肺癌仍是目前世界上发病率和死亡率最高的癌症类型[1-2]。在各种肺癌的病理分型中,大部分病例(85%)为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。近年来NSCLC早期诊断逐渐开展及辅助治疗不断发展,NSCLC预后有一定的改善,但NSCLC患者治疗后复发率仍高,预后依然很差。多年来,肺癌预后因素的相关研究日渐增加。越来越多的证据表明,全身炎症状态和营养不良与各种恶性肿瘤发生、发展和预后密切相关[3-4]。许多基于血清学指标的炎症和营养标志物已被应用到NSCLC的预后预测[5-9]。
2005年Ignacio等[10]提出控制营养状态(Controlling Nutritional Status,CONUT)评分作为一种评估医院人群营养状况的工具,由3个外周血参数(总淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度和总胆固醇水平)计算得出,具体评分标准见表1。相较于PNI、SII这些营养指标,CONUT评分不仅易于获取,操作简单,且具有更高的预测预后能力[11-12]。以往研究[13-16]表明,CONUT评分可作为评估胃癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌预后的预后因素。但是CONUT评分与NSCLC患者生存结局之间的关系仍不确切。本Meta分析旨在评估CONUT评分与NSCLC患者预后及临床病理特征之间的关系。

1 资料与方法
1.1 文献检索策略
在PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、万方、知网等数据库检索CONUT评分与NSCLC患者预后关系的队列研究,检索时间截至2023年7月,采用主题词与自由词相结合的检索方式,中文检索词包括:控制营养状态、肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌等;英文检索词包括:Controlling Nutritional Status、CONUT、lung cancer、lung tumor、non-small cell lung cancer、NSCLC等。并手动检索相关参考文献列表以防文献遗漏。
1.2 文献纳入和排除标准
纳入标准:(1)队列研究,语种为中文或英文;(2)经病理组织学活检后确诊为NSCLC患者,不限地区、年龄、性别;(3)研究收集了总淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度和总胆固醇水平来计算CONUT评分值,确定了CONUT的临界值,并以此区分出高评分患者;(4)探讨CONUT评分与NSCLC患者的总生存期(overall survival,OS)和/或无病生存期(disease-free survival,DFS)之间的关系,提供了风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence interval,CI)。排除标准:(1)综述、摘要、信件和病例报告;(2)诊断为小细胞肺癌;(3)无法获取全文资源或重要数据缺失。
1.3 数据收集和质量评价
由两名作者分别从已纳入文献中提取相关数据包括:作者、发表年份、生存结局指标、研究地区、分析方法、样本量、治疗方法、患者年龄、性别、CONUT临界值、吸烟、体重指数(body mass index,BMI)、肿瘤分期、T分期、N分期、肿瘤类型(腺癌或鳞癌)、胸膜浸润、淋巴侵犯、血管浸润、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、血清癌胚抗原(CEA)。此外,所有的生存结果都直接表示为HR/OR和相应的95%CI。当研究中同时进行了单变量和多变量分析时,提取多变量分析的数据。采用纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa Scale,NOS)评价文献质量。质量评分≥6分的研究定义为高质量研究[17]。由两名作者分别阅读全文后提取数据和评分,如有分歧通过讨论达成共识。
1.4 统计学分析
统计分析软件选择Stata 17.0(Stata Corporation,College Station,TX,USA)。采用合并的HR及其95%CI来评估CONUT评分与NSCLC患者预后的相关性。采用Cochrane的Q检验和Higgin的I2检验评估研究间的异质性。I2>50%或P<0.05表明研究间存在显著异质性,采用随机效应模型,应用亚组分析寻找异质性来源;研究间无显著异质性时,则采用固定效应模型。进行敏感性分析以评估每一个研究数据对整体生存结果的影响,使用漏斗图及Egger’s检验评估是否存在发表偏倚,如P≤0.05则存在发表偏倚。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初步检索到420篇文献,初筛后剩余328篇。通过阅读文章标题和摘要排除283篇。阅读全文后,共17篇文献[11-12, 18-32]纳入本Meta分析。文献筛选流程见图1。

