2022年12月—2023年1月4例肺移植受者（男3例、女1例，年龄52～60岁，接受移植手术均＜1年）术后因新型冠状病毒（新冠）肺炎就诊于西安交通大学第一附属医院胸外科。临床表现多为体温升高伴有气促，心率、血氧饱和度、氧合指数等指标可反映病情的严重程度。根据情况及时调整免疫抑制药物、升级氧疗方式、抗细菌抗真菌、俯卧位通气、一般治疗及抗凝治疗等。最终3例患者治愈后出院，1例死亡。
2019年以来，新型冠状病毒（新冠）感染在全球各地爆发，成为全世界最主要的流行传染病[1]。2023年1月6日，国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局印发了《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[2]（简称第十版诊疗方案）。2023年1月8日，我国依据传染病防治法对新冠感染实施“乙类乙管”，意味着对新冠感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者，不再划定高低风险区，但随后新冠感染人群数量不断上升，这也导致器官移植受者和移植术后患者面临难以避免的感染风险[3]。
按照第十版诊疗方案[2]，人群普遍易感的基础上，慢性肺部疾病及免疫功能缺陷（如艾滋病、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）患者，属于容易演变为重型/危重型的高危人群。而已经成功接受了肺移植手术的受者，尤其容易受到新冠攻击而产生病毒性肺炎表现，针对这一特殊人群，近期国内也有受体器官移植的指南和共识[4-5]以供参考。但自我国逐渐放开疫情管制以来，专门总结肺移植术后感染新冠诊疗经验的报道较少。本文通过参考我院肺移植中心面临新冠疫情以来的4例肺移植受者诊治经验，回顾性分析疾病特点和管理策略，以供我国肺移植医师借鉴参考。
临床资料 2022年12月—2023年1月我院胸外科接诊4例肺移植术后感染新冠的患者，其中男3例、女1例，年龄52～60岁，接受移植手术均＜1年。入院时心率、血氧饱和度、氧合指数可以反映病情严重程度，其中最严重者（受者A）入院时基本已接近休克。4例患者均出现过不同程度发热。4例患者均为单肺移植术后，其中3例于本中心行移植术，1例于其他中心行移植术。所有患者入院时全部采用鼻导管吸氧，其中3例快速升级至气管插管或无创呼吸机辅助通气模式，1例使用高流量吸氧可维持氧合。在抗病毒药物方面，主要选择奈玛特韦及阿兹夫定抗病毒治疗，大部分合并细菌、真菌感染，降钙素原（PCT）及白介素（IL）-6可部分反映疾病进展和严重程度，核酸转阴时间并未观察到规律。4例肺移植受者中，1例因病情快速进展在入院1 d内死亡，余3例均住院治疗＞1周，其中2例住院时间接近1个月，免疫抑制调整主要优先停用抗代谢药物，其次停用钙调磷酸酶抑制剂，根据病情发展程度和淋巴细胞计数情况选择逐渐恢复免疫抑制药物（表1）。
表1
4例新冠感染肺移植受者的临床资料
4例患者均可从胸部X线片和CT等影像学检查中发现肺炎征象，3例患者可随治疗逐渐观察到肺部炎症的吸收和局限，影像学检查能够及时反映出肺部病变的情况，并与临床症状、生命体征、血氧饱和度和氧合指数等呼吸指标对应。对出现疑似症状的肺移植术后受者，可考虑尽快行抗原/核酸检测，确认感染后应立即行胸部CT检查，有利于及时识别是否存在新冠导致的肺炎表现，并可以通过影像学表现对病程进展程度进行判断[6]。
讨论 （1）肺移植术后受者新冠感染的临床特点和处理难点。
临床特点：肺移植受者的新冠感染诊断标准同普通人群，按照第十版诊疗方案[2]，根据流行病学史、临床表现、实验室检查等综合分析并作出诊断，其中新冠核酸/抗原检测阳性为确诊首要标准，并按照疾病严重程度分为轻型、中型、重型和危重型。
