由于老龄化、吸烟、高血压和动脉粥样硬化的负担不断增加，对血管手术的需求也在增加[1-3]，接受血管手术的患者属于高危人群，因为全身性动脉疾病的存在会导致围术期的并发症和死亡的发生率增加[4]。接受血管手术的患者围术期死亡率为1%～5%[5-7]，卒中、截肢、心肌梗死或急性肾功能衰竭等并发症发生率为3%～16.5%[5-8]。相对较高的围手术期死亡率和并发症主要是由于缺血-再灌注损伤（ischaemia-reperfusion injur，IRI）引起的器官损伤，这是血管手术不可避免的固有部分[9-10]。简而言之，局部缺血会导致组织损伤，随后的再灌注会进一步加剧损伤。缺血-再灌注损伤的机制复杂且尚未完全了解，但其潜在机制可能涉及自由基形成、线粒体衰竭和全身炎症[11]。
远端缺血预处理（remote ischaemic preconditioning, RIPC）是应对缺血-再灌注损伤的一种治疗策略[12]。通过这种治疗，短暂的人为缺血损伤和器官再灌注使器官能够承受随后的长时间缺血，从而降低缺血-再灌注损伤发生率[13-14]。在临床试验[15-22]中，RIPC 通常通过进行3～5个周期的 5 min肢体缺血，然后通过止血带的充气和放气进行再灌注。此外，大量的动物实验[12-13，15]证实RIPC能够为心肌及其他重要脏器提供一定的保护作用。在接受来自肢体局部循环缺血-再灌注的刺激后，局部组织会产生神经保护因子和促炎因子。然后，它们通过神经和体液通路从外周向重要器官发出信号，并触发靶细胞的细胞保护反应[11]。尽管 RIPC 的确切机制尚不完全清楚，但远程刺激的最终效果是保持线粒体功能并防止细胞因缺血-再灌注损伤而死亡[22-23]。值得注意的是，这种保护不是器官特异性的[3]，因此患者的许多脏器可以同时避免缺血-再灌注损伤。因而，RIPC 可以潜在地降低与缺血-再灌注损伤相关并发症的发病率和死亡率，特别是在心血管手术中。
尽管 RIPC 对心脏组织的保护作用已在动物研究中得到证实[12-13]，但将这些结论应用于人类临床实践一直具有挑战性。既往临床研究显示， RIPC 在改善血管手术患者的临床结果方面结果不一致。有一些研究证实了 RIPC 能够对血管手术患者的心肌和肾脏提供一定的保护作用，另一部分研究并未发现 RIPC 的器官保护作用[17,20,24-25]。本文旨在通过系统评价的方法，探究远端缺血预处理在重要血管手术中的临床效果。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究对象
研究对象为在医疗机构经CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明确诊断为相关血管疾病并计划接受选择性开放或腔内血管手术的所有患者，无年龄和性别限制。
其中开放血管手术包括：（1）腹主动脉-髂动脉动脉瘤的开放手术；（2）外周动脉血运重建手术，包括解剖途径重建术或解剖外途径血管旁路移植术；（3）血栓栓子切除术；（4）血管离断术（amputations）；（5）锁骨下动脉或颈动脉内膜切除术或血管重建术；（6）肠系膜血管、肾脏血运重建术。腔内血管手术包括：（1）腔内腹主动脉-髂动脉瘤修补术；（2）经皮腔内血管成形术或支架植入术，或两者联合；（3）发生肾动脉、肠系膜动脉、颈动脉、或锁骨下动脉闭塞或动脉瘤形成时进行腔内血管成形术或支架置入术，或两者联合。
1.1.2 干预措施
纳入研究的干预措施为在任何开放或腔内血管手术前进行RIPC干预。
1.1.3 对照措施
对照条件是没有进行RIPC，即没有任何干预或模拟缺血预处理，模拟缺血预处理为应用某种形式的血运闭塞而未实际中断血流。
1.1.4 结局指标
1.1.4.1 主要结局指标
全因死亡，定义为在术后1个月内死亡。
1.1.4.2 次要结局指标
包括心肌梗死、肾损伤、脑卒中、心律失常、心力衰竭、肢体损伤、住院时间及手术或麻醉总时间等。
1.1.5 研究类型
在接受选择性开放或腔内血管手术的患者中，评估RIPC与无RIPC的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
1.1.6 排除标准
