目前食管癌位于癌症相关死亡第6位，中国每年的新发病例超过全球一半[1]。以手术为主的综合治疗是可切除食管癌的首选治疗，但多数局部晚期的食管癌患者预后不佳，术后复发率高[2]。近年来开展的新辅助治疗在一定程度提高了局部晚期食管癌患者的手术切除率[3]，特别是免疫治疗的干预，改善了局部晚期食管癌患者的手术切除率和远期预后[4]。也有学者[5]认为，接受新辅助放化疗治疗的患者手术难度、围手术期并发症和死亡率较高，影响手术的安全性。随着免疫治疗在晚期食管癌中的疗效被广泛认可[6]，新辅助免疫治疗近年来成为新辅助治疗的研究热点，但目前关于免疫治疗对手术安全性影响的研究较少，本研究旨在探讨新辅助免疫治疗对食管鳞癌患者的手术安全性及有效性的评价。
1 资料与方法
1.1 患者筛选和分组
回顾性收集中国科学技术大学附属第一医院胸外科2022年7月—2023年03月期间接受微创食管癌手术的新辅助治疗后的胸段食管癌患者，按照术前新辅助治疗方案中是否加入免疫治疗将患者分为两组，免疫治疗（neoadjuvant immunotherapy group，NI）组（均为“一项评估经正电子发射断层扫描（PET）引导的替雷利珠单抗（BGB-A317）联合新辅助化疗在可切除食管鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性的双队列、多中心、开放标签、Ⅱ期研究”入组患者），非免疫治疗（non neoadjuvant immunotherapy group, NNI）组。
患者的术前检查包括：血常规、生化、凝血象、免疫组合，心电图、超声心动图，肺功能，同时行颈+胸+上腹部增强CT评估病灶退缩情况。所有患者的肿瘤分期采用第8版TNM分期系统[7]。新辅助治疗后的病理学肿瘤退缩分级标准采用CAP标准[8]。
纳入标准：（1）初诊胃镜病理明确诊断为食管鳞癌；（2）接受术前新辅助治疗；（3）手术方式为微创McKeown术；（4）接受现代二野淋巴结清扫术或三野淋巴结清扫术。排除标准：（1）接受Ivor-loweis食管癌手术；（2）左进胸食管癌手术；（3）临床资料不完整。
1.2 手术方法
腹部操作：患者取左侧卧位，单肺通气。选择腋前线第4肋间约1.5 cm切口为主操作孔，腋中线第7肋间1 cm切口为镜孔，腋后线与肩胛线之间第8肋间1.5 cm切口为辅助操作孔。用超声刀和电钩完成胸段食管游离，清扫全胸段食管旁、左右喉返神经旁、隆突下、左右主支气管旁、膈肌上淋巴结。
胸部操作：患者更换体位为平卧位，头偏右位以暴露左颈。建立人工气腹，脐下1指1 cm切口为观察孔，探查腹腔有无粘连，摇动手术床头高脚低约30°，选择剑突下0.5 cm切口，锁骨中线与肋弓交界外侧1指处0.5 cm切口，左侧锁骨中线肋弓与脐水平线中间0.5 cm切口为辅助操作孔，右侧肋弓与脐水平线中间腹直肌外缘1 cm切口为主操作孔。用超声刀完成胃大小弯的游离，用hem-o-lok结扎胃左血管后离断。在游离胃的过程中清扫贲门旁、胃大小弯、胃左血管旁淋巴结。胃完成游离后，取上腹部取正中切口5 cm小切口，沿胃小弯用直线切割缝合器将胃裁成管状胃，残端间断加缝后与下段食管打结相连。
颈部操作：颈部取领状切口，清扫范围上至环状软骨，下至锁骨上缘，包括双侧锁骨上淋巴结（1L 组、1R 组），气管食管沟淋巴结，颈内静脉旁淋巴结。锁骨上淋巴结清扫区域内侧至颈内静脉，外侧至前斜角肌，下至锁骨上，底部显露颈横浅动脉。沿左颈胸锁乳突肌内侧缘切口游离颈段食管，经颈部切口拉出食管和胃，圆形吻合器行端侧吻合，残端以直线切割缝合器闭合，间断加缝并包埋。经鼻置入鼻十二指肠营养管，关闭颈部和腹部切口。
1.3 治疗方案
新辅助免疫治疗的方案主要包括：（1）免疫联合化疗（替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂）；（2）免疫联合放化疗（先行紫杉醇+顺铂d1～3，在行新辅助放疗，期间联合替雷利珠单抗200 mg免疫治疗。放疗结束后再行替雷利珠单抗单抗免疫治疗+紫杉醇+顺铂方案放化疗，最后再给替雷利珠单抗200 mg免疫治疗）。
NNI组的治疗方案：（1）同步放化疗：先做新辅助放疗计划（6MV X-Ray 5野IMRT）：PGTV（食管原发灶）60.20 Gy/28f，PCTV（食管病灶上2 cm至下3 cm食管旁淋巴引流区）50.40 Gy/28f，期间予以同步白蛋白紫杉醇+顺铂方案联合化疗。