*具体包括:PubMed(
2.2 纳入研究的基本情况
本研究共纳入17项回顾性队列研究[11-12, 18-32],其中5项研究来自中国,10项研究来自日本,另外2项分别来自韩国和土耳其,纳入研究的样本量范围为32~1129例,纳入患者的中位年龄为60~71岁,CONUT的临界值范围为1~3,纳入研究的中位随访时间为12~61个月,17篇原始文献中14个研究采用多因素Cox回归分析方法得到校正HR和95%CI。16项研究[11-12, 18-31]报道了CONUT与OS之间的关联,10项研究[11, 18, 21, 23, 25-29, 32]报道了CONUT与DFS的相关性。所有纳入研究的NOS评分均≥6分,表明纳入研究的整体质量较高。纳入研究的主要特征和质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 CONUT与患者OS的相关性
共有16项研究[11-12, 18-31, 33]探讨了NSCLC患者的CONUT评分与OS的相关性,研究间异质性显著(I2=43.9%,P=0.033),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,CONUT评分较高的患者OS更差[HR=1.87,95%CI(1.58,2.21),P<0.001]。基于研究地区、CONUT临界值、治疗方式、样本量及分析方法的OS亚组分析显示,上述变量均是影响研究结果的潜在原因;见表3。

2.3.2 CONUT与患者DFS的相关性
共有10项研究[11, 18, 21, 23, 25-29, 32]探讨了NSCLC患者CONUT评分与DFS的相关性,研究间不存在显著异质性(I2=27.7%,P=0.189),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,高CONUT评分患者的DFS较短[HR=1.91,95%CI(1,63,2.24),P<0.001];见表3。
2.3.3 CONUT与患者临床病理特征的相关性
共有11项研究[12, 18-24, 27, 29, 32]探究了临床病理特征与NSCLC患者CONUT评分的相关性,我们汇总了NSCLC患者的13个临床病理因素。汇总分析表明,CONUT与患者的年龄[OR=1.66,95%CI(1.37,1.99),P<0.001]、吸烟状况[OR=1.41,95%CI(1.22,1.63),P<0.001]、肿瘤分期[OR=0.47,95%CI(0.37,0.61),P<0.001]及N分期[OR=2.09,95%CI(1.06,4.11),P=0.033]显著相关,与性别、BMI值、CEA、CYFRA21-1、组织学类型、淋巴侵犯、血管浸润、胸膜浸润及T分期无显著相关性(P>0.05);见表4。

2.4 敏感性分析
采用敏感性分析评估OS和DFS合并结果的可靠性。敏感性分析表明,当从OS和DFS的合并效应量中省略单个研究时,总体效应量仍然具有统计学意义,说明研究结果可靠;见图2。

2.5 发表偏倚
漏斗图及Egger’s检验评估纳入研究是否存在发表偏倚。关于CONUT评分与OS关系的Meta分析,Egger’s检验后认为存在一定的发表偏倚(P<0.001);关于CONUT评分与DFS关系的Meta分析,Egger’s检验未见明显的发表偏倚(P=0.772);见图3。