（1）接受所有杂交血管手术的研究；（2）所有接受开放或血管内手术治疗的创伤患者和接受移植（包括动静脉瘘透析通路）的患者的研究；（3）无法获得全文的研究；（4）非中英文书写的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集所有缺血预处理在选择性开放或腔内血管手术患者中的RCT，检索时限从建库至2022年4月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：remote ischaemic preconditioning, elective surgery, vascular surgery vascular, endovascular, abdominal aortic aneurysm, peripheral arterial disease, EVAR, TEVAR, ischemic preconditioning, ischaemic preconditioning, RIPC等；中文检索词包括：缺血预处理、血管、手术、随机对照试验等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者各自筛选文献以及提取资料，最后进行交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。如联系作者无法取得回应，则尽量从发表文献的相关图片中测量提取数据。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容：（1）原始研究基本信息，包括文题、第一作者、研究类型、来源等；（2）研究对象的基线资料，包括地区、例数、年龄、性别、随访时间、纳入标准、排除标准等；（3）偏倚风险评价的关键要素；（4）所关注的结局指标及结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
根据Cochrane系统评价手册[26]，四位研究员成对工作，使用 Review Manager 5.3提供的 RoB（risk of bias）工具评估纳入研究的偏倚风险，主要评估以下内容的偏倚风险：随机序列生成、分配隐藏、盲法（研究对象、研究人员和数据收集者及分析者）、不完整的结果数据、选择性结果报告和其他来源偏倚。研究员之间的任何分歧均通过讨论解决。
1.5 统计学分析
主要采用 RevMan 5.3进行统计学分析，连续性资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。采用漏斗图直观识别是否存在发表偏倚，若漏斗图左右分布大致对称，则提示发表偏倚不明显，反之，则存在较明显偏倚。纳入研究结果间的异质性采用χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小，若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 937篇，按照预定流程由2位作者独立筛查后最终纳入16个RCTs[3,16-21,24-25,27-33]，共1 507例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。纳入研究中的10项[3,18-21,24-25,27,30-31]有较低的选择偏倚风险，另外6项[16-17,28-29-32-33]风险不明；有6项研究[19-21,27,19-30]对研究对象和研究人员的盲法偏倚风险较低，有1项研究[18]未对研究对象和研究人员施盲，存在较高的偏倚风险；有7项研究[17-18,20,29-31,33]在对统计分析人员施盲方面被评为低偏倚风险；在不完整的结果数据方面，14项研究[3,17-21,24,27-33]存在较低的偏倚风险；有3项研究[19,21,28]在选择性报道方面存在较高的偏倚风险，11项[3,17-18,20,24,27,29-33]风险较低，另外2项[16,25]风险不确定；没有发现纳入研究在其他方面的偏倚风险。
表1
纳入研究的基本信息［例/例（%）］
图2
偏倚风险图
2.3 缺血预处理的方法
14项研究使用袖带膨胀作为诱导RIPC的主要方法：11项研究[16-21,24-25,28-30] 诱导上臂缺血；两项研究[3,32] 诱发每条大腿的缺血，两条腿交替进行；以及1项研究[33]同时在双臂诱发缺血。此外，2项研究[27,31]通过夹紧髂总动脉应用RIPC。