（2）单纯放疗：针对食管病灶及高危淋巴结引流区行放疗。具体放疗计划和剂量：6MV X-Ray 10野分段 IMRT PGTV（食管原发灶及转移淋巴50.4 Gy/28f。
（3）单纯化疗（白蛋白结合紫杉醇D1+DDP D1；顺铂 120 mg d1+5-氟尿嘧啶 24 h，d1～4）。
1.4 评价指标
比较分析两组患者的临床一般资料、术前新辅助治疗方案、手术情况、围手术期资料、术后病理资料和术后近期随访结果。
1.5 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。正态分布资料用均数±标准差（
±s）描述，两组比较采用t检验，计数资料采用例数和百分比描述，两组比较采用χ2 检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究是回顾性研究，对患者的个人基本资料完全保密，已通过中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）医学伦理委员会审批，批准号：2023-RE-179。
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较
根据纳入排除标准，共纳入47例患者。其中男31例，女16例，平均年龄（67.57±7.64）岁。NI组29例，NNI组18例。NI组联合化疗15例，联合同步放化疗14例；NNI组化疗4例，放疗2例，同步放化疗12例。两组患者在性别、年龄、肿瘤分段、胃镜肿瘤长度、原始TNM分期、原始T分期、原始N分期、分化程度、吸烟史、饮酒史和术前合并症方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。
表1
两组患者临床特征比较［
/例（%）］
2.2 两组患者围手术期情况比较
两组患者在手术时间、术中出血量、住院总费用、住院时间、围手术期并发症发生率、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期、术后肿瘤最大长度、淋巴结个数和淋巴结站数方面方面差异无统计学意义。NI组的R0切除率为75.86%，NNI组的R0切除率为83.33%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。近期并发症中NI组1个月后行放疗致气管残胃瘘死亡1例、NNI组1例因吻合口狭窄行吻合扩张术，两组近期并发症发生率和死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。部分患者因经济和个人意愿放弃术后辅助治疗，NI组术后12例接受术后辅助治疗，NNI组3例接受术后辅助治疗，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。NI组术后3月内有4例患者发现转移/复发，其中1例脑转移，1例颈部吻合口复发，2例右侧颈部淋巴结转移。NNI组有2例发现转移/复发，其中1例为肺部、肝脏多发转移，1例为肺部转移。两组患者在术后3月内转移/复发方面差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。
表2
两组患者的围手术期资料和临床病理资料比较［
/例（%）］
2.3 NI组患者术前新辅助治疗相关并发症情况
NI组1例免疫联合化疗的患者，出现Ⅳ°骨髓抑制，伴有腹痛、呕吐不适，经对症治疗后好转，后因反复化疗后呕吐、腹痛不适，予以停用顺铂，续以3疗程“卡瑞利珠单抗 200 mg +白蛋白紫杉醇0.3 d1”方案。NNI组中1例同步放化疗的换则会出现食管纵隔瘘，经抗炎治疗后好转，病情稳定后手术；1例同步放化疗的患者出现骨髓抑制，予以升白治疗后好转，病情稳定后手术；1例拟行同步放化疗的患者因放疗后出现肝功能损害，经保肝治疗后好转，后续方案未联合化疗，仅接受放疗。
2.4 两组患者术后肿瘤降期情况比较