3 讨论
近期有研究[13]报道,CONUT评分是接受胃癌根治性手术患者OS的独立预测指标;Takagi等[14]发现,CONUT评分可作为预测肝癌肝切除术后患者OS、RFS、术后并发症和肝功能储备的指标;Iseki等[15]的研究表明,相较于其他营养学指标,CONUT评分对结直肠癌患者预后的预测更为敏感。Peng等[34]的Meta分析发现,高CONUT评分的NSCLC患者与不良预后显著相关,本研究也证明了这一结论。但Miura等[21]发现CONUT评分不是DFS的独立预后因素;Takamori等[26]的研究显,示CONUT与DFS和OS没有显着关联。这些不一致结果的原因可能是每项研究的临床病理特征不同,Miura等[21]的研究仅包含老年NSCLC患者,Takamori等[26]的研究仅评估患有阻塞性肺疾病的肺腺癌患者。
本研究是国内第1篇评估CONUT评分与NSCLC预后及患者临床病理特征之间关系的Meta分析,纳入国内外多个最新研究数据,对既往研究[34]的结论进行了佐证,并对CONUT评分与临床病理特征关系进一步扩展。Meta分析结果显示,CONUT评分是NSCLC患者OS和DFS的独立预后因素;进一步对OS亚组的Meta分析也表明,高CONUT评分组的预后较差;在按照CONUT临界值分组的亚组中,临界值为1、2、3的亚组中均无明显异质性,而CONUT与患者OS研究之间的异质性有统计学意义,考虑临界值的选取为研究间异质性的来源,在之后的研究中,可以根据其他影响预后因素分组分别选取临界值来得到更加准确的结论。
此外,我们发现CONUT评分与性别、BMI值、CEA、CYFRA21-1、组织学类型、淋巴侵犯、血管浸润、胸膜浸润及T分期无显著相关性,而与患者的年龄、吸烟状况、肿瘤分期及N分期显著相关,提示高龄、肿瘤分期较晚及淋巴结转移的患者营养状况较差,而吸烟会增加慢性气道炎症疾病的发生,从而淋巴细胞、肥大细胞及嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞增多。临床上应重点关注此类患者的营养状况,加强营养干预及健康宣教。在之后的研究工作中,笔者建议对治疗前营养评估的使用进行标准化,对易于使用的治疗前营养评估工具(如营养评估问卷)进行更多研究,以准确识别高并发症风险患者。
CONUT评分对于预测NSCLC患者预后的深层生物学机制可通过其3个参数进行分析。越来越多的证据[3-4]表明,炎症反应和营养状况在肿瘤进展过程中发挥重要作用。血清白蛋白本身是营养状况的主要指标,也是一种炎症相关标志物。血清白蛋白作为生物标志物,不仅可以反映机体的营养状况,还可以去除体内促炎刺激因子,缓解炎症反应,在一定程度上表明全身炎症状态水平,对评估NSCLC患者的预后具有一定的价值[33, 35]。Yang等[36]的一项前瞻性研究显示血清白蛋白水平与肺癌风险呈负相关。
胆固醇是细胞膜的主要组成成分,是癌症发展的重要因素,促进细胞胆固醇水平的增加对癌细胞增殖有重要作用[37]。总胆固醇含量代表机体脂质代谢水平。胆固醇通过生物合成途径影响DNA复制和细胞增殖。关于血清胆固醇水平在CONUT评分中的作用,与高胆固醇血症相比,低胆固醇血症与循环淋巴细胞、总T细胞和CD8+T细胞减少的关系更为显著[38]。此外,胆固醇增加单核细胞抗原呈递功能[39]。因此,低血清总胆固醇水平可能通过影响细胞内信号传导和损害免疫系统、抗感染、伤口愈合或肿瘤扩散而导致预后较差。
淋巴细胞被认为在癌症免疫监视和介导癌症免疫破坏中起根本性作用[40]。淋巴细胞作为免疫功能的一种表现形式,在抗肿瘤免疫中起着重要的作用,其变化反映了肿瘤的发生发展,淋巴细胞计数低的肺癌患者预后较差。
虽然本Meta研究纳入样本数量多,且严格按照指南进行,但本研究也存在局限性:(1)所有纳入的研究均为回顾性研究,其中15项是单中心研究,另2项为多中心研究;(2)研究纳入病例多为亚洲人群,缺少对高加索人种和非洲人种的研究;(3)本Meta分析存在一定程度的发表偏倚。因此,需要进一步的大样本量多中心前瞻性队列研究,调查CONUT评分在NSCLC患者长期结局中的预后作用,为治疗前高风险患者的营养状况进行有效评估,使高风险患者在治疗前从改善其身体机能的干预措施中受益,从而改善治疗结果。
综上所述,较高的CONUT评分与NSCLC患者较差的OS和DFS相关,CONUT评分可作为预测NSCLC预后的潜在指标。
利益冲突:无。
作者贡献:张文平负责论文设计、审阅与修改,实施研究;唐先亮、贺小峰负责实施研究,数据整理与分析,论文撰写与修改。
肺癌仍是目前世界上发病率和死亡率最高的癌症类型[1-2]。在各种肺癌的病理分型中,大部分病例(85%)为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。近年来NSCLC早期诊断逐渐开展及辅助治疗不断发展,NSCLC预后有一定的改善,但NSCLC患者治疗后复发率仍高,预后依然很差。多年来,肺癌预后因素的相关研究日渐增加。越来越多的证据表明,全身炎症状态和营养不良与各种恶性肿瘤发生、发展和预后密切相关[3-4]。许多基于血清学指标的炎症和营养标志物已被应用到NSCLC的预后预测[5-9]。
2005年Ignacio等[10]提出控制营养状态(Controlling Nutritional Status,CONUT)评分作为一种评估医院人群营养状况的工具,由3个外周血参数(总淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度和总胆固醇水平)计算得出,具体评分标准见表1。相较于PNI、SII这些营养指标,CONUT评分不仅易于获取,操作简单,且具有更高的预测预后能力[11-12]。以往研究[13-16]表明,CONUT评分可作为评估胃癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌预后的预后因素。但是CONUT评分与NSCLC患者生存结局之间的关系仍不确切。本Meta分析旨在评估CONUT评分与NSCLC患者预后及临床病理特征之间的关系。