RIPC进行的时间在纳入的研究中有所不同。大多数研究[3,18,20-21,24,27,28-32]在麻醉诱导后和手术前直接进行RIPC。4项研究在其他模式下使用了RIPC： Thomas等[25]的研究进行了2期RIPC，第1期是在手术前24 h，第2期是在麻醉诱导后；Castillo [16]和Garcia [17]的研究在术前12 h诱发缺血；Zhao[33]的研究在血管手术前至少2周内每天2次应用RIPC。
在所有纳入的研究中，总共应用了6种不同的RIPC协议。最常用的治疗方案包括3个周期5 min的上臂缺血，然后是相同周期的再灌注（3个周期×5 min/5 min）[17,19-21,24-25,30]。其他研究采用以下方案：上臂4个周期×5 min/5 min[16,18,28]；上臂4个周期×每个周期15 min间歇5 min[29]；每下肢1个周期×10 min[3,32]；交叉夹紧每根髂动脉1个循环×10 min[27,31]；双上肢同时5个循环×5 min/1 min[33]。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 全因死亡率
在符合Meta分析纳入标准的16项[3,16-21,24-25,27-33]研究中，有8项[3,18,21-25,27,29,31]研究报道全因死亡率。我们发现RIPC组与未RIPC组在降低全因死亡率方面差异无统计意义。RIPC组全因死亡风险为4.0%（13/329），对照组为3.0%（10/334）。一共报道15例患者的死亡原因，其中13例为心肌梗死或心血管事件死亡，1例为继发性肺炎呼吸衰竭，1例为全身栓塞导致肢体和肠系膜缺血。
2.4.2 心肌梗死
共有8项[3, 16, 18, 20, 24-25, 27, 31]研究报道术后发生心肌梗死。我们发现两组在心肌梗死发生率上无明显差异。RIPC组发生心肌梗死的比例为6.3%（24/384），而未RIPC组为9.3%（36/386）。
2.4.3 肾功能损害
共有11项[3,16-19,21,24-25,27-28,31]研究报道术后发生肾损伤。两组间肾脏损伤无明显差异。需要说明的是，这些研究中对肾损伤的定义是不同的，包括血清肌酐峰值水平> 177 μmol/L [27]，估计肾小球滤过率（eGFR）较基线下降≥20% [3,31]， 肾衰竭需要肾脏替代治疗[18,20]， KDIGO标准 [17,19,22] AKIN标准[16,21] 和 RIFLE标准[25]。1项试验报道经历急性肾损伤（AKI）的患者数量，但没有明确AKI的定义[28]。
2.4.4 卒中
4项研究[18,20,24,32] 报道血管手术后卒中的数量，两组差异无统计学意义。2例患者发生卒中，均在未RIPC组（2/197）。
2.4.5 肢体损伤
3项研究[18,20,24]报道肢体损伤。两组差异无统计学意义。3例肢体损伤的患者中，RIPC组有2例截肢，未RIPC组有1例下肢筋膜切开术。
2.4.6 手术时间或麻醉总时间
共有11项[3,17,19-21,24-25,27,31-32]试验报道了血管手术的手术时间或麻醉总时间。总体而言，两组手术时间或麻醉总时间差异无统计学意义。
2.4.7 其他结局事件
两组发生心律失常、心力衰竭、肺炎风险差异无统计学意义。
2.5 亚组分析
共有10项研究[17-21,24,25,27,29,32]报道接受腹主动脉瘤开放血管手术的患者。其中，5项研究[20-21,21,27,32]为亚组分析提供了数据,其余5项研究的数据无法获得，因为它们包括了不同的手术患者。
关于主要结局，证据显示这些患者围手术期死亡率无明显差异。同样，RIPC组与未RIPC组在次要结局方面无明显差异（表3）。
表3
接受腹主动脉瘤开放血管手术亚组的主要结果汇总表
共有6项试验[3,16-18,21,25]报道接受腔内血管手术治疗腹主动脉瘤的患者。在这些研究中，只有3项研究[3,16,21]能够对亚组分析做出贡献；其余研究的数据无法获得，因为它们包括了多种手术的患者[16,18,25]。结果显示，RIPC与未RIPC在降低围术期死亡率发生率方面差异无统计学意义。同样，RIPC组与未RIPC组在次要结局方面差异无统计学意义（表4）。
表4
接受腹主动脉瘤血管内手术亚组的主要结果汇总表
2.6 发表偏倚检验
针对主要心肌梗死这一结局指标全因死亡绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称（图3）。
图3
心肌梗死研究的漏斗图
3 讨论
