肺癌是全球范围内一种常见且极其严重的恶性肿瘤疾病，其死亡率排名第1，发病率排名第2[1]。据2020 年全球癌症统计数据[2]显示，同年在中国约有82.0万例新发病例，因肺癌死亡人数约71.5万例，肺癌的发病率和死亡率均居于首位，严重威胁居民生命健康安全。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的病理类型，占新发病例的85%[3]。NSCLC的发病较为隐匿且症状不典型，除咳嗽外，大多数患者在早期没有其他症状[4]，这导致确诊时至少1/3的患者已发展至局部晚期[5]。手术切除依然是早期NSCLC的最佳选择，然而对于局部晚期患者来说，手术治疗效果不佳[6]。已有研究[7-9]证实，对于局部晚期NSCLC患者放化疗联合使用可以明显提高患者生存率，临床效果也优于单独放疗或化疗。联合治疗主要有两种模式：同步放化疗，即放疗初期同时应用化疗；序贯放化疗，即化疗周期结束后开始放疗[10]。针对联合治疗的疗效，日本的一项Ⅲ期研究[11]报道了同步疗法较序贯疗法有更高的缓解率和5年生存率，以及更长的中位生存期。此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）分别将同步放化疗和序贯放化疗作为不可手术的Ⅲ期NSCLC患者的Ⅰ级和Ⅱ级推荐。同步放化疗和序贯放化疗是局部晚期NSCLC较为常见的治疗方案，由于患者的个体差异对联合治疗的毒副作用耐受不同，二者在治疗效果和安全性方面存在一定的分歧。虽然同步放化疗疗效优于序贯疗法，但会增加治疗毒性，主要体现在骨髓抑制和放射性食管炎等[12]。意大利的一项调查报告[13]显示，有50%的患者因为不能接受同步放化疗带来的风险，最终选择序贯放化疗。即使序贯放化疗对肿瘤的控制有一定积极作用，毒副作用较轻，但远期效果并不理想，5年生存率较单纯放疗仅提高了2%[14]。因此，本文对同步放化疗与序贯放化疗治疗局部晚期NSCLC的疗效及安全性进行Meta分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
纳入标准：（1）研究对象：为病理或细胞学证实的NSCLC，且分期确认为Ⅲ期的不可手术患者；（2）干预措施：试验组行同步放化疗，对照组行序贯放化疗，无论何种化疗方案及放疗仪器均纳入；（3）文献类型：随机对照研究；（4）观察指标：包括总有效率（完全缓解+部分缓解）、生存率和不良反应发生率。
排除标准：（1）重复发表的文章；（2）综述、Meta分析、案例报道、会议报道和经验总结等；（3）研究对象为非Ⅲ期不可手术NSCLC患者；（4）干预措施包含诱导化疗或巩固化疗。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网及万方数据库，检索时限为各数据库建库至 2023 年 10月15日。采用主题词加自由词相结合的方式检索，中文主要检索词：非小细胞肺癌、同步、序贯。英文主要检索词：Non small Cell Lung Cancer、Carcinoma、Non Small Cell Lung、Lung Carcinoma, Non-Small-Cell、Chemoradiotherapy、Radiochemotherapy、Concurrent Chemoradiotherapy。以PubMed为例，检索式主要为：((Non small Cell Lung Cancer)OR(Carcinoma, Non Small Cell Lung)OR(Lung Carcinoma,Non-Small-Cell ))AND((Chemoradiotherapy)OR(Radiochemotherapy)OR(Concurrent Chemoradiotherapy))。
1.3 文献筛选与数据提取
共两名研究人员单独阅读文献题目及摘要后进行初步筛选，随后对符合要求的文献进行全文阅读复筛，若纳入文献存在分歧，则通过讨论决定是否纳入。文献数据提取包括：作者信息、患者情况（年龄、性别、样本量、组织类型、分期）、治疗方案（化疗方案及周期、放疗方案）、观察指标（总有效率、生存率、不良反应率）。
1.4 文献质量评价
对纳入的随机对照研究使用Cochrane的偏倚风险评估量表进行质量评价，评价内容包括随机分配方法、分配隐藏、盲法（受试者和干预者以及结果评估者）、结果偏倚、选择偏倚、其他偏倚来源。
1.5 统计学分析
所有提取数据使用Review Manager 5.3进行Meta分析，使用Q统计量检验法进行各研究间异质性检验，若P≥0.1且I2＜50%，各研究间异质性不明显，采用固定效应模型合并分析。反之，则采用随机效应模型合并分析。选择比值比（odds ratio，OR）作为效应量。对纳入10项研究以上的结局指标采用Review Manager 5.3绘制漏斗图，进行发表偏倚分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过数据库初步检索共得到文献1319篇，剔除重复文献306篇，阅读题目及摘要后排除文献853篇。对剩下160篇文献进行全文阅读复筛，排除患者和干预措施不符合纳入标准文献84篇，类型为非随机对照试验文献27篇，观察指标无法提取文献35篇，最终有14篇文献[15-28]纳入研究。文献筛选流程见图1。