术后肿瘤降期情况：NI组术后T分期降期24例，NNI组15例；NI组术后N分期降期24例，NNI组12例；NI组TNM分期降期23例，NNI组12例。两组患者在术后T分期、N分期、TNM分期、CAP肿瘤退缩分级方面均差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。
表3
两组患者肿瘤降期情况比较［例（%）］
3 讨论
对于局部晚期可切除食管癌患者，新辅助放化疗后手术是近年来标准治疗方案之一，新辅助治疗的目标是提高切除率，包括完全R0切除率，减少局部和全身复发，改善疾病特异性和总生存率[6]。目前新辅助治疗方式主要有：新辅助化疗、放化疗、免疫治疗、靶向治疗等方式，新辅助化疗、放化疗的疗效已有文献[9]报道，因术中出血较多、围手术期并发症相对较高[10]而影响手术安全性。近年来免疫治疗因在晚期食管癌的治疗中取得显著的疗效成为新辅助治疗的热点[11]，但新辅助免疫治疗对手术的安全性及临床疗效的影响目前文献报道较少。本研究通过对47例接受新辅助治疗的局部晚期胸段食管鳞癌患者进行对比分析发现，NI组和NNI组在手术时间、术中出血量、围手术期并发症、术后近期并发症发生率和术后转移/复发率方面均无统计学差异，术前免疫治疗并不增加手术难度和围手术期并发症。
手术时间和术中出血量是评估手术难度的两个重要指标。局部晚期食管癌的患者因术前肿瘤局部外侵周边组织或存在局部淋巴结转移，手术无法达到R0切除。多数局部晚期食管癌患者的手术疗效跟预后不佳[12]。理论上讲，新辅助治疗后的肿瘤局部缩小，手术难度相对降低。但文献报道的接受新辅助治疗相对于未接受辅助治疗的食管癌患者，在手术难度特别是在手术时间及术中出血量方面的报道不一[10,13]。李红远等[10]通过对比30例新辅助治疗和30例常规手术的食管癌患者的围手术期资料发现，新辅助治疗组手术时间、术中出血量均低于常规手术组，认为新辅助治疗降低了手术难度。王晨等[13]通过对120例IIIA、IIIB期食管鳞癌患者的临床资料研究发现，新辅助治疗组的术中出血量低于对照组，手术时间与对照组差异无统计学意义。本研究中NI组的术中出血量和手术时间与NNI组无统计学差异。我们分析原因可能如下：（1）影响食管癌手术难度的术中情况主要有：① 术前接受了颈部区域的放疗，导致颈部组织水肿，影响淋巴结清扫和吻合，增加了术后乳糜、吻合口瘘的风险；② 术中发现肿瘤局部外侵主动脉、气管等重要脏器。③ 纵隔区域特别是喉返神经旁淋巴结与喉返神经界限不清，因术中需要保证喉返神经功能，需要仔细剥离神经。④ 腹腔淋巴结肿特别是胃小弯侧、胃左血管旁、肝动脉旁淋巴结与血管界限不清，而淋巴结与血管界限难以分离常引起术中出血，影响手术视野和手术时间。甚至因清扫过深损伤乳糜池，导致术后乳糜腹。（2）新辅助治疗本身会引起术中肿瘤退缩区域纤维化，只要肿瘤治疗有效，存在肿瘤降期，就会引起肿瘤退缩。而纤维化组织因组织脆且易出血，并未降低手术难度和手术时间。是否加入免疫治疗，主要对新辅助治疗的效果存在影响，对手术的影响不大。所以是否加入免疫治疗，手术难度没有明显区别。（3）新辅助治疗中对术野存在影响的主要是放疗，因两组术前联合治疗方式上没有统计学差异，这可能是导致两组手术难度上没有差异的主要原因。我们认为：新辅助治疗后肿瘤退缩和降期比例较高，免疫治疗可以提高肿瘤对术前辅助治疗的反应性，但因术中肿瘤退缩区域的纤维化和肿瘤区域血管脆化，对手术时间及术中出血影响并不大，对手术难度的影响也较小。
文献[14-16]报道的免疫治疗3级以上的不良反应发生率较高，约11.0%～56.7%。新辅助免疫治疗是否影响手术安全性、增加围手术期并发症？目前文献报道较少。肺部感染、吻合口瘘、喉返神经损伤和30天内死亡率是影响手术安全性的围手术期并发症[17-18]。我们的结果显示，NI组所有患者术后未出现严重的免疫相关不良事件，且NI组和NNI组在围手术期并发症发面差异无统计学意义，进一步说明了免疫治疗未增加围手术并发症发生率。Kumagai 等[5]的Meta分析了23项新辅助治疗的研究发现，新辅助治疗后手术的肺部感染发生率平均为17.17%，吻合口瘘发生率平均为6.06%。认为新辅助治疗（化疗和同步放化疗）并不增加食管癌患者的术后并发症发生率和围手术期死亡率。但同步放化疗相对于单纯化疗的患者，术后并发症和围手术期死亡率较高。Jin 等[19]通过Meta分析回顾了17项随机对照试验共2 874例食管癌患者资料后发现，术前新辅助治疗不增加术后吻合口瘘的发生率。