肺移植术后受者感染新冠出现的临床症状大体与正常人群相似，但病情进展较快，易进展为重症[7]。但因长期使用激素，发热症状略有不同，一般呈现低热或短暂发热，而后以干咳、乏力、胸闷、气促为主要表现，部分患者也可出现腹泻等消化道症状[8]。
新冠肺炎的影像学表现初期可为斑片状磨玻璃影或局部肺炎表现，经治疗后最终缓慢吸收消失（图1）。由于肺移植受者的特殊性，建议肺部CT没有阳性表现且临床症状轻微的肺移植受者，可行居家自我治疗3～5 d，并每天监测体温、心率及血氧饱和度，若症状无缓解甚至出现气促等症状，则应及时复查肺部CT并联系移植医师行住院治疗。若初次行肺部CT即有阳性表现，则建议直接住院治疗，尽早开始规范的新冠肺炎相关治疗。
图1
肺移植受者罹患新冠肺炎的影像学特点
a：受者A入院时胸部X线片；b：受者B入院CT；c：受者B治疗后CT；d：受者C入院CT；e：受者C治疗后CT；f：受者D入院CT；g：受者D治疗后CT
处理难点：较普通人群，肺移植术后患者具有以下特点：① 术前大多存在肺部基础疾病，尤其是单侧移植术后仍存在原发病；② 术后长期使用激素类药物+免疫抑制药物，免疫功能低下；③ 总体移植受者的疫苗接种率低，接种后免疫应答率低[9]；④ 由于基础肺部疾病，氧合功能较其他实体器官移植受者更弱，新冠感染后更容易出现重症，导致低氧血症和呼吸衰竭。加之新冠主要攻击呼吸道和肺部，我中心近期3例肺移植术后患者均在感染新冠后出现了肺部炎症，因此应当加强对肺移植术后患者的监测和随访。推荐当患者出现发热、气促等症状后尽快完善核酸/抗原检测及胸部CT，并根据症状、影像学表现和一般情况综合评判，及时开始针对新冠的治疗或调整免疫用药方案。
治疗上应以抗病毒治疗为主，搭配一般对症治疗、氧疗、俯卧位通气、抗凝治疗，同时兼顾抗细菌和抗真菌治疗的综合治疗。我院4例肺移植术后患者，除1例未检，其余3例患者均检出细菌和/或真菌感染。因此，较之普通人群，肺移植术后感染患者应该更多考虑早期联合抗感染和抗真菌治疗。同时，移植术后本身用药门类复杂，药物之间相关作用密切，尤其需要观察奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）等抗病毒药物与免疫抑制药物的相互影响，密切监测各药物的血药浓度和肝肾功情况。并在治疗过程中除对于C反应蛋白（CRP）、IL-6、D-二聚体、氧合指数、胸部CT等常规监测外，还应该针对免疫抑制剂的血药浓度和淋巴细胞计数、亚群、百分比进行监测对比，根据整体情况对疗效进行观测和评价，以便预判病程的发展和转归趋势，尽早调整免疫方案和激素用量。患者胸部CT病灶局限及吸收，伴随各项指标和一般情况好转后，还需尽快恢复免疫抑制，提防排斥反应，做好出院后的随访，保证肺移植术后受者能够平稳度过新冠感染阶段。
（2）一般治疗、抗凝治疗及俯卧位通气治疗。
肺移植受者的一般治疗基本同普通人群，以休息、维持水电解质平衡、营养支持、退热、止咳化痰等对症治疗为主。抗凝治疗方面，如无特殊禁忌，对所有住院的具有重型高危因素、病情进展较快的中型、重型和危重型患者，常规予以低分子肝素抗凝治疗，并根据凝血指标及时调整用量[10]。俯卧位通气治疗被证明在新冠肺炎治疗中非常有效[11-12]，其原理主要与通气/血流比例改变、缓解肺不张、解除心脏和纵隔对肺的压迫有关，这一点也同样适用于肺移植受者，能够有效改善患者的氧合功能和气促症状。
（3）免疫方案调整。
肺移植术后受者往往长期口服激素及免疫抑制药物，免疫抑制药物主要包括：① 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），如环孢素、他克莫司等；② 霉酚酸酯类抗代谢药物，如吗替麦考酚酯、麦考酚钠等；③ ToR抑制剂，如西罗莫司等。常用方案则为激素+CNI+霉酚酸酯药物三联方案。