图1
文献筛选流程图
*包括：PubMed（
2.2 纳入文献基本情况
本研究共纳入14篇中文文献[15-28]，全部为随机对照试验，共1048例患者，其中同步放化疗组528例，序贯放化疗组520例，两组患者一般资料差异均无统计学意义，组间均衡可比（P>0.05）；见表1。
表1
纳入研究的基本资料（例）
2.3 偏倚风险评估
对纳入分析的14篇文献使用Cochrane偏倚风险评价工具进行质量评价，其偏倚风险基本特征见图2。
2.4 Meta分析结果
虽然在纳入研究的基本资料中提到了TNM分期，但是在原始研究中TNM分期对研究结果的影响差异较小，所以并未进行亚组分析。因为纳入的14篇文献化疗周期不同，我们考虑不同周期的化疗其疗效和安全性可能存在差异，所以将其分为化疗2个周期和3～4个周期两个亚组。
2.4.1 总有效率
纳入分析的14篇文献[15-28]均报道了总有效率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.700）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的总有效率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.42，95%CI（1.67，3.49），P＜0.001］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=35%，P=0.180）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的总有效率同样也优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.36，95%CI（1.61，3.46），P＜0.001］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的总有效率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.39，95%CI（1.83，3.11），P＜0.001］；见表2。
表2
同步与序贯放化疗治疗NSCLC有效率的Meta分析结果（例）
2.4.2 1年生存率
纳入分析的14篇文献[15-28]均报道了1年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.930）选用随机效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的1年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.60，95%CI（1.13，2.27），P=0.008］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=50%，P=0.080）选用随机效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的1年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.13，95%CI（1.24，3.66），P=0.006］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的1年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.81，95%CI（1.39，2.35），P＜0.001］；见表2。
2.4.3 2年生存率
纳入分析的9篇文献[15,18-19,21-23,25-27]报道了2年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.460）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的2年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.95，95%CI（1.20，3.16），P=0.007］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.570）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的2年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.60，95%CI（1.03，2.48），P=0.030］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的2年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.75，95%CI（1.27，2.42），P＜0.001］；见表2。
