ORR方面排名第一的概率较大。除化疗外，信迪利单抗+化疗（83.3%）可能是报道≥3级 AEs的8种治疗方案中发生率最低的治疗方案。综上，对于晚期non-sqNSCLC，信迪利单抗+化疗综合疗效和安全性较好，其次是帕博利珠单抗+化疗。
表2
不同治疗方案有效性、安全性SUCRAs排序
3 讨论
PD-1/PD-L1抑制剂可通过阻断PD-1与其配体结合，阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用[27-28]。目前，PD-1抑制剂已经在晚期non-sqNSCLC患者中广泛应用，如何从这些方案中选择最佳治疗方案对于临床实践具有重要意义。
与标准化疗相比，特瑞普利单抗+化疗与最佳OS相关，纳武利尤单抗+Bev+化疗可能提供了最佳PFS；帕博利珠单抗+化疗与改善ORR最佳的治疗方案有关，这与Molife 等[29]研究的观察结果一致；帕博利珠单抗+化疗对于ORR改善有优于其他几种方案的趋势，且与纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗相比差异具有统计学意义，这可能与帕博利珠单抗的结构特性、结合位点、亲和力等有关。Liu 等[16]研究表明，对于晚期non-sqNSCLC患者的一线免疫治疗，帕博利珠单抗+化疗与最佳OS有关，阿替利珠单抗+Bev+化疗与最佳PFS有关，这与本文研究结果稍有不同，这可能与本研究纳入较新的随访数据及新的PD-1/PD-L1抑制剂有关，也可能与纳入的研究方案不同有关。Zhai 等[3]采用网状Meta分析的方法对比了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与Bev+化疗的有效性和安全性，结果发现，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比Bev+化疗具有更好的OS，且Bev+化疗≥3级不良事件发生率要高于化疗（P＜0.05），这与本研究结果一致。
安全性分析表明，在治疗方案中加入PD-1/PD-L1抑制剂后，其≥3级 AE发生率高于化疗，值得注意的是可能由于卡瑞利珠单抗特有的皮肤毛细血管增生症，其所有级别不良事件及三级以上不良事件发生率较高。当联用抗血管生成药物贝伐珠单抗时（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗），其毒性可能会增加，这可能与贝伐珠单抗逆转了血管内皮生长因子（VEGF）免疫抑制作用有关。因PD-1/PD-L1抑制剂特殊的作用机制，其免疫相关性不良反应较易发生，包括皮肤不良反应、肺炎、甲状腺炎等，可累及全身各个器官，因此临床上应用时，需警惕其免疫相关不良事件的发生。
信迪利单抗+化疗综合疗效和安全性较好，其OS、PFS排名为第三，ORR排名为第二，安全性排名为第二。
随着国产的PD-1/PD-L1抑制剂不断研发上市，给国内肿瘤免疫治疗提供了更多的用药选择，这不仅是我国生物制药领域的一大突破，也为世界肿瘤免疫治疗做出来巨大贡献。目前NMPA批准用于基因突变阴性晚期non-sqNSCLC患者一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂方案包括帕博利珠单抗+化疗、卡瑞利珠单抗+化疗、信迪利单抗+化疗、替雷利珠单抗+化疗、舒格利单抗+化疗、特瑞普利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗，其他联合方案如联合抗血管药物（贝伐珠单抗/安罗替尼）或细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4抑制剂目前还未受到NMPA批准，但一些相关临床试验正在开展中，它们的结果可能会影响着PD-1/PD-L1未来在non-sqNSCLC中免疫治疗的方向。
研究[30]表明，与单独化疗相比，免疫抑制剂联合化疗可增强抗肿瘤活性，但大约三分之一的患者对联合治疗没有反应或在1年时没有生存获益，这表明探索预测生物标志物可能是有益的。研究表明[31]，PD-L1表达水平可作为疗效预测的标志物，PD-L1表达较高的NSCLC患者可能更能从PD-1/PD-L1抑制剂的治疗中获益。NCCN指南推荐，理想情况下，所有转移性NSCLC患者在接受一线治疗之前，如果临床可行应进行PD-L1表达的IHC检测，以评估是否可选择免疫抑制剂方案。这表明，PD-L1表达可能对于non-sqNSCLC患者选择PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗具有重要的指导作用。本文没有纳入对预测标志物的考虑，未来也可以考虑多种预测生物标志物联合，进行试验方案的设计，以此来筛选目标受益人群，使免疫治疗的疗效发挥最大化。
本研究纳入目前晚期non-sqNSCLC领域所有可用PD-1/PD-L1抑制剂进行综合比较，且考虑了较新的随访数据，但本文也存在一定的局限性：（1）目前尚无几个药头对头的临床试验，因此无法对间接比较的结果进行验证，未来可以考虑根据间接比较的结果去设计“头对头”的临床试验。（2）纳入RCT较少，未来可以考虑结合真实世界的研究进一步的研究。（3）化疗方案的不同可能会影响网状Meta的可传递性。（4）本研究中部分试验的OS未报道或未达到，随着未来的结果更新可能会改变目前的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：杨艳青负责论文初稿撰写与数据分析；陈伟和马璟婷负责数据采集、整理及资料搜集；段莲负责整体内容指导。