本Meta分析总结了16项[3,16-21,24-25,27-33]研究，涉及1 507例者，随机分配在择期血管手术前接受RIPC组或无RIPC组。大多数研究包括开放性或腔内腹主动脉瘤修补术、颈动脉内膜切除术和下肢血管重建术的患者。纳入研究的样本量从40～201例不等。男性患者在所有研究中占主导地位。RIPC主要在上臂进行，在麻醉后和手术前直接进行。RIPC的循环次数从3～5次不等，大多数研究在1次循环中施加200 mm Hg的压力。
对于主要结局，我们发现，与未接受RIPC的患者相比，接受RIPC的患者在全因死亡率方面没有表现出明显差异。同样，在心肌梗死、肾损害、卒中、肢体损伤、手术时间或麻醉总时间、住院时间及其他围术期发病率等次要结局方面，RIPC组与未RIPC组无明显差异。此外，我们根据不同的手术方法进行亚组分析，以提高结果的可靠性。与总体效果评估的总结一致，对于接受血管开放手术治疗腹主动脉瘤的患者或接受血管内手术治疗腹主动脉瘤的患者，我们没有发现RIPC组与未RIPC组的全因死亡率有显著差异。
自1986年Murry等[14]首次提出了运用缺血预处理预防严重缺血-再灌注损伤的理念以来，不断有学者将缺血预处理应用于心、脑、肾等重要器官，从而提高了器官对致死性缺血损伤的耐受能力。Przyklenk等[12]的研究发现对冠状动脉重复短暂的阻断和再灌注4个周期，可显著减少冠状动脉完全阻断后的梗死面积，从而提出了心内预处理的概念。但心、脑对缺血性损伤非常敏感，对于操作者而言挑战巨大。因此学者们提出了远端缺血预处理的理念：指在远隔器官实施短暂的缺血预处理，从而提高其他重要靶器官对随后的致死性缺血损伤的耐受能力，是保护器官和组织免受缺血-再灌注损伤的方法之一。相比于心、脑、肾等重要脏器，肢体对缺血损伤更具有抵抗力，应用止血带（或袖带）加压再释放实现周期性缺血预处理，该方法安全无创，且操作简单可行[34]，这一发现引起RIPC快速发展。许多的动物实验也在不断的揭示缺血预处理对重要脏器产生保护作用的机制，主流学说包括体液机制、神经机制、线粒体机制，此外还有炎症反应、自由基学说等。
目前关于 RIPC 后器官保护潜在机制的证据主要是从动物研究中推断所得。在接受来自肢体局部循环缺血-再灌注的刺激后，局部组织会产生神经保护因子和促炎因子。然后，它们通过神经和体液通路从外周向重要器官发出信号，并触发靶组织的细胞保护反应。尽管 RIPC 的确切机制尚不完全清楚，但远程刺激的最终效果是保持机体细胞的线粒体功能并防止细胞因缺血-再灌注损伤而死亡[22-23]。观察结果显示，这种保护不是器官特异性的[3]，因此患者的许多脏器可以同时避免缺血-再灌注损伤。因而，RIPC 可以潜在地降低与缺血-再灌注损伤相关并发症的发病率和死亡率，特别是在心血管手术中。
临床前研究已经探索了远程缺血预处理在器官保护方面的良好效果[13,22]。然而，RIPC在疾病中的疗效尚不清楚。由于血清肌酐等替代指标与临床疗效的相关性有限[35]，本综述主要关注临床终点指标，如死亡率，发现RIPC组与未RIPC组在血管手术后死亡率和发病率方面的差异很小或没有差异。
尽管如此，我们应该谨慎看待这些结果。治疗效果不足的结果可能与样本量小、事件率低有关。例如，血管手术后的死亡率相对较低，约为2%，因此，需要足够的样本量才能达到统计上显著的差异。此外，纳入研究的肾损害的定义不同，可能限制了实际应用这一证据的能力。另一个使证据的泛化和适用性变得困难的重要问题是RIPC细节的变化，包括地点、时间和具体策略。此外，所有纳入的研究均未报道以患者为中心的结局质量，这可能在一定程度上影响结果的临床应用。
为了探索RIPC在血管手术患者中的作用，需要更高级别、更大样本量的RCT，并详细描述缺血预处理的方法。未来的研究应更加关注临床终点和以患者为中心的结果，如心肌梗死和生活质量。此外，替代结果，如器官功能障碍的生物标志物等应被视为次要结果。
为了尽可能多地确定相关研究，我们联系了部分调查人员，以获得正在进行的研究和已经发表研究的额外数据，但没有得到答复。因此，我们不能排除在我们的综述中存在发表偏倚。因此，本综述可能存在发表偏倚的影响。
总体而言，与未RIPC组相比，RIPC组可能在全因死亡率、心肌梗死、肾损害、卒中、手术时间或麻醉总时间、肢体损伤等方面可能差异不大或无差异。
利益冲突：无。
作者贡献：刘光祖负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写；宋兵、董帅负责论文审阅与修改；刘洪序、张亚岚负责论文筛选及数据收集；卫治理、陈浩负责数据资料分析。