2.4.4 3年生存率
纳入分析的8篇文献[16,18-19,21-23,25,27]报道了3年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.430）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的3年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.13，95%CI（1.21，3.76），P=0.009］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.920）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的3年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.71，95%CI（1.29，5.72），P=0.009］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的3年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.33，95%CI（1.49，3.66），P＜0.001］；见表2。
2.4.5 安全性
选取常见的不良反应：白细胞减少、放射性食管炎、放射性肺炎以评估同步放化疗与序贯放化疗治疗NSCLC的安全性。结果显示，与序贯放化疗相比，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC会增加白细胞减少和放射性肺炎的发生率，但差异无统计学意义（P＞0.05），仅放射性食管炎发生率差异有统计学意义（P＜0.05）；见表3。
表3
同步与序贯放化疗治疗NSCLC主要不良反应的Meta分析结果
2.5 敏感性分析
依次对所有观察指标进行逐一排除纳入研究后再进行合并分析，结果无显著变化，说明本研究结论可靠。
2.6 发表偏倚
对纳入研究数量较多的结局指标总有效率和1年生存率绘制漏斗图，结果显示各研究均匀分布在漏斗图两侧，说明发表偏倚较小；见图3。
图3
发表偏倚分析
a：近期疗效的漏斗图；b：1年生存率的漏斗图
3 讨论
对于不可手术切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗是标准的治疗方案[29]。既往研究[30]结果显示，与序贯放化疗相比，同步放化疗可以改善局部晚期 NSCLC 患者的总生存期，显著降低 16% 的死亡率，能给患者带来生存获益；安全性方面两组放射性肺炎的发生差异无统计学意义，同步组仅增加放射性食管炎的毒副作用，但这在临床上是可以控制的，这与本研究的结果一致。一项大型Ⅲ期试验[31]结果显示，同步治疗组的中位生存期为17.0个月，缓解率达70%，较相同化疗方案的序贯组能更好地控制病情和延长患者的寿命，但增加了非血液学毒性反应发生率，尤其是放射性食管炎的发生率，与本研究结果一致，这进一步证实了同步放化疗的有效性和增加不良反应的趋势。与序贯放化疗相比，同步放化疗在总生存期方面表现更出色，但也会使严重急性食管毒性的风险从5%上升至14%[32]。对于接受胸部放疗的常见并发症，Chang等[33]发现，口服谷氨酰胺可以显著减少并延缓放射性食管炎的发生，与对照组53.3%的发生率相比，口服谷氨酰胺组的2～3级放射性食管炎发生率仅为6.7%。因此，谷氨酰胺可以作为减轻放射性食管炎毒性的一种保护剂，在接受胸部放疗的同时作为辅助治疗，使患者的治疗效果更好。
由于不同患者的化疗方案选择不同，在疗效和毒性方面会有所偏差，因此国内外部分学者对同步放化疗中化疗方案的最佳选择做了研究。国内任维维等[34]根据干预措施不同分成多西紫杉醇和紫杉醇两个亚组，结果显示，紫杉醇类联合顺铂同步放疗的有效率优于序贯放化疗，紫杉醇加顺铂的化疗方案同步放疗可以提高局部晚期患者的生存率，在安全性方面此方案也有一定的优势。此外，一项纳入18种化疗方案的研究[35]显示，培美曲塞+顺铂、紫杉醇+卡铂在治疗局部晚期NSCLC中有较高的疗效和更低的血液毒性，这可为患者选择适合个体化的治疗策略。虽然本研究发现，同步组除放射性食管炎外的其他毒副作用发生率与序贯组相似，但也有学者[36-37]认为同时接受紫杉烷类化疗可以使放射性肺炎的发生率达62.7%，特别是接受紫杉醇+卡铂治疗的患者有增加风险的趋势，这在61～70岁的老年人中更为显著。除了年龄和化疗药物外，剂量学参数以及肿瘤的位置也是诱发患者不良反应的危险因素[36]。既往关于这两种联合治疗方法的系统评价，在近期疗效和生存率方面都与本研究得到相类似的结论，仅治疗所带来的不良反应有所差异。其中，任维维等[34]的研究显示，同步组的放射性肺炎发生率较高，我们考虑本研究未能得到此结论可能是因为纳入研究的化疗方案不同，任维维等[34]的研究所纳入的化疗方案均为紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂，而本文纳入的研究中仅5篇研究的化疗方案是紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂，所以综合分析本研究放射性肺炎的发生率并不高。岳清[38]和王毓洲等[39]的系统评价结果显示，同步放化疗较序贯放化疗有更高的血液毒性，差异有统计学意义。原因可能是两项系统评价所纳入的研究大部分包含了治疗前的诱导化疗或治疗后的巩固化疗，使得化疗周期延长，从而导致化疗药物的细胞毒性增强。