综合国内实体器官移植的指南共识和国外肺移植术后新冠感染的先进经验[4-5, 13-16]：轻型患者可根据病情加强监测，可暂不调整免疫方案[17]，或仅调低抗代谢药物（骁悉、米芙等）的剂量，此处不推荐暂停激素，因为中小剂量激素既可控制高热、肺急性炎症浸润，又可在不使用免疫抑制剂时，控制急性排斥反应。
针对病情进展及具有影像学表现的中型以上新冠感染受者，可优先暂停抗代谢药物，调整激素用量（升级为甲强龙40 mg）。并对环孢素和他克莫司药物浓度减半，根据病情进展和淋巴细胞计数情况及时调整CNI的剂量和血药浓度（可酌情维持在感染前浓度的1/3～1/2）。如病情加重发展为重型，可在维持激素基础上，完全停用所有口服免疫抑制剂，最大程度恢复人体免疫功能，搭配抗病毒等其他治疗优先对抗新冠感染。
在病情恢复阶段，则可根据肺部CT病变吸收的情况、IL-6、D-二聚体、氧合指数等指标，选择性地恢复免疫抑制剂：一般先恢复CNI的使用，由较低剂量开始，使其浓度逐渐上升并维持在感染前浓度的2/3左右；若患者病情稳定，则在2周后逐步恢复CNI的血药浓度和开启抗代谢类药物的使用。
（4）抗病毒治疗。
新冠的抗病毒药物主要包括小分子抗病毒药物、新冠免疫球蛋白及中和抗体。针对小分子抗病毒药物，国外更多应用奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）、瑞德西韦和莫诺拉韦。国内自主研发的阿兹夫定也获批进入诊疗方案中。由于肺移植受者的特殊性，抗病毒治疗需要根据实际情况进行调整，在此对于本中心使用的两种小分子抗病毒药物具体使用经验进行介绍，结合指南和共识供肺移植医师参考借鉴。
奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）：其抗病毒作用主要依靠奈玛特韦和新冠蛋白酶Mpro活性位点的结合，发挥阻断病毒复制的作用，而利托那韦作为药物代谢酶CYP3A4的抑制剂，可减缓奈玛特韦的代谢，提高其治疗浓度，从而达到协同抗病毒作用[18]。按照第十版诊疗方案[2]，奈玛特韦/利托那韦片适用于发病5 d内的轻、中型且有进展为重型风险的成年患者，也可用于阳性患者循环阈值（CT值）<30时，核酸长期不转阴者可延长用药时间。推荐剂量为奈玛特韦300 mg联用利托那韦100 mg，每12 小时一次口服给药，连续服用5 d。另外，该药对于肝肾功能会有一定影响，需要定期监测肝肾功能，必要时调整剂量。
肺移植受者使用奈玛特韦/利托那韦片的药物相互作用需要严加注意，根据药物说明书和药理作用机制[19]，利托那韦作为强效的CYP3A4抑制剂[20]，其主要与肺移植术后常用的免疫药物（环孢素、他克莫司及西罗莫司）和抗真菌药物（伏立康唑等）产生相互作用。奈玛特韦/利托那韦片中的利托那韦成分与伏立康唑合用时，会显著降低伏立康唑浓度，因此禁止伏立康唑与高剂量利托那韦（每日2次，每次400 mg或更高剂量）同时使用。同时伏立康唑也应当避免与低剂量利托那韦（100 mg，每日2次）合用，除非迫于真菌感染严重而必须使用伏立康唑，则应该经常监测伏立康唑血药浓度和肝肾功能变化，及时调整剂量。
对于免疫抑制剂的影响，肺移植术后常用的他克莫司、环孢素、西罗莫司等也主要经过CYP3A4代谢，因此奈玛特韦/利托那韦片可能会升高以上免疫抑制剂的血药浓度，容易达到中毒浓度。如果使用奈玛特韦/利托那韦片，则应该停用他克莫司治疗及减量80%的环孢素浓度，同时密切监测免疫抑制剂的血药浓度，及时调整剂量[5]。一般在停药后3 d继续使用免疫抑制药物，本中心从基线剂量的25%或最小单片口服剂量加起，每2～4 天监测血药浓度，逐步调整至感染前的基线浓度。如果合并使用伏立康唑，由于三唑类药物的干预，CNI的血药浓度则会更为复杂，必须密切监测，尽早调整或停用。