由于老龄化、吸烟、高血压和动脉粥样硬化的负担不断增加，对血管手术的需求也在增加[1-3]，接受血管手术的患者属于高危人群，因为全身性动脉疾病的存在会导致围术期的并发症和死亡的发生率增加[4]。接受血管手术的患者围术期死亡率为1%～5%[5-7]，卒中、截肢、心肌梗死或急性肾功能衰竭等并发症发生率为3%～16.5%[5-8]。相对较高的围手术期死亡率和并发症主要是由于缺血-再灌注损伤（ischaemia-reperfusion injur，IRI）引起的器官损伤，这是血管手术不可避免的固有部分[9-10]。简而言之，局部缺血会导致组织损伤，随后的再灌注会进一步加剧损伤。缺血-再灌注损伤的机制复杂且尚未完全了解，但其潜在机制可能涉及自由基形成、线粒体衰竭和全身炎症[11]。
远端缺血预处理（remote ischaemic preconditioning, RIPC）是应对缺血-再灌注损伤的一种治疗策略[12]。通过这种治疗，短暂的人为缺血损伤和器官再灌注使器官能够承受随后的长时间缺血，从而降低缺血-再灌注损伤发生率[13-14]。在临床试验[15-22]中，RIPC 通常通过进行3～5个周期的 5 min肢体缺血，然后通过止血带的充气和放气进行再灌注。此外，大量的动物实验[12-13，15]证实RIPC能够为心肌及其他重要脏器提供一定的保护作用。在接受来自肢体局部循环缺血-再灌注的刺激后，局部组织会产生神经保护因子和促炎因子。然后，它们通过神经和体液通路从外周向重要器官发出信号，并触发靶细胞的细胞保护反应[11]。尽管 RIPC 的确切机制尚不完全清楚，但远程刺激的最终效果是保持线粒体功能并防止细胞因缺血-再灌注损伤而死亡[22-23]。值得注意的是，这种保护不是器官特异性的[3]，因此患者的许多脏器可以同时避免缺血-再灌注损伤。因而，RIPC 可以潜在地降低与缺血-再灌注损伤相关并发症的发病率和死亡率，特别是在心血管手术中。
尽管 RIPC 对心脏组织的保护作用已在动物研究中得到证实[12-13]，但将这些结论应用于人类临床实践一直具有挑战性。既往临床研究显示， RIPC 在改善血管手术患者的临床结果方面结果不一致。有一些研究证实了 RIPC 能够对血管手术患者的心肌和肾脏提供一定的保护作用，另一部分研究并未发现 RIPC 的器官保护作用[17,20,24-25]。本文旨在通过系统评价的方法，探究远端缺血预处理在重要血管手术中的临床效果。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究对象
研究对象为在医疗机构经CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明确诊断为相关血管疾病并计划接受选择性开放或腔内血管手术的所有患者，无年龄和性别限制。
其中开放血管手术包括：（1）腹主动脉-髂动脉动脉瘤的开放手术；（2）外周动脉血运重建手术，包括解剖途径重建术或解剖外途径血管旁路移植术；（3）血栓栓子切除术；（4）血管离断术（amputations）；（5）锁骨下动脉或颈动脉内膜切除术或血管重建术；（6）肠系膜血管、肾脏血运重建术。腔内血管手术包括：（1）腔内腹主动脉-髂动脉瘤修补术；（2）经皮腔内血管成形术或支架植入术，或两者联合；（3）发生肾动脉、肠系膜动脉、颈动脉、或锁骨下动脉闭塞或动脉瘤形成时进行腔内血管成形术或支架置入术，或两者联合。
1.1.2 干预措施
纳入研究的干预措施为在任何开放或腔内血管手术前进行RIPC干预。
1.1.3 对照措施
对照条件是没有进行RIPC，即没有任何干预或模拟缺血预处理，模拟缺血预处理为应用某种形式的血运闭塞而未实际中断血流。
1.1.4 结局指标
1.1.4.1 主要结局指标
全因死亡，定义为在术后1个月内死亡。
1.1.4.2 次要结局指标
包括心肌梗死、肾损伤、脑卒中、心律失常、心力衰竭、肢体损伤、住院时间及手术或麻醉总时间等。
1.1.5 研究类型
在接受选择性开放或腔内血管手术的患者中，评估RIPC与无RIPC的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
1.1.6 排除标准