本研究结果显示，针对局部晚期NSCLC患者，同步放化疗较序贯放化疗可以改善近期疗效，提高1、2、3年生存率。联合治疗在局部晚期NSCLC中的优势，可能是因为化疗与放疗之间的协同作用，主要体现在：（1）化疗药物可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，同样放疗也可以提高化疗药物的细胞毒性；（2）使用放疗控制局部病灶的同时，化疗也能够消灭微小转移灶，对病情进展有很好的控制；（3）放化疗同时应用避免了单放疗后，肿瘤细胞因体积缩小血液供应得到改善而加速增殖。因此，同步放化疗这种综合治疗方式，不仅可在局部对病灶进行精确打击，还能在全身范围内有效治疗疾病。
在安全性方面，同步放化疗的白细胞减少和放射性肺炎的不良反应发生率与序贯放化疗基本相同，但增加了放射性食管炎的不良反应发生率。由于联合使用的敏感性和细胞毒性增强，导致同步放化疗较序贯放化疗有增加毒副作用的趋势。其中有13项研究[15,17-28]提及针对同步放化疗带来的毒副作用，经对症治疗后所有患者均可耐受并完成治疗。治疗所带来的收益远大于毒副作用的危害，因此要根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，对治疗带来的毒副作用要早期积极处理，避免患者不能耐受从而中断治疗。
本研究的局限性在于：（1）按照纳入排除标准，所有原始数据均来自中国，缺少国外高质量研究；（2）文献质量偏低，仅5篇文献[15-16,20-21,25]描述了随机分配方案，所有纳入文献均未描述分配隐藏和盲法；（3）纳入研究的放化疗方案不一致，可能会对结果造成一定的影响；（4）本研究纳入的样本量较少，仍需大样本、高质量、多中心的随机对照试验来进一步证实。
综上所述，局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗可以获得更好的治疗效果，虽然在治疗过程中可能会出现一定的毒副作用，但经过积极处理，毒副作用都可以耐受。
利益冲突：无。
作者贡献：杨凯负责论文设计、实施研究、数据处理与分析、论文撰写与修改；窦丽负责数据处理与分析、论文修改；曹炜、金大成负责论文审阅和修改；王淇负责数据整理与分析；苟云久负责论文设计。
肺癌是全球范围内一种常见且极其严重的恶性肿瘤疾病，其死亡率排名第1，发病率排名第2[1]。据2020 年全球癌症统计数据[2]显示，同年在中国约有82.0万例新发病例，因肺癌死亡人数约71.5万例，肺癌的发病率和死亡率均居于首位，严重威胁居民生命健康安全。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的病理类型，占新发病例的85%[3]。NSCLC的发病较为隐匿且症状不典型，除咳嗽外，大多数患者在早期没有其他症状[4]，这导致确诊时至少1/3的患者已发展至局部晚期[5]。手术切除依然是早期NSCLC的最佳选择，然而对于局部晚期患者来说，手术治疗效果不佳[6]。已有研究[7-9]证实，对于局部晚期NSCLC患者放化疗联合使用可以明显提高患者生存率，临床效果也优于单独放疗或化疗。联合治疗主要有两种模式：同步放化疗，即放疗初期同时应用化疗；序贯放化疗，即化疗周期结束后开始放疗[10]。针对联合治疗的疗效，日本的一项Ⅲ期研究[11]报道了同步疗法较序贯疗法有更高的缓解率和5年生存率，以及更长的中位生存期。此外，中国临床肿瘤学会（CSCO）分别将同步放化疗和序贯放化疗作为不可手术的Ⅲ期NSCLC患者的Ⅰ级和Ⅱ级推荐。同步放化疗和序贯放化疗是局部晚期NSCLC较为常见的治疗方案，由于患者的个体差异对联合治疗的毒副作用耐受不同，二者在治疗效果和安全性方面存在一定的分歧。虽然同步放化疗疗效优于序贯疗法，但会增加治疗毒性，主要体现在骨髓抑制和放射性食管炎等[12]。意大利的一项调查报告[13]显示，有50%的患者因为不能接受同步放化疗带来的风险，最终选择序贯放化疗。即使序贯放化疗对肿瘤的控制有一定积极作用，毒副作用较轻，但远期效果并不理想，5年生存率较单纯放疗仅提高了2%[14]。因此，本文对同步放化疗与序贯放化疗治疗局部晚期NSCLC的疗效及安全性进行Meta分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
纳入标准：（1）研究对象：为病理或细胞学证实的NSCLC，且分期确认为Ⅲ期的不可手术患者；（2）干预措施：试验组行同步放化疗，对照组行序贯放化疗，无论何种化疗方案及放疗仪器均纳入；（3）文献类型：随机对照研究；（4）观察指标：包括总有效率（完全缓解+部分缓解）、生存率和不良反应发生率。