阿兹夫定片：阿兹夫定作为国产的抗病毒药物[21]，适应证较奈玛特韦/利托那韦片广泛，按照第十版诊疗方案[2]可作为中型以上成年患者的抗病毒治疗。用法为5 mg，每日1次，空腹服用，疗程不超过14 d。其说明书和相关临床研究[22]均提示可能的肝肾功能异常，尤其是转氨酶升高，因此肺移植术后合并有严重转氨酶升高者需慎重使用，并在开始使用阿兹夫定后可适当进行保肝治疗，经过规范的保肝治疗后转氨酶可恢复至正常。另外，阿兹夫定使用后部分患者出现恶心、食欲不振等情况，可酌情予以营养支持。对于阿兹夫定和肺移植术后免疫药物的相互作用，目前暂无明确的数据和临床研究表示二者存在联系，根据国内多个移植中心的疗效观察，阿兹夫定使用后并未对CNI血药浓度产生过多影响，建议暂不调整免疫抑制方案，严密监测血药浓度[23]。
（5）氧疗及生命支持。
急性呼吸衰竭是新冠感染常见的并发症，与患者不良预后密切相关，及时升级氧疗支持对于肺移植术后新冠感染的救治十分重要，根据患者的病情，可选择不同的氧疗方式。在本中心4例肺移植术后新冠肺炎感染患者诊疗过程中，3例均在入院后升级至有创/无创呼吸机辅助通气。具体选择何种氧疗方式，则按照第十版诊疗方案[2]，根据患者的具体情况选择鼻导管/面罩，或者高流量吸氧，无创及有创呼吸支持，氧疗的目标为：① 无高碳酸血症患者，脉搏血氧饱和度（SpO2）92%～96%；② 高碳酸血症患者，SpO2 88%～92%。
而肺移植受者由于其原发肺部疾病，尤其是单肺移植术后，呼吸储备及氧合功能具有不同程度下降，感染新冠后应该尽快开始氧疗。主要根据气促程度、呼吸频率和氧合指数决定氧疗方式：如氧合指数>200 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）则可给予鼻导管/面罩吸氧，氧合指数<200 mm Hg 应立即开始高流量吸氧或无创呼吸机辅助通气。如无创通气支持通气1～2 h后呼吸窘迫和氧合指数无改善，或者氧合指数<150 mm Hg合并呼吸费力，此时需要提防患者出现呼吸机疲劳和气道痰栓难以咯出，应立即予以气管插管有创通气。如有创通气仍无法缓解通气情况，则需要根据情况进一步使用体外膜肺氧合等生命支持手段（表2）。
表2
根据氧合指数合理选择呼吸支持方式
（6）病程监测和出院后随访。
肺移植术后感染新冠患者，由于受累器官的特殊性，尤其需要注意对于氧合功能、感染指标、影像学变化的监测。本中心的经验是每天监测1次血气分析，每3 天监测血液生化指标，5 d复查1次胸部CT。根据患者的症状查体、一般情况和检查检验结果对治疗效果进行观测和评价，及时调整治疗方案和药物选择。
病情好转出院后应做好随访，出院后需要加强防护和居家健康监测，注意保持社交距离，戴好口罩，勤开窗通风等，尤其是患者的陪护人员和亲属，防护要求应同患者一致[24]。如随访过程中重新出现发热、咳嗽、气促等不适症状，应该及时果断就医和通知移植主管医生。本中心在患者出院后1个月内仍保持每周复查核酸，结果均为阴性。但根据国内专家共识[4]，如再次出现症状，且新冠核酸检测再次阳性（CT值≤30），应该在专科医师指导下再次行抗病毒治疗，尽快使新冠转阴。
目前我国肺移植面临疫情后新形势，新冠未来形势是否反复难以估计，在“乙类乙管”措施下，肺移植术后患者复阳和二阳的感染风险仍高，感染后容易进展为重症甚至死亡。在此，本中心通过总结近期4例肺移植术后新冠肺炎患者的临床特点和诊疗经验，希望可以供广大肺移植领域的医师参考借鉴，提高整体的救治率和预后生存情况。