1 资料与方法
1.1 文献检索策略
在PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、万方、知网等数据库检索CONUT评分与NSCLC患者预后关系的队列研究,检索时间截至2023年7月,采用主题词与自由词相结合的检索方式,中文检索词包括:控制营养状态、肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌等;英文检索词包括:Controlling Nutritional Status、CONUT、lung cancer、lung tumor、non-small cell lung cancer、NSCLC等。并手动检索相关参考文献列表以防文献遗漏。
1.2 文献纳入和排除标准
纳入标准:(1)队列研究,语种为中文或英文;(2)经病理组织学活检后确诊为NSCLC患者,不限地区、年龄、性别;(3)研究收集了总淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度和总胆固醇水平来计算CONUT评分值,确定了CONUT的临界值,并以此区分出高评分患者;(4)探讨CONUT评分与NSCLC患者的总生存期(overall survival,OS)和/或无病生存期(disease-free survival,DFS)之间的关系,提供了风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence interval,CI)。排除标准:(1)综述、摘要、信件和病例报告;(2)诊断为小细胞肺癌;(3)无法获取全文资源或重要数据缺失。
1.3 数据收集和质量评价
由两名作者分别从已纳入文献中提取相关数据包括:作者、发表年份、生存结局指标、研究地区、分析方法、样本量、治疗方法、患者年龄、性别、CONUT临界值、吸烟、体重指数(body mass index,BMI)、肿瘤分期、T分期、N分期、肿瘤类型(腺癌或鳞癌)、胸膜浸润、淋巴侵犯、血管浸润、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、血清癌胚抗原(CEA)。此外,所有的生存结果都直接表示为HR/OR和相应的95%CI。当研究中同时进行了单变量和多变量分析时,提取多变量分析的数据。采用纽卡斯尔-渥太华量表(New Castle-Ottawa Scale,NOS)评价文献质量。质量评分≥6分的研究定义为高质量研究[17]。由两名作者分别阅读全文后提取数据和评分,如有分歧通过讨论达成共识。
1.4 统计学分析
统计分析软件选择Stata 17.0(Stata Corporation,College Station,TX,USA)。采用合并的HR及其95%CI来评估CONUT评分与NSCLC患者预后的相关性。采用Cochrane的Q检验和Higgin的I2检验评估研究间的异质性。I2>50%或P<0.05表明研究间存在显著异质性,采用随机效应模型,应用亚组分析寻找异质性来源;研究间无显著异质性时,则采用固定效应模型。进行敏感性分析以评估每一个研究数据对整体生存结果的影响,使用漏斗图及Egger’s检验评估是否存在发表偏倚,如P≤0.05则存在发表偏倚。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初步检索到420篇文献,初筛后剩余328篇。通过阅读文章标题和摘要排除283篇。阅读全文后,共17篇文献[11-12, 18-32]纳入本Meta分析。文献筛选流程见图1。