本研究中NI组肺部感染、吻合口瘘、术后声音嘶哑发生率分别为10.34%、6.89%和3.45%，NNI组分别为11.11%、5.56%和0.00%，与文献报道类似。我们的经验是：（1）术前辅助治疗中放疗对颈部吻合区域影响较大，而目前新辅助治疗常规避开颈部吻合区域，新辅助治疗后的手术吻合与常规手术没有差异。（2）新辅助治疗中是否联合免疫治疗对手术难度的影响较小，即使肿瘤或淋巴结对治疗反应较好出现退缩，但残留的纤维化组织与周边神经、血管或脏器仍难以分离。（3）术后喉返神经损伤与术中能量器械的使用密切相关，在清扫喉返神经旁淋巴结时，应新辅助治疗后的组织致密，使用电凝钩等能量器械易引起电损伤，建议术中使用组织剪分离出神经后，再局部使用超声刀进行细小血管的凝闭。仔细分离、充分辨识和保护喉返神经。（4）肺部感染常与手术时间、术中喉返神经损伤相关，而新辅助治疗的患者手术时间和手术难度并未减低。在满足R0切除和淋巴结清扫的基础上，尽可能缩短手术时间，可有效降低肺部感染发生率。
目前免疫治疗在晚期食管癌患者已取得显著疗效，但多数为临床分期评估[20]，而以术后病理评估新辅助治疗的疗效的文献报道较少[21-22]。王希龙等[22]通过对比研究23例新辅助化疗和20例新辅助免疫联合化疗的局部晚期食管癌患者的术后病理后发现，免疫联合化疗能够提高肿瘤完全缓解率、T分期降期、N分期降期。目前文献报道的新辅助治疗的pCR率为33.3%～46.2%[16,23-24]，R0切除率为80.5%～100%[16,25-27]。本研究中，NI组和NNI组在肿瘤的R0切除率、T分期降期、N分期降期、TNM分期降期和CAP肿瘤退缩分级方面均差异无统计学意义，NI组的pCR率和R0切除率均低于文献报道，NNI组的pCR率和R0切除率与文献报道类似。理论上NI组的肿瘤降期和肿瘤退缩情况应优于NNI组，但本研究中NI组在肿瘤降期和肿瘤退缩方面无明显优势。分析可能原因有：（1）NI组多数原始分期为ⅢB期，且15例（51.72%）患者术前新辅助方案为免疫联合化疗方案，这部分患者单纯化疗效果不理想，加入免疫治疗后肿瘤反应性提高，虽然术后多数肿瘤分期下降，但未达到完全缓解。（2）NNI组虽然未加免疫治疗，其中12例（66.67%）接受术前同步放化疗。2012年CROSS研究[2]表明新辅助同步放化疗是局部晚期可切除食管癌的全球标准，新辅助同步放化疗是疗效明确的术前辅助治疗方式[28]。（3）NI组有14（48.28%）例患者接受了免疫联合同步放化疗，部分患者新辅助治疗期间出现毒副作用，部分患者经2次新辅助治疗后评估肿瘤降期后手术意愿强烈，或因肿瘤进展转为姑息手术，导致这部分患者的降期效果不佳，甚至低于NNI组。
新辅助治疗的食管癌患者术后是否继续进行术后辅助治疗目前仍存在争议[29-31]，特别是pCR的患者。2022年CROSS研究的随访数据表明术前放化疗的总体生存获益持续至少10年，但10年后有近40%的患者发生远处转移[2]。术前辅助治疗能够提高患者肿瘤的切除率，改善患者预后；单纯术后辅助治疗的食管癌患者的预后效果较差[32]。本研究发现，NI组术后4例（13.79%）出现肿瘤复发/转移，NNI组术后2例(11.11%)出现肿瘤复发/转移，虽然两组间无统计学差异。但1例pCR的患者和2例肿瘤退缩明显的患者3月内出现复发转移。这提示即使即使接受了R0切除的pCR患者，术后仍存在肿瘤复发转移的风险。我们认为，新辅助治疗虽然可以提高肿瘤的R0切除率，但术后转移复发风险仍较高。对于非R0切除的患者和ypT3～4N1～3的患者，建议术后继续辅助治疗。即使接受了R0切除的PCT患者，仍建议术后继续维持治疗。
综上所述，新辅助免疫治疗联合微创食管癌手术治疗局部晚期胸段食管鳞癌是安全可靠的，与非免疫组相比，不增加围手术期并发症，肿瘤降期疗效差异无统计学意义。但本研究是单中心回顾性研究，且样本量相对较少，还需要进一步的大样本量、多中心、前瞻性研究来进一步证实。
利益冲突：无。
作者贡献：吴汉然负责论文设计与初稿撰写，数据整理与分析；柳常青，孙效辉、柳常青、田界勇、梅新宇为手术主刀或第一助手，同时协助数据收集和提出修改意见；徐美青负责对研究设计提出修改意见、监督研究过程、指导统计学方法等；解明然负责指导论文设计，论文审阅与修改。