（1）接受所有杂交血管手术的研究；（2）所有接受开放或血管内手术治疗的创伤患者和接受移植（包括动静脉瘘透析通路）的患者的研究；（3）无法获得全文的研究；（4）非中英文书写的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集所有缺血预处理在选择性开放或腔内血管手术患者中的RCT，检索时限从建库至2022年4月。此外，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：remote ischaemic preconditioning, elective surgery, vascular surgery vascular, endovascular, abdominal aortic aneurysm, peripheral arterial disease, EVAR, TEVAR, ischemic preconditioning, ischaemic preconditioning, RIPC等；中文检索词包括：缺血预处理、血管、手术、随机对照试验等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者各自筛选文献以及提取资料，最后进行交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。如联系作者无法取得回应，则尽量从发表文献的相关图片中测量提取数据。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容：（1）原始研究基本信息，包括文题、第一作者、研究类型、来源等；（2）研究对象的基线资料，包括地区、例数、年龄、性别、随访时间、纳入标准、排除标准等；（3）偏倚风险评价的关键要素；（4）所关注的结局指标及结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
根据Cochrane系统评价手册[26]，四位研究员成对工作，使用 Review Manager 5.3提供的 RoB（risk of bias）工具评估纳入研究的偏倚风险，主要评估以下内容的偏倚风险：随机序列生成、分配隐藏、盲法（研究对象、研究人员和数据收集者及分析者）、不完整的结果数据、选择性结果报告和其他来源偏倚。研究员之间的任何分歧均通过讨论解决。
1.5 统计学分析
主要采用 RevMan 5.3进行统计学分析，连续性资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。采用漏斗图直观识别是否存在发表偏倚，若漏斗图左右分布大致对称，则提示发表偏倚不明显，反之，则存在较明显偏倚。纳入研究结果间的异质性采用χ2 检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小，若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 937篇，按照预定流程由2位作者独立筛查后最终纳入16个RCTs[3,16-21,24-25,27-33]，共1 507例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。纳入研究中的10项[3,18-21,24-25,27,30-31]有较低的选择偏倚风险，另外6项[16-17,28-29-32-33]风险不明；有6项研究[19-21,27,19-30]对研究对象和研究人员的盲法偏倚风险较低，有1项研究[18]未对研究对象和研究人员施盲，存在较高的偏倚风险；有7项研究[17-18,20,29-31,33]在对统计分析人员施盲方面被评为低偏倚风险；在不完整的结果数据方面，14项研究[3,17-21,24,27-33]存在较低的偏倚风险；有3项研究[19,21,28]在选择性报道方面存在较高的偏倚风险，11项[3,17-18,20,24,27,29-33]风险较低，另外2项[16,25]风险不确定；没有发现纳入研究在其他方面的偏倚风险。
表1
纳入研究的基本信息［例/例（%）］
图2
偏倚风险图
2.3 缺血预处理的方法
14项研究使用袖带膨胀作为诱导RIPC的主要方法：11项研究[16-21,24-25,28-30] 诱导上臂缺血；两项研究[3,32] 诱发每条大腿的缺血，两条腿交替进行；以及1项研究[33]同时在双臂诱发缺血。此外，2项研究[27,31]通过夹紧髂总动脉应用RIPC。