利益冲突：无。
作者贡献：王泓懿、李益行负责研究设计与文章撰写；赵恒、张言鹏、高山负责文献筛选和分析；王绩钊、赵轶龙负责文章撰写和修改；张广健、李硕负责设计主题，指导和审校文章。
2019年以来，新型冠状病毒（新冠）感染在全球各地爆发，成为全世界最主要的流行传染病[1]。2023年1月6日，国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局印发了《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》[2]（简称第十版诊疗方案）。2023年1月8日，我国依据传染病防治法对新冠感染实施“乙类乙管”，意味着对新冠感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者，不再划定高低风险区，但随后新冠感染人群数量不断上升，这也导致器官移植受者和移植术后患者面临难以避免的感染风险[3]。
按照第十版诊疗方案[2]，人群普遍易感的基础上，慢性肺部疾病及免疫功能缺陷（如艾滋病、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）患者，属于容易演变为重型/危重型的高危人群。而已经成功接受了肺移植手术的受者，尤其容易受到新冠攻击而产生病毒性肺炎表现，针对这一特殊人群，近期国内也有受体器官移植的指南和共识[4-5]以供参考。但自我国逐渐放开疫情管制以来，专门总结肺移植术后感染新冠诊疗经验的报道较少。本文通过参考我院肺移植中心面临新冠疫情以来的4例肺移植受者诊治经验，回顾性分析疾病特点和管理策略，以供我国肺移植医师借鉴参考。
临床资料 2022年12月—2023年1月我院胸外科接诊4例肺移植术后感染新冠的患者，其中男3例、女1例，年龄52～60岁，接受移植手术均＜1年。入院时心率、血氧饱和度、氧合指数可以反映病情严重程度，其中最严重者（受者A）入院时基本已接近休克。4例患者均出现过不同程度发热。4例患者均为单肺移植术后，其中3例于本中心行移植术，1例于其他中心行移植术。所有患者入院时全部采用鼻导管吸氧，其中3例快速升级至气管插管或无创呼吸机辅助通气模式，1例使用高流量吸氧可维持氧合。在抗病毒药物方面，主要选择奈玛特韦及阿兹夫定抗病毒治疗，大部分合并细菌、真菌感染，降钙素原（PCT）及白介素（IL）-6可部分反映疾病进展和严重程度，核酸转阴时间并未观察到规律。4例肺移植受者中，1例因病情快速进展在入院1 d内死亡，余3例均住院治疗＞1周，其中2例住院时间接近1个月，免疫抑制调整主要优先停用抗代谢药物，其次停用钙调磷酸酶抑制剂，根据病情发展程度和淋巴细胞计数情况选择逐渐恢复免疫抑制药物（表1）。
表1
4例新冠感染肺移植受者的临床资料
4例患者均可从胸部X线片和CT等影像学检查中发现肺炎征象，3例患者可随治疗逐渐观察到肺部炎症的吸收和局限，影像学检查能够及时反映出肺部病变的情况，并与临床症状、生命体征、血氧饱和度和氧合指数等呼吸指标对应。对出现疑似症状的肺移植术后受者，可考虑尽快行抗原/核酸检测，确认感染后应立即行胸部CT检查，有利于及时识别是否存在新冠导致的肺炎表现，并可以通过影像学表现对病程进展程度进行判断[6]。
讨论 （1）肺移植术后受者新冠感染的临床特点和处理难点。
临床特点：肺移植受者的新冠感染诊断标准同普通人群，按照第十版诊疗方案[2]，根据流行病学史、临床表现、实验室检查等综合分析并作出诊断，其中新冠核酸/抗原检测阳性为确诊首要标准，并按照疾病严重程度分为轻型、中型、重型和危重型。