目前食管癌位于癌症相关死亡第6位，中国每年的新发病例超过全球一半[1]。以手术为主的综合治疗是可切除食管癌的首选治疗，但多数局部晚期的食管癌患者预后不佳，术后复发率高[2]。近年来开展的新辅助治疗在一定程度提高了局部晚期食管癌患者的手术切除率[3]，特别是免疫治疗的干预，改善了局部晚期食管癌患者的手术切除率和远期预后[4]。也有学者[5]认为，接受新辅助放化疗治疗的患者手术难度、围手术期并发症和死亡率较高，影响手术的安全性。随着免疫治疗在晚期食管癌中的疗效被广泛认可[6]，新辅助免疫治疗近年来成为新辅助治疗的研究热点，但目前关于免疫治疗对手术安全性影响的研究较少，本研究旨在探讨新辅助免疫治疗对食管鳞癌患者的手术安全性及有效性的评价。
1 资料与方法
1.1 患者筛选和分组
回顾性收集中国科学技术大学附属第一医院胸外科2022年7月—2023年03月期间接受微创食管癌手术的新辅助治疗后的胸段食管癌患者，按照术前新辅助治疗方案中是否加入免疫治疗将患者分为两组，免疫治疗（neoadjuvant immunotherapy group，NI）组（均为“一项评估经正电子发射断层扫描（PET）引导的替雷利珠单抗（BGB-A317）联合新辅助化疗在可切除食管鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性的双队列、多中心、开放标签、Ⅱ期研究”入组患者），非免疫治疗（non neoadjuvant immunotherapy group, NNI）组。
患者的术前检查包括：血常规、生化、凝血象、免疫组合，心电图、超声心动图，肺功能，同时行颈+胸+上腹部增强CT评估病灶退缩情况。所有患者的肿瘤分期采用第8版TNM分期系统[7]。新辅助治疗后的病理学肿瘤退缩分级标准采用CAP标准[8]。
纳入标准：（1）初诊胃镜病理明确诊断为食管鳞癌；（2）接受术前新辅助治疗；（3）手术方式为微创McKeown术；（4）接受现代二野淋巴结清扫术或三野淋巴结清扫术。排除标准：（1）接受Ivor-loweis食管癌手术；（2）左进胸食管癌手术；（3）临床资料不完整。
1.2 手术方法
腹部操作：患者取左侧卧位，单肺通气。选择腋前线第4肋间约1.5 cm切口为主操作孔，腋中线第7肋间1 cm切口为镜孔，腋后线与肩胛线之间第8肋间1.5 cm切口为辅助操作孔。用超声刀和电钩完成胸段食管游离，清扫全胸段食管旁、左右喉返神经旁、隆突下、左右主支气管旁、膈肌上淋巴结。
胸部操作：患者更换体位为平卧位，头偏右位以暴露左颈。建立人工气腹，脐下1指1 cm切口为观察孔，探查腹腔有无粘连，摇动手术床头高脚低约30°，选择剑突下0.5 cm切口，锁骨中线与肋弓交界外侧1指处0.5 cm切口，左侧锁骨中线肋弓与脐水平线中间0.5 cm切口为辅助操作孔，右侧肋弓与脐水平线中间腹直肌外缘1 cm切口为主操作孔。用超声刀完成胃大小弯的游离，用hem-o-lok结扎胃左血管后离断。在游离胃的过程中清扫贲门旁、胃大小弯、胃左血管旁淋巴结。胃完成游离后，取上腹部取正中切口5 cm小切口，沿胃小弯用直线切割缝合器将胃裁成管状胃，残端间断加缝后与下段食管打结相连。
颈部操作：颈部取领状切口，清扫范围上至环状软骨，下至锁骨上缘，包括双侧锁骨上淋巴结（1L 组、1R 组），气管食管沟淋巴结，颈内静脉旁淋巴结。锁骨上淋巴结清扫区域内侧至颈内静脉，外侧至前斜角肌，下至锁骨上，底部显露颈横浅动脉。沿左颈胸锁乳突肌内侧缘切口游离颈段食管，经颈部切口拉出食管和胃，圆形吻合器行端侧吻合，残端以直线切割缝合器闭合，间断加缝并包埋。经鼻置入鼻十二指肠营养管，关闭颈部和腹部切口。
1.3 治疗方案
新辅助免疫治疗的方案主要包括：（1）免疫联合化疗（替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂）；（2）免疫联合放化疗（先行紫杉醇+顺铂d1～3，在行新辅助放疗，期间联合替雷利珠单抗200 mg免疫治疗。放疗结束后再行替雷利珠单抗单抗免疫治疗+紫杉醇+顺铂方案放化疗，最后再给替雷利珠单抗200 mg免疫治疗）。
NNI组的治疗方案：（1）同步放化疗：先做新辅助放疗计划（6MV X-Ray 5野IMRT）：PGTV（食管原发灶）60.20 Gy/28f，PCTV（食管病灶上2 cm至下3 cm食管旁淋巴引流区）50.40 Gy/28f，期间予以同步白蛋白紫杉醇+顺铂方案联合化疗。