RIPC进行的时间在纳入的研究中有所不同。大多数研究[3,18,20-21,24,27,28-32]在麻醉诱导后和手术前直接进行RIPC。4项研究在其他模式下使用了RIPC： Thomas等[25]的研究进行了2期RIPC，第1期是在手术前24 h，第2期是在麻醉诱导后；Castillo [16]和Garcia [17]的研究在术前12 h诱发缺血；Zhao[33]的研究在血管手术前至少2周内每天2次应用RIPC。
在所有纳入的研究中，总共应用了6种不同的RIPC协议。最常用的治疗方案包括3个周期5 min的上臂缺血，然后是相同周期的再灌注（3个周期×5 min/5 min）[17,19-21,24-25,30]。其他研究采用以下方案：上臂4个周期×5 min/5 min[16,18,28]；上臂4个周期×每个周期15 min间歇5 min[29]；每下肢1个周期×10 min[3,32]；交叉夹紧每根髂动脉1个循环×10 min[27,31]；双上肢同时5个循环×5 min/1 min[33]。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 全因死亡率
在符合Meta分析纳入标准的16项[3,16-21,24-25,27-33]研究中，有8项[3,18,21-25,27,29,31]研究报道全因死亡率。我们发现RIPC组与未RIPC组在降低全因死亡率方面差异无统计意义。RIPC组全因死亡风险为4.0%（13/329），对照组为3.0%（10/334）。一共报道15例患者的死亡原因，其中13例为心肌梗死或心血管事件死亡，1例为继发性肺炎呼吸衰竭，1例为全身栓塞导致肢体和肠系膜缺血。
2.4.2 心肌梗死
共有8项[3, 16, 18, 20, 24-25, 27, 31]研究报道术后发生心肌梗死。我们发现两组在心肌梗死发生率上无明显差异。RIPC组发生心肌梗死的比例为6.3%（24/384），而未RIPC组为9.3%（36/386）。
2.4.3 肾功能损害
共有11项[3,16-19,21,24-25,27-28,31]研究报道术后发生肾损伤。两组间肾脏损伤无明显差异。需要说明的是，这些研究中对肾损伤的定义是不同的，包括血清肌酐峰值水平> 177 μmol/L [27]，估计肾小球滤过率（eGFR）较基线下降≥20% [3,31]， 肾衰竭需要肾脏替代治疗[18,20]， KDIGO标准 [17,19,22] AKIN标准[16,21] 和 RIFLE标准[25]。1项试验报道经历急性肾损伤（AKI）的患者数量，但没有明确AKI的定义[28]。
2.4.4 卒中
4项研究[18,20,24,32] 报道血管手术后卒中的数量，两组差异无统计学意义。2例患者发生卒中，均在未RIPC组（2/197）。
2.4.5 肢体损伤
3项研究[18,20,24]报道肢体损伤。两组差异无统计学意义。3例肢体损伤的患者中，RIPC组有2例截肢，未RIPC组有1例下肢筋膜切开术。
2.4.6 手术时间或麻醉总时间
共有11项[3,17,19-21,24-25,27,31-32]试验报道了血管手术的手术时间或麻醉总时间。总体而言，两组手术时间或麻醉总时间差异无统计学意义。
2.4.7 其他结局事件
两组发生心律失常、心力衰竭、肺炎风险差异无统计学意义。
2.5 亚组分析
共有10项研究[17-21,24,25,27,29,32]报道接受腹主动脉瘤开放血管手术的患者。其中，5项研究[20-21,21,27,32]为亚组分析提供了数据,其余5项研究的数据无法获得，因为它们包括了不同的手术患者。
关于主要结局，证据显示这些患者围手术期死亡率无明显差异。同样，RIPC组与未RIPC组在次要结局方面无明显差异（表3）。
表3
接受腹主动脉瘤开放血管手术亚组的主要结果汇总表
共有6项试验[3,16-18,21,25]报道接受腔内血管手术治疗腹主动脉瘤的患者。在这些研究中，只有3项研究[3,16,21]能够对亚组分析做出贡献；其余研究的数据无法获得，因为它们包括了多种手术的患者[16,18,25]。结果显示，RIPC与未RIPC在降低围术期死亡率发生率方面差异无统计学意义。同样，RIPC组与未RIPC组在次要结局方面差异无统计学意义（表4）。
表4
接受腹主动脉瘤血管内手术亚组的主要结果汇总表
2.6 发表偏倚检验
针对主要心肌梗死这一结局指标全因死亡绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称（图3）。
图3
心肌梗死研究的漏斗图
3 讨论