*具体包括:PubMed(
2.2 纳入研究的基本情况
本研究共纳入17项回顾性队列研究[11-12, 18-32],其中5项研究来自中国,10项研究来自日本,另外2项分别来自韩国和土耳其,纳入研究的样本量范围为32~1129例,纳入患者的中位年龄为60~71岁,CONUT的临界值范围为1~3,纳入研究的中位随访时间为12~61个月,17篇原始文献中14个研究采用多因素Cox回归分析方法得到校正HR和95%CI。16项研究[11-12, 18-31]报道了CONUT与OS之间的关联,10项研究[11, 18, 21, 23, 25-29, 32]报道了CONUT与DFS的相关性。所有纳入研究的NOS评分均≥6分,表明纳入研究的整体质量较高。纳入研究的主要特征和质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果
2.3.1 CONUT与患者OS的相关性
共有16项研究[11-12, 18-31, 33]探讨了NSCLC患者的CONUT评分与OS的相关性,研究间异质性显著(I2=43.9%,P=0.033),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,CONUT评分较高的患者OS更差[HR=1.87,95%CI(1.58,2.21),P<0.001]。基于研究地区、CONUT临界值、治疗方式、样本量及分析方法的OS亚组分析显示,上述变量均是影响研究结果的潜在原因;见表3。

2.3.2 CONUT与患者DFS的相关性
共有10项研究[11, 18, 21, 23, 25-29, 32]探讨了NSCLC患者CONUT评分与DFS的相关性,研究间不存在显著异质性(I2=27.7%,P=0.189),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,高CONUT评分患者的DFS较短[HR=1.91,95%CI(1,63,2.24),P<0.001];见表3。
2.3.3 CONUT与患者临床病理特征的相关性
共有11项研究[12, 18-24, 27, 29, 32]探究了临床病理特征与NSCLC患者CONUT评分的相关性,我们汇总了NSCLC患者的13个临床病理因素。汇总分析表明,CONUT与患者的年龄[OR=1.66,95%CI(1.37,1.99),P<0.001]、吸烟状况[OR=1.41,95%CI(1.22,1.63),P<0.001]、肿瘤分期[OR=0.47,95%CI(0.37,0.61),P<0.001]及N分期[OR=2.09,95%CI(1.06,4.11),P=0.033]显著相关,与性别、BMI值、CEA、CYFRA21-1、组织学类型、淋巴侵犯、血管浸润、胸膜浸润及T分期无显著相关性(P>0.05);见表4。

2.4 敏感性分析
采用敏感性分析评估OS和DFS合并结果的可靠性。敏感性分析表明,当从OS和DFS的合并效应量中省略单个研究时,总体效应量仍然具有统计学意义,说明研究结果可靠;见图2。

2.5 发表偏倚
漏斗图及Egger’s检验评估纳入研究是否存在发表偏倚。关于CONUT评分与OS关系的Meta分析,Egger’s检验后认为存在一定的发表偏倚(P<0.001);关于CONUT评分与DFS关系的Meta分析,Egger’s检验未见明显的发表偏倚(P=0.772);见图3。