肺移植术后受者感染新冠出现的临床症状大体与正常人群相似，但病情进展较快，易进展为重症[7]。但因长期使用激素，发热症状略有不同，一般呈现低热或短暂发热，而后以干咳、乏力、胸闷、气促为主要表现，部分患者也可出现腹泻等消化道症状[8]。
新冠肺炎的影像学表现初期可为斑片状磨玻璃影或局部肺炎表现，经治疗后最终缓慢吸收消失（图1）。由于肺移植受者的特殊性，建议肺部CT没有阳性表现且临床症状轻微的肺移植受者，可行居家自我治疗3～5 d，并每天监测体温、心率及血氧饱和度，若症状无缓解甚至出现气促等症状，则应及时复查肺部CT并联系移植医师行住院治疗。若初次行肺部CT即有阳性表现，则建议直接住院治疗，尽早开始规范的新冠肺炎相关治疗。
图1
肺移植受者罹患新冠肺炎的影像学特点
a：受者A入院时胸部X线片；b：受者B入院CT；c：受者B治疗后CT；d：受者C入院CT；e：受者C治疗后CT；f：受者D入院CT；g：受者D治疗后CT
处理难点：较普通人群，肺移植术后患者具有以下特点：① 术前大多存在肺部基础疾病，尤其是单侧移植术后仍存在原发病；② 术后长期使用激素类药物+免疫抑制药物，免疫功能低下；③ 总体移植受者的疫苗接种率低，接种后免疫应答率低[9]；④ 由于基础肺部疾病，氧合功能较其他实体器官移植受者更弱，新冠感染后更容易出现重症，导致低氧血症和呼吸衰竭。加之新冠主要攻击呼吸道和肺部，我中心近期3例肺移植术后患者均在感染新冠后出现了肺部炎症，因此应当加强对肺移植术后患者的监测和随访。推荐当患者出现发热、气促等症状后尽快完善核酸/抗原检测及胸部CT，并根据症状、影像学表现和一般情况综合评判，及时开始针对新冠的治疗或调整免疫用药方案。
治疗上应以抗病毒治疗为主，搭配一般对症治疗、氧疗、俯卧位通气、抗凝治疗，同时兼顾抗细菌和抗真菌治疗的综合治疗。我院4例肺移植术后患者，除1例未检，其余3例患者均检出细菌和/或真菌感染。因此，较之普通人群，肺移植术后感染患者应该更多考虑早期联合抗感染和抗真菌治疗。同时，移植术后本身用药门类复杂，药物之间相关作用密切，尤其需要观察奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）等抗病毒药物与免疫抑制药物的相互影响，密切监测各药物的血药浓度和肝肾功情况。并在治疗过程中除对于C反应蛋白（CRP）、IL-6、D-二聚体、氧合指数、胸部CT等常规监测外，还应该针对免疫抑制剂的血药浓度和淋巴细胞计数、亚群、百分比进行监测对比，根据整体情况对疗效进行观测和评价，以便预判病程的发展和转归趋势，尽早调整免疫方案和激素用量。患者胸部CT病灶局限及吸收，伴随各项指标和一般情况好转后，还需尽快恢复免疫抑制，提防排斥反应，做好出院后的随访，保证肺移植术后受者能够平稳度过新冠感染阶段。
（2）一般治疗、抗凝治疗及俯卧位通气治疗。
肺移植受者的一般治疗基本同普通人群，以休息、维持水电解质平衡、营养支持、退热、止咳化痰等对症治疗为主。抗凝治疗方面，如无特殊禁忌，对所有住院的具有重型高危因素、病情进展较快的中型、重型和危重型患者，常规予以低分子肝素抗凝治疗，并根据凝血指标及时调整用量[10]。俯卧位通气治疗被证明在新冠肺炎治疗中非常有效[11-12]，其原理主要与通气/血流比例改变、缓解肺不张、解除心脏和纵隔对肺的压迫有关，这一点也同样适用于肺移植受者，能够有效改善患者的氧合功能和气促症状。
（3）免疫方案调整。
肺移植术后受者往往长期口服激素及免疫抑制药物，免疫抑制药物主要包括：① 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），如环孢素、他克莫司等；② 霉酚酸酯类抗代谢药物，如吗替麦考酚酯、麦考酚钠等；③ ToR抑制剂，如西罗莫司等。常用方案则为激素+CNI+霉酚酸酯药物三联方案。