排除标准：（1）重复发表的文章；（2）综述、Meta分析、案例报道、会议报道和经验总结等；（3）研究对象为非Ⅲ期不可手术NSCLC患者；（4）干预措施包含诱导化疗或巩固化疗。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网及万方数据库，检索时限为各数据库建库至 2023 年 10月15日。采用主题词加自由词相结合的方式检索，中文主要检索词：非小细胞肺癌、同步、序贯。英文主要检索词：Non small Cell Lung Cancer、Carcinoma、Non Small Cell Lung、Lung Carcinoma, Non-Small-Cell、Chemoradiotherapy、Radiochemotherapy、Concurrent Chemoradiotherapy。以PubMed为例，检索式主要为：((Non small Cell Lung Cancer)OR(Carcinoma, Non Small Cell Lung)OR(Lung Carcinoma,Non-Small-Cell ))AND((Chemoradiotherapy)OR(Radiochemotherapy)OR(Concurrent Chemoradiotherapy))。
1.3 文献筛选与数据提取
共两名研究人员单独阅读文献题目及摘要后进行初步筛选，随后对符合要求的文献进行全文阅读复筛，若纳入文献存在分歧，则通过讨论决定是否纳入。文献数据提取包括：作者信息、患者情况（年龄、性别、样本量、组织类型、分期）、治疗方案（化疗方案及周期、放疗方案）、观察指标（总有效率、生存率、不良反应率）。
1.4 文献质量评价
对纳入的随机对照研究使用Cochrane的偏倚风险评估量表进行质量评价，评价内容包括随机分配方法、分配隐藏、盲法（受试者和干预者以及结果评估者）、结果偏倚、选择偏倚、其他偏倚来源。
1.5 统计学分析
所有提取数据使用Review Manager 5.3进行Meta分析，使用Q统计量检验法进行各研究间异质性检验，若P≥0.1且I2＜50%，各研究间异质性不明显，采用固定效应模型合并分析。反之，则采用随机效应模型合并分析。选择比值比（odds ratio，OR）作为效应量。对纳入10项研究以上的结局指标采用Review Manager 5.3绘制漏斗图，进行发表偏倚分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过数据库初步检索共得到文献1319篇，剔除重复文献306篇，阅读题目及摘要后排除文献853篇。对剩下160篇文献进行全文阅读复筛，排除患者和干预措施不符合纳入标准文献84篇，类型为非随机对照试验文献27篇，观察指标无法提取文献35篇，最终有14篇文献[15-28]纳入研究。文献筛选流程见图1。
图1
文献筛选流程图
*包括：PubMed（
2.2 纳入文献基本情况
本研究共纳入14篇中文文献[15-28]，全部为随机对照试验，共1048例患者，其中同步放化疗组528例，序贯放化疗组520例，两组患者一般资料差异均无统计学意义，组间均衡可比（P>0.05）；见表1。
表1
纳入研究的基本资料（例）
2.3 偏倚风险评估
对纳入分析的14篇文献使用Cochrane偏倚风险评价工具进行质量评价，其偏倚风险基本特征见图2。
2.4 Meta分析结果
虽然在纳入研究的基本资料中提到了TNM分期，但是在原始研究中TNM分期对研究结果的影响差异较小，所以并未进行亚组分析。因为纳入的14篇文献化疗周期不同，我们考虑不同周期的化疗其疗效和安全性可能存在差异，所以将其分为化疗2个周期和3～4个周期两个亚组。
2.4.1 总有效率
纳入分析的14篇文献[15-28]均报道了总有效率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.700）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的总有效率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.42，95%CI（1.67，3.49），P＜0.001］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=35%，P=0.180）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的总有效率同样也优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.36，95%CI（1.61，3.46），P＜0.001］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的总有效率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.39，95%CI（1.83，3.11），P＜0.001］；见表2。
表2
同步与序贯放化疗治疗NSCLC有效率的Meta分析结果（例）
2.4.2 1年生存率