3 讨论
近期有研究[13]报道,CONUT评分是接受胃癌根治性手术患者OS的独立预测指标;Takagi等[14]发现,CONUT评分可作为预测肝癌肝切除术后患者OS、RFS、术后并发症和肝功能储备的指标;Iseki等[15]的研究表明,相较于其他营养学指标,CONUT评分对结直肠癌患者预后的预测更为敏感。Peng等[34]的Meta分析发现,高CONUT评分的NSCLC患者与不良预后显著相关,本研究也证明了这一结论。但Miura等[21]发现CONUT评分不是DFS的独立预后因素;Takamori等[26]的研究显,示CONUT与DFS和OS没有显着关联。这些不一致结果的原因可能是每项研究的临床病理特征不同,Miura等[21]的研究仅包含老年NSCLC患者,Takamori等[26]的研究仅评估患有阻塞性肺疾病的肺腺癌患者。
本研究是国内第1篇评估CONUT评分与NSCLC预后及患者临床病理特征之间关系的Meta分析,纳入国内外多个最新研究数据,对既往研究[34]的结论进行了佐证,并对CONUT评分与临床病理特征关系进一步扩展。Meta分析结果显示,CONUT评分是NSCLC患者OS和DFS的独立预后因素;进一步对OS亚组的Meta分析也表明,高CONUT评分组的预后较差;在按照CONUT临界值分组的亚组中,临界值为1、2、3的亚组中均无明显异质性,而CONUT与患者OS研究之间的异质性有统计学意义,考虑临界值的选取为研究间异质性的来源,在之后的研究中,可以根据其他影响预后因素分组分别选取临界值来得到更加准确的结论。
此外,我们发现CONUT评分与性别、BMI值、CEA、CYFRA21-1、组织学类型、淋巴侵犯、血管浸润、胸膜浸润及T分期无显著相关性,而与患者的年龄、吸烟状况、肿瘤分期及N分期显著相关,提示高龄、肿瘤分期较晚及淋巴结转移的患者营养状况较差,而吸烟会增加慢性气道炎症疾病的发生,从而淋巴细胞、肥大细胞及嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞增多。临床上应重点关注此类患者的营养状况,加强营养干预及健康宣教。在之后的研究工作中,笔者建议对治疗前营养评估的使用进行标准化,对易于使用的治疗前营养评估工具(如营养评估问卷)进行更多研究,以准确识别高并发症风险患者。
CONUT评分对于预测NSCLC患者预后的深层生物学机制可通过其3个参数进行分析。越来越多的证据[3-4]表明,炎症反应和营养状况在肿瘤进展过程中发挥重要作用。血清白蛋白本身是营养状况的主要指标,也是一种炎症相关标志物。血清白蛋白作为生物标志物,不仅可以反映机体的营养状况,还可以去除体内促炎刺激因子,缓解炎症反应,在一定程度上表明全身炎症状态水平,对评估NSCLC患者的预后具有一定的价值[33, 35]。Yang等[36]的一项前瞻性研究显示血清白蛋白水平与肺癌风险呈负相关。
胆固醇是细胞膜的主要组成成分,是癌症发展的重要因素,促进细胞胆固醇水平的增加对癌细胞增殖有重要作用[37]。总胆固醇含量代表机体脂质代谢水平。胆固醇通过生物合成途径影响DNA复制和细胞增殖。关于血清胆固醇水平在CONUT评分中的作用,与高胆固醇血症相比,低胆固醇血症与循环淋巴细胞、总T细胞和CD8+T细胞减少的关系更为显著[38]。此外,胆固醇增加单核细胞抗原呈递功能[39]。因此,低血清总胆固醇水平可能通过影响细胞内信号传导和损害免疫系统、抗感染、伤口愈合或肿瘤扩散而导致预后较差。
淋巴细胞被认为在癌症免疫监视和介导癌症免疫破坏中起根本性作用[40]。淋巴细胞作为免疫功能的一种表现形式,在抗肿瘤免疫中起着重要的作用,其变化反映了肿瘤的发生发展,淋巴细胞计数低的肺癌患者预后较差。
虽然本Meta研究纳入样本数量多,且严格按照指南进行,但本研究也存在局限性:(1)所有纳入的研究均为回顾性研究,其中15项是单中心研究,另2项为多中心研究;(2)研究纳入病例多为亚洲人群,缺少对高加索人种和非洲人种的研究;(3)本Meta分析存在一定程度的发表偏倚。因此,需要进一步的大样本量多中心前瞻性队列研究,调查CONUT评分在NSCLC患者长期结局中的预后作用,为治疗前高风险患者的营养状况进行有效评估,使高风险患者在治疗前从改善其身体机能的干预措施中受益,从而改善治疗结果。
综上所述,较高的CONUT评分与NSCLC患者较差的OS和DFS相关,CONUT评分可作为预测NSCLC预后的潜在指标。
利益冲突:无。
作者贡献:张文平负责论文设计、审阅与修改,实施研究;唐先亮、贺小峰负责实施研究,数据整理与分析,论文撰写与修改。