本Meta分析总结了16项[3,16-21,24-25,27-33]研究，涉及1 507例者，随机分配在择期血管手术前接受RIPC组或无RIPC组。大多数研究包括开放性或腔内腹主动脉瘤修补术、颈动脉内膜切除术和下肢血管重建术的患者。纳入研究的样本量从40～201例不等。男性患者在所有研究中占主导地位。RIPC主要在上臂进行，在麻醉后和手术前直接进行。RIPC的循环次数从3～5次不等，大多数研究在1次循环中施加200 mm Hg的压力。
对于主要结局，我们发现，与未接受RIPC的患者相比，接受RIPC的患者在全因死亡率方面没有表现出明显差异。同样，在心肌梗死、肾损害、卒中、肢体损伤、手术时间或麻醉总时间、住院时间及其他围术期发病率等次要结局方面，RIPC组与未RIPC组无明显差异。此外，我们根据不同的手术方法进行亚组分析，以提高结果的可靠性。与总体效果评估的总结一致，对于接受血管开放手术治疗腹主动脉瘤的患者或接受血管内手术治疗腹主动脉瘤的患者，我们没有发现RIPC组与未RIPC组的全因死亡率有显著差异。
自1986年Murry等[14]首次提出了运用缺血预处理预防严重缺血-再灌注损伤的理念以来，不断有学者将缺血预处理应用于心、脑、肾等重要器官，从而提高了器官对致死性缺血损伤的耐受能力。Przyklenk等[12]的研究发现对冠状动脉重复短暂的阻断和再灌注4个周期，可显著减少冠状动脉完全阻断后的梗死面积，从而提出了心内预处理的概念。但心、脑对缺血性损伤非常敏感，对于操作者而言挑战巨大。因此学者们提出了远端缺血预处理的理念：指在远隔器官实施短暂的缺血预处理，从而提高其他重要靶器官对随后的致死性缺血损伤的耐受能力，是保护器官和组织免受缺血-再灌注损伤的方法之一。相比于心、脑、肾等重要脏器，肢体对缺血损伤更具有抵抗力，应用止血带（或袖带）加压再释放实现周期性缺血预处理，该方法安全无创，且操作简单可行[34]，这一发现引起RIPC快速发展。许多的动物实验也在不断的揭示缺血预处理对重要脏器产生保护作用的机制，主流学说包括体液机制、神经机制、线粒体机制，此外还有炎症反应、自由基学说等。
目前关于 RIPC 后器官保护潜在机制的证据主要是从动物研究中推断所得。在接受来自肢体局部循环缺血-再灌注的刺激后，局部组织会产生神经保护因子和促炎因子。然后，它们通过神经和体液通路从外周向重要器官发出信号，并触发靶组织的细胞保护反应。尽管 RIPC 的确切机制尚不完全清楚，但远程刺激的最终效果是保持机体细胞的线粒体功能并防止细胞因缺血-再灌注损伤而死亡[22-23]。观察结果显示，这种保护不是器官特异性的[3]，因此患者的许多脏器可以同时避免缺血-再灌注损伤。因而，RIPC 可以潜在地降低与缺血-再灌注损伤相关并发症的发病率和死亡率，特别是在心血管手术中。
临床前研究已经探索了远程缺血预处理在器官保护方面的良好效果[13,22]。然而，RIPC在疾病中的疗效尚不清楚。由于血清肌酐等替代指标与临床疗效的相关性有限[35]，本综述主要关注临床终点指标，如死亡率，发现RIPC组与未RIPC组在血管手术后死亡率和发病率方面的差异很小或没有差异。
尽管如此，我们应该谨慎看待这些结果。治疗效果不足的结果可能与样本量小、事件率低有关。例如，血管手术后的死亡率相对较低，约为2%，因此，需要足够的样本量才能达到统计上显著的差异。此外，纳入研究的肾损害的定义不同，可能限制了实际应用这一证据的能力。另一个使证据的泛化和适用性变得困难的重要问题是RIPC细节的变化，包括地点、时间和具体策略。此外，所有纳入的研究均未报道以患者为中心的结局质量，这可能在一定程度上影响结果的临床应用。
为了探索RIPC在血管手术患者中的作用，需要更高级别、更大样本量的RCT，并详细描述缺血预处理的方法。未来的研究应更加关注临床终点和以患者为中心的结果，如心肌梗死和生活质量。此外，替代结果，如器官功能障碍的生物标志物等应被视为次要结果。
为了尽可能多地确定相关研究，我们联系了部分调查人员，以获得正在进行的研究和已经发表研究的额外数据，但没有得到答复。因此，我们不能排除在我们的综述中存在发表偏倚。因此，本综述可能存在发表偏倚的影响。
总体而言，与未RIPC组相比，RIPC组可能在全因死亡率、心肌梗死、肾损害、卒中、手术时间或麻醉总时间、肢体损伤等方面可能差异不大或无差异。
利益冲突：无。
作者贡献：刘光祖负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写；宋兵、董帅负责论文审阅与修改；刘洪序、张亚岚负责论文筛选及数据收集；卫治理、陈浩负责数据资料分析。