纳入分析的14篇文献[15-28]均报道了1年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.930）选用随机效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的1年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.60，95%CI（1.13，2.27），P=0.008］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=50%，P=0.080）选用随机效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的1年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.13，95%CI（1.24，3.66），P=0.006］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的1年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.81，95%CI（1.39，2.35），P＜0.001］；见表2。
2.4.3 2年生存率
纳入分析的9篇文献[15,18-19,21-23,25-27]报道了2年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.460）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的2年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.95，95%CI（1.20，3.16），P=0.007］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.570）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的2年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.60，95%CI（1.03，2.48），P=0.030］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的2年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=1.75，95%CI（1.27，2.42），P＜0.001］；见表2。
2.4.4 3年生存率
纳入分析的8篇文献[16,18-19,21-23,25,27]报道了3年生存率，在化疗为2个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.430）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的3年生存率高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.13，95%CI（1.21，3.76），P=0.009］。化疗3～4个周期的研究中，经异质性检验（I2=0%，P=0.920）选用固定效应模型。其结果显示，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的3年生存率同样也高于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.71，95%CI（1.29，5.72），P=0.009］。两亚组合并分析结果显示：同步放化疗的3年生存率优于序贯放化疗，差异有统计学意义［OR=2.33，95%CI（1.49，3.66），P＜0.001］；见表2。
2.4.5 安全性
选取常见的不良反应：白细胞减少、放射性食管炎、放射性肺炎以评估同步放化疗与序贯放化疗治疗NSCLC的安全性。结果显示，与序贯放化疗相比，同步放化疗治疗局部晚期NSCLC会增加白细胞减少和放射性肺炎的发生率，但差异无统计学意义（P＞0.05），仅放射性食管炎发生率差异有统计学意义（P＜0.05）；见表3。
表3
同步与序贯放化疗治疗NSCLC主要不良反应的Meta分析结果
2.5 敏感性分析
依次对所有观察指标进行逐一排除纳入研究后再进行合并分析，结果无显著变化，说明本研究结论可靠。
2.6 发表偏倚
对纳入研究数量较多的结局指标总有效率和1年生存率绘制漏斗图，结果显示各研究均匀分布在漏斗图两侧，说明发表偏倚较小；见图3。
图3
发表偏倚分析
a：近期疗效的漏斗图；b：1年生存率的漏斗图
3 讨论