（2）单纯放疗：针对食管病灶及高危淋巴结引流区行放疗。具体放疗计划和剂量：6MV X-Ray 10野分段 IMRT PGTV（食管原发灶及转移淋巴50.4 Gy/28f。
（3）单纯化疗（白蛋白结合紫杉醇D1+DDP D1；顺铂 120 mg d1+5-氟尿嘧啶 24 h，d1～4）。
1.4 评价指标
比较分析两组患者的临床一般资料、术前新辅助治疗方案、手术情况、围手术期资料、术后病理资料和术后近期随访结果。
1.5 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。正态分布资料用均数±标准差（±s）描述，两组比较采用t检验，计数资料采用例数和百分比描述，两组比较采用χ2 检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究是回顾性研究，对患者的个人基本资料完全保密，已通过中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）医学伦理委员会审批，批准号：2023-RE-179。
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较
根据纳入排除标准，共纳入47例患者。其中男31例，女16例，平均年龄（67.57±7.64）岁。NI组29例，NNI组18例。NI组联合化疗15例，联合同步放化疗14例；NNI组化疗4例，放疗2例，同步放化疗12例。两组患者在性别、年龄、肿瘤分段、胃镜肿瘤长度、原始TNM分期、原始T分期、原始N分期、分化程度、吸烟史、饮酒史和术前合并症方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。
表1
两组患者临床特征比较［/例（%）］
2.2 两组患者围手术期情况比较
两组患者在手术时间、术中出血量、住院总费用、住院时间、围手术期并发症发生率、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期、术后肿瘤最大长度、淋巴结个数和淋巴结站数方面方面差异无统计学意义。NI组的R0切除率为75.86%，NNI组的R0切除率为83.33%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。近期并发症中NI组1个月后行放疗致气管残胃瘘死亡1例、NNI组1例因吻合口狭窄行吻合扩张术，两组近期并发症发生率和死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。部分患者因经济和个人意愿放弃术后辅助治疗，NI组术后12例接受术后辅助治疗，NNI组3例接受术后辅助治疗，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。NI组术后3月内有4例患者发现转移/复发，其中1例脑转移，1例颈部吻合口复发，2例右侧颈部淋巴结转移。NNI组有2例发现转移/复发，其中1例为肺部、肝脏多发转移，1例为肺部转移。两组患者在术后3月内转移/复发方面差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。
表2
两组患者的围手术期资料和临床病理资料比较［/例（%）］
2.3 NI组患者术前新辅助治疗相关并发症情况
NI组1例免疫联合化疗的患者，出现Ⅳ°骨髓抑制，伴有腹痛、呕吐不适，经对症治疗后好转，后因反复化疗后呕吐、腹痛不适，予以停用顺铂，续以3疗程“卡瑞利珠单抗 200 mg +白蛋白紫杉醇0.3 d1”方案。NNI组中1例同步放化疗的换则会出现食管纵隔瘘，经抗炎治疗后好转，病情稳定后手术；1例同步放化疗的患者出现骨髓抑制，予以升白治疗后好转，病情稳定后手术；1例拟行同步放化疗的患者因放疗后出现肝功能损害，经保肝治疗后好转，后续方案未联合化疗，仅接受放疗。
2.4 两组患者术后肿瘤降期情况比较