综合国内实体器官移植的指南共识和国外肺移植术后新冠感染的先进经验[4-5, 13-16]：轻型患者可根据病情加强监测，可暂不调整免疫方案[17]，或仅调低抗代谢药物（骁悉、米芙等）的剂量，此处不推荐暂停激素，因为中小剂量激素既可控制高热、肺急性炎症浸润，又可在不使用免疫抑制剂时，控制急性排斥反应。
针对病情进展及具有影像学表现的中型以上新冠感染受者，可优先暂停抗代谢药物，调整激素用量（升级为甲强龙40 mg）。并对环孢素和他克莫司药物浓度减半，根据病情进展和淋巴细胞计数情况及时调整CNI的剂量和血药浓度（可酌情维持在感染前浓度的1/3～1/2）。如病情加重发展为重型，可在维持激素基础上，完全停用所有口服免疫抑制剂，最大程度恢复人体免疫功能，搭配抗病毒等其他治疗优先对抗新冠感染。
在病情恢复阶段，则可根据肺部CT病变吸收的情况、IL-6、D-二聚体、氧合指数等指标，选择性地恢复免疫抑制剂：一般先恢复CNI的使用，由较低剂量开始，使其浓度逐渐上升并维持在感染前浓度的2/3左右；若患者病情稳定，则在2周后逐步恢复CNI的血药浓度和开启抗代谢类药物的使用。
（4）抗病毒治疗。
新冠的抗病毒药物主要包括小分子抗病毒药物、新冠免疫球蛋白及中和抗体。针对小分子抗病毒药物，国外更多应用奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）、瑞德西韦和莫诺拉韦。国内自主研发的阿兹夫定也获批进入诊疗方案中。由于肺移植受者的特殊性，抗病毒治疗需要根据实际情况进行调整，在此对于本中心使用的两种小分子抗病毒药物具体使用经验进行介绍，结合指南和共识供肺移植医师参考借鉴。
奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）：其抗病毒作用主要依靠奈玛特韦和新冠蛋白酶Mpro活性位点的结合，发挥阻断病毒复制的作用，而利托那韦作为药物代谢酶CYP3A4的抑制剂，可减缓奈玛特韦的代谢，提高其治疗浓度，从而达到协同抗病毒作用[18]。按照第十版诊疗方案[2]，奈玛特韦/利托那韦片适用于发病5 d内的轻、中型且有进展为重型风险的成年患者，也可用于阳性患者循环阈值（CT值）<30时，核酸长期不转阴者可延长用药时间。推荐剂量为奈玛特韦300 mg联用利托那韦100 mg，每12 小时一次口服给药，连续服用5 d。另外，该药对于肝肾功能会有一定影响，需要定期监测肝肾功能，必要时调整剂量。
肺移植受者使用奈玛特韦/利托那韦片的药物相互作用需要严加注意，根据药物说明书和药理作用机制[19]，利托那韦作为强效的CYP3A4抑制剂[20]，其主要与肺移植术后常用的免疫药物（环孢素、他克莫司及西罗莫司）和抗真菌药物（伏立康唑等）产生相互作用。奈玛特韦/利托那韦片中的利托那韦成分与伏立康唑合用时，会显著降低伏立康唑浓度，因此禁止伏立康唑与高剂量利托那韦（每日2次，每次400 mg或更高剂量）同时使用。同时伏立康唑也应当避免与低剂量利托那韦（100 mg，每日2次）合用，除非迫于真菌感染严重而必须使用伏立康唑，则应该经常监测伏立康唑血药浓度和肝肾功能变化，及时调整剂量。
对于免疫抑制剂的影响，肺移植术后常用的他克莫司、环孢素、西罗莫司等也主要经过CYP3A4代谢，因此奈玛特韦/利托那韦片可能会升高以上免疫抑制剂的血药浓度，容易达到中毒浓度。如果使用奈玛特韦/利托那韦片，则应该停用他克莫司治疗及减量80%的环孢素浓度，同时密切监测免疫抑制剂的血药浓度，及时调整剂量[5]。一般在停药后3 d继续使用免疫抑制药物，本中心从基线剂量的25%或最小单片口服剂量加起，每2～4 天监测血药浓度，逐步调整至感染前的基线浓度。如果合并使用伏立康唑，由于三唑类药物的干预，CNI的血药浓度则会更为复杂，必须密切监测，尽早调整或停用。