对于不可手术切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗是标准的治疗方案[29]。既往研究[30]结果显示，与序贯放化疗相比，同步放化疗可以改善局部晚期 NSCLC 患者的总生存期，显著降低 16% 的死亡率，能给患者带来生存获益；安全性方面两组放射性肺炎的发生差异无统计学意义，同步组仅增加放射性食管炎的毒副作用，但这在临床上是可以控制的，这与本研究的结果一致。一项大型Ⅲ期试验[31]结果显示，同步治疗组的中位生存期为17.0个月，缓解率达70%，较相同化疗方案的序贯组能更好地控制病情和延长患者的寿命，但增加了非血液学毒性反应发生率，尤其是放射性食管炎的发生率，与本研究结果一致，这进一步证实了同步放化疗的有效性和增加不良反应的趋势。与序贯放化疗相比，同步放化疗在总生存期方面表现更出色，但也会使严重急性食管毒性的风险从5%上升至14%[32]。对于接受胸部放疗的常见并发症，Chang等[33]发现，口服谷氨酰胺可以显著减少并延缓放射性食管炎的发生，与对照组53.3%的发生率相比，口服谷氨酰胺组的2～3级放射性食管炎发生率仅为6.7%。因此，谷氨酰胺可以作为减轻放射性食管炎毒性的一种保护剂，在接受胸部放疗的同时作为辅助治疗，使患者的治疗效果更好。
由于不同患者的化疗方案选择不同，在疗效和毒性方面会有所偏差，因此国内外部分学者对同步放化疗中化疗方案的最佳选择做了研究。国内任维维等[34]根据干预措施不同分成多西紫杉醇和紫杉醇两个亚组，结果显示，紫杉醇类联合顺铂同步放疗的有效率优于序贯放化疗，紫杉醇加顺铂的化疗方案同步放疗可以提高局部晚期患者的生存率，在安全性方面此方案也有一定的优势。此外，一项纳入18种化疗方案的研究[35]显示，培美曲塞+顺铂、紫杉醇+卡铂在治疗局部晚期NSCLC中有较高的疗效和更低的血液毒性，这可为患者选择适合个体化的治疗策略。虽然本研究发现，同步组除放射性食管炎外的其他毒副作用发生率与序贯组相似，但也有学者[36-37]认为同时接受紫杉烷类化疗可以使放射性肺炎的发生率达62.7%，特别是接受紫杉醇+卡铂治疗的患者有增加风险的趋势，这在61～70岁的老年人中更为显著。除了年龄和化疗药物外，剂量学参数以及肿瘤的位置也是诱发患者不良反应的危险因素[36]。既往关于这两种联合治疗方法的系统评价，在近期疗效和生存率方面都与本研究得到相类似的结论，仅治疗所带来的不良反应有所差异。其中，任维维等[34]的研究显示，同步组的放射性肺炎发生率较高，我们考虑本研究未能得到此结论可能是因为纳入研究的化疗方案不同，任维维等[34]的研究所纳入的化疗方案均为紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂，而本文纳入的研究中仅5篇研究的化疗方案是紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂，所以综合分析本研究放射性肺炎的发生率并不高。岳清[38]和王毓洲等[39]的系统评价结果显示，同步放化疗较序贯放化疗有更高的血液毒性，差异有统计学意义。原因可能是两项系统评价所纳入的研究大部分包含了治疗前的诱导化疗或治疗后的巩固化疗，使得化疗周期延长，从而导致化疗药物的细胞毒性增强。
本研究结果显示，针对局部晚期NSCLC患者，同步放化疗较序贯放化疗可以改善近期疗效，提高1、2、3年生存率。联合治疗在局部晚期NSCLC中的优势，可能是因为化疗与放疗之间的协同作用，主要体现在：（1）化疗药物可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，同样放疗也可以提高化疗药物的细胞毒性；（2）使用放疗控制局部病灶的同时，化疗也能够消灭微小转移灶，对病情进展有很好的控制；（3）放化疗同时应用避免了单放疗后，肿瘤细胞因体积缩小血液供应得到改善而加速增殖。因此，同步放化疗这种综合治疗方式，不仅可在局部对病灶进行精确打击，还能在全身范围内有效治疗疾病。
在安全性方面，同步放化疗的白细胞减少和放射性肺炎的不良反应发生率与序贯放化疗基本相同，但增加了放射性食管炎的不良反应发生率。由于联合使用的敏感性和细胞毒性增强，导致同步放化疗较序贯放化疗有增加毒副作用的趋势。其中有13项研究[15,17-28]提及针对同步放化疗带来的毒副作用，经对症治疗后所有患者均可耐受并完成治疗。治疗所带来的收益远大于毒副作用的危害，因此要根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，对治疗带来的毒副作用要早期积极处理，避免患者不能耐受从而中断治疗。
本研究的局限性在于：（1）按照纳入排除标准，所有原始数据均来自中国，缺少国外高质量研究；（2）文献质量偏低，仅5篇文献[15-16,20-21,25]描述了随机分配方案，所有纳入文献均未描述分配隐藏和盲法；（3）纳入研究的放化疗方案不一致，可能会对结果造成一定的影响；（4）本研究纳入的样本量较少，仍需大样本、高质量、多中心的随机对照试验来进一步证实。
综上所述，局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗可以获得更好的治疗效果，虽然在治疗过程中可能会出现一定的毒副作用，但经过积极处理，毒副作用都可以耐受。
利益冲突：无。
作者贡献：杨凯负责论文设计、实施研究、数据处理与分析、论文撰写与修改；窦丽负责数据处理与分析、论文修改；曹炜、金大成负责论文审阅和修改；王淇负责数据整理与分析；苟云久负责论文设计。