术后肿瘤降期情况：NI组术后T分期降期24例，NNI组15例；NI组术后N分期降期24例，NNI组12例；NI组TNM分期降期23例，NNI组12例。两组患者在术后T分期、N分期、TNM分期、CAP肿瘤退缩分级方面均差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。
表3
两组患者肿瘤降期情况比较［例（%）］
3 讨论
对于局部晚期可切除食管癌患者，新辅助放化疗后手术是近年来标准治疗方案之一，新辅助治疗的目标是提高切除率，包括完全R0切除率，减少局部和全身复发，改善疾病特异性和总生存率[6]。目前新辅助治疗方式主要有：新辅助化疗、放化疗、免疫治疗、靶向治疗等方式，新辅助化疗、放化疗的疗效已有文献[9]报道，因术中出血较多、围手术期并发症相对较高[10]而影响手术安全性。近年来免疫治疗因在晚期食管癌的治疗中取得显著的疗效成为新辅助治疗的热点[11]，但新辅助免疫治疗对手术的安全性及临床疗效的影响目前文献报道较少。本研究通过对47例接受新辅助治疗的局部晚期胸段食管鳞癌患者进行对比分析发现，NI组和NNI组在手术时间、术中出血量、围手术期并发症、术后近期并发症发生率和术后转移/复发率方面均无统计学差异，术前免疫治疗并不增加手术难度和围手术期并发症。
手术时间和术中出血量是评估手术难度的两个重要指标。局部晚期食管癌的患者因术前肿瘤局部外侵周边组织或存在局部淋巴结转移，手术无法达到R0切除。多数局部晚期食管癌患者的手术疗效跟预后不佳[12]。理论上讲，新辅助治疗后的肿瘤局部缩小，手术难度相对降低。但文献报道的接受新辅助治疗相对于未接受辅助治疗的食管癌患者，在手术难度特别是在手术时间及术中出血量方面的报道不一[10,13]。李红远等[10]通过对比30例新辅助治疗和30例常规手术的食管癌患者的围手术期资料发现，新辅助治疗组手术时间、术中出血量均低于常规手术组，认为新辅助治疗降低了手术难度。王晨等[13]通过对120例IIIA、IIIB期食管鳞癌患者的临床资料研究发现，新辅助治疗组的术中出血量低于对照组，手术时间与对照组差异无统计学意义。本研究中NI组的术中出血量和手术时间与NNI组无统计学差异。我们分析原因可能如下：（1）影响食管癌手术难度的术中情况主要有：① 术前接受了颈部区域的放疗，导致颈部组织水肿，影响淋巴结清扫和吻合，增加了术后乳糜、吻合口瘘的风险；② 术中发现肿瘤局部外侵主动脉、气管等重要脏器。③ 纵隔区域特别是喉返神经旁淋巴结与喉返神经界限不清，因术中需要保证喉返神经功能，需要仔细剥离神经。④ 腹腔淋巴结肿特别是胃小弯侧、胃左血管旁、肝动脉旁淋巴结与血管界限不清，而淋巴结与血管界限难以分离常引起术中出血，影响手术视野和手术时间。甚至因清扫过深损伤乳糜池，导致术后乳糜腹。（2）新辅助治疗本身会引起术中肿瘤退缩区域纤维化，只要肿瘤治疗有效，存在肿瘤降期，就会引起肿瘤退缩。而纤维化组织因组织脆且易出血，并未降低手术难度和手术时间。是否加入免疫治疗，主要对新辅助治疗的效果存在影响，对手术的影响不大。所以是否加入免疫治疗，手术难度没有明显区别。（3）新辅助治疗中对术野存在影响的主要是放疗，因两组术前联合治疗方式上没有统计学差异，这可能是导致两组手术难度上没有差异的主要原因。我们认为：新辅助治疗后肿瘤退缩和降期比例较高，免疫治疗可以提高肿瘤对术前辅助治疗的反应性，但因术中肿瘤退缩区域的纤维化和肿瘤区域血管脆化，对手术时间及术中出血影响并不大，对手术难度的影响也较小。
文献[14-16]报道的免疫治疗3级以上的不良反应发生率较高，约11.0%～56.7%。新辅助免疫治疗是否影响手术安全性、增加围手术期并发症？目前文献报道较少。肺部感染、吻合口瘘、喉返神经损伤和30天内死亡率是影响手术安全性的围手术期并发症[17-18]。我们的结果显示，NI组所有患者术后未出现严重的免疫相关不良事件，且NI组和NNI组在围手术期并发症发面差异无统计学意义，进一步说明了免疫治疗未增加围手术并发症发生率。Kumagai 等[5]的Meta分析了23项新辅助治疗的研究发现，新辅助治疗后手术的肺部感染发生率平均为17.17%，吻合口瘘发生率平均为6.06%。认为新辅助治疗（化疗和同步放化疗）并不增加食管癌患者的术后并发症发生率和围手术期死亡率。但同步放化疗相对于单纯化疗的患者，术后并发症和围手术期死亡率较高。Jin 等[19]通过Meta分析回顾了17项随机对照试验共2 874例食管癌患者资料后发现，术前新辅助治疗不增加术后吻合口瘘的发生率。