阿兹夫定片：阿兹夫定作为国产的抗病毒药物[21]，适应证较奈玛特韦/利托那韦片广泛，按照第十版诊疗方案[2]可作为中型以上成年患者的抗病毒治疗。用法为5 mg，每日1次，空腹服用，疗程不超过14 d。其说明书和相关临床研究[22]均提示可能的肝肾功能异常，尤其是转氨酶升高，因此肺移植术后合并有严重转氨酶升高者需慎重使用，并在开始使用阿兹夫定后可适当进行保肝治疗，经过规范的保肝治疗后转氨酶可恢复至正常。另外，阿兹夫定使用后部分患者出现恶心、食欲不振等情况，可酌情予以营养支持。对于阿兹夫定和肺移植术后免疫药物的相互作用，目前暂无明确的数据和临床研究表示二者存在联系，根据国内多个移植中心的疗效观察，阿兹夫定使用后并未对CNI血药浓度产生过多影响，建议暂不调整免疫抑制方案，严密监测血药浓度[23]。
（5）氧疗及生命支持。
急性呼吸衰竭是新冠感染常见的并发症，与患者不良预后密切相关，及时升级氧疗支持对于肺移植术后新冠感染的救治十分重要，根据患者的病情，可选择不同的氧疗方式。在本中心4例肺移植术后新冠肺炎感染患者诊疗过程中，3例均在入院后升级至有创/无创呼吸机辅助通气。具体选择何种氧疗方式，则按照第十版诊疗方案[2]，根据患者的具体情况选择鼻导管/面罩，或者高流量吸氧，无创及有创呼吸支持，氧疗的目标为：① 无高碳酸血症患者，脉搏血氧饱和度（SpO2）92%～96%；② 高碳酸血症患者，SpO2 88%～92%。
而肺移植受者由于其原发肺部疾病，尤其是单肺移植术后，呼吸储备及氧合功能具有不同程度下降，感染新冠后应该尽快开始氧疗。主要根据气促程度、呼吸频率和氧合指数决定氧疗方式：如氧合指数>200 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）则可给予鼻导管/面罩吸氧，氧合指数<200 mm Hg 应立即开始高流量吸氧或无创呼吸机辅助通气。如无创通气支持通气1～2 h后呼吸窘迫和氧合指数无改善，或者氧合指数<150 mm Hg合并呼吸费力，此时需要提防患者出现呼吸机疲劳和气道痰栓难以咯出，应立即予以气管插管有创通气。如有创通气仍无法缓解通气情况，则需要根据情况进一步使用体外膜肺氧合等生命支持手段（表2）。
表2
根据氧合指数合理选择呼吸支持方式
（6）病程监测和出院后随访。
肺移植术后感染新冠患者，由于受累器官的特殊性，尤其需要注意对于氧合功能、感染指标、影像学变化的监测。本中心的经验是每天监测1次血气分析，每3 天监测血液生化指标，5 d复查1次胸部CT。根据患者的症状查体、一般情况和检查检验结果对治疗效果进行观测和评价，及时调整治疗方案和药物选择。
病情好转出院后应做好随访，出院后需要加强防护和居家健康监测，注意保持社交距离，戴好口罩，勤开窗通风等，尤其是患者的陪护人员和亲属，防护要求应同患者一致[24]。如随访过程中重新出现发热、咳嗽、气促等不适症状，应该及时果断就医和通知移植主管医生。本中心在患者出院后1个月内仍保持每周复查核酸，结果均为阴性。但根据国内专家共识[4]，如再次出现症状，且新冠核酸检测再次阳性（CT值≤30），应该在专科医师指导下再次行抗病毒治疗，尽快使新冠转阴。
目前我国肺移植面临疫情后新形势，新冠未来形势是否反复难以估计，在“乙类乙管”措施下，肺移植术后患者复阳和二阳的感染风险仍高，感染后容易进展为重症甚至死亡。在此，本中心通过总结近期4例肺移植术后新冠肺炎患者的临床特点和诊疗经验，希望可以供广大肺移植领域的医师参考借鉴，提高整体的救治率和预后生存情况。
利益冲突：无。
作者贡献：王泓懿、李益行负责研究设计与文章撰写；赵恒、张言鹏、高山负责文献筛选和分析；王绩钊、赵轶龙负责文章撰写和修改；张广健、李硕负责设计主题，指导和审校文章。