本研究中NI组肺部感染、吻合口瘘、术后声音嘶哑发生率分别为10.34%、6.89%和3.45%，NNI组分别为11.11%、5.56%和0.00%，与文献报道类似。我们的经验是：（1）术前辅助治疗中放疗对颈部吻合区域影响较大，而目前新辅助治疗常规避开颈部吻合区域，新辅助治疗后的手术吻合与常规手术没有差异。（2）新辅助治疗中是否联合免疫治疗对手术难度的影响较小，即使肿瘤或淋巴结对治疗反应较好出现退缩，但残留的纤维化组织与周边神经、血管或脏器仍难以分离。（3）术后喉返神经损伤与术中能量器械的使用密切相关，在清扫喉返神经旁淋巴结时，应新辅助治疗后的组织致密，使用电凝钩等能量器械易引起电损伤，建议术中使用组织剪分离出神经后，再局部使用超声刀进行细小血管的凝闭。仔细分离、充分辨识和保护喉返神经。（4）肺部感染常与手术时间、术中喉返神经损伤相关，而新辅助治疗的患者手术时间和手术难度并未减低。在满足R0切除和淋巴结清扫的基础上，尽可能缩短手术时间，可有效降低肺部感染发生率。
目前免疫治疗在晚期食管癌患者已取得显著疗效，但多数为临床分期评估[20]，而以术后病理评估新辅助治疗的疗效的文献报道较少[21-22]。王希龙等[22]通过对比研究23例新辅助化疗和20例新辅助免疫联合化疗的局部晚期食管癌患者的术后病理后发现，免疫联合化疗能够提高肿瘤完全缓解率、T分期降期、N分期降期。目前文献报道的新辅助治疗的pCR率为33.3%～46.2%[16,23-24]，R0切除率为80.5%～100%[16,25-27]。本研究中，NI组和NNI组在肿瘤的R0切除率、T分期降期、N分期降期、TNM分期降期和CAP肿瘤退缩分级方面均差异无统计学意义，NI组的pCR率和R0切除率均低于文献报道，NNI组的pCR率和R0切除率与文献报道类似。理论上NI组的肿瘤降期和肿瘤退缩情况应优于NNI组，但本研究中NI组在肿瘤降期和肿瘤退缩方面无明显优势。分析可能原因有：（1）NI组多数原始分期为ⅢB期，且15例（51.72%）患者术前新辅助方案为免疫联合化疗方案，这部分患者单纯化疗效果不理想，加入免疫治疗后肿瘤反应性提高，虽然术后多数肿瘤分期下降，但未达到完全缓解。（2）NNI组虽然未加免疫治疗，其中12例（66.67%）接受术前同步放化疗。2012年CROSS研究[2]表明新辅助同步放化疗是局部晚期可切除食管癌的全球标准，新辅助同步放化疗是疗效明确的术前辅助治疗方式[28]。（3）NI组有14（48.28%）例患者接受了免疫联合同步放化疗，部分患者新辅助治疗期间出现毒副作用，部分患者经2次新辅助治疗后评估肿瘤降期后手术意愿强烈，或因肿瘤进展转为姑息手术，导致这部分患者的降期效果不佳，甚至低于NNI组。
新辅助治疗的食管癌患者术后是否继续进行术后辅助治疗目前仍存在争议[29-31]，特别是pCR的患者。2022年CROSS研究的随访数据表明术前放化疗的总体生存获益持续至少10年，但10年后有近40%的患者发生远处转移[2]。术前辅助治疗能够提高患者肿瘤的切除率，改善患者预后；单纯术后辅助治疗的食管癌患者的预后效果较差[32]。本研究发现，NI组术后4例（13.79%）出现肿瘤复发/转移，NNI组术后2例(11.11%)出现肿瘤复发/转移，虽然两组间无统计学差异。但1例pCR的患者和2例肿瘤退缩明显的患者3月内出现复发转移。这提示即使即使接受了R0切除的pCR患者，术后仍存在肿瘤复发转移的风险。我们认为，新辅助治疗虽然可以提高肿瘤的R0切除率，但术后转移复发风险仍较高。对于非R0切除的患者和ypT3～4N1～3的患者，建议术后继续辅助治疗。即使接受了R0切除的PCT患者，仍建议术后继续维持治疗。
综上所述，新辅助免疫治疗联合微创食管癌手术治疗局部晚期胸段食管鳞癌是安全可靠的，与非免疫组相比，不增加围手术期并发症，肿瘤降期疗效差异无统计学意义。但本研究是单中心回顾性研究，且样本量相对较少，还需要进一步的大样本量、多中心、前瞻性研究来进一步证实。
利益冲突：无。
作者贡献：吴汉然负责论文设计与初稿撰写，数据整理与分析；柳常青，孙效辉、柳常青、田界勇、梅新宇为手术主刀或第一助手，同时协助数据收集和提出修改意见；徐美青负责对研究设计提出修改意见、监督研究过程、指导统计学方法等；解明然负责指导论文设计，论文审阅与修改。
