单肺与双肺移植治疗终末期慢性阻塞性肺疾病的系统评价与Meta分析_《中国胸心血管外科临床杂志》

作者：

耿玉涵 ¹ , 马龙 ² , 马永明 ² , 孙敬阳 ² , 刘斌 ¹ , 杨毅 ³ , 金刚 ³ ,  朱自江 ⁴

1. 宁夏医科大学（银川 750000）;
2. 甘肃中医药大学第一临床医学院（兰州 730000）;
3. 甘肃省人民医院胸外二科（兰州 730000）;
4. 甘肃省中心医院胸外科（兰州 730000）;

关键词：

单肺移植双肺移植慢性阻塞性肺疾病生存率并发症系统评价/Meta分析

DOI：

10.7507/1007-4848.202305017

视频：

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摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

目的系统评价单肺与双肺移植治疗终末期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的有效性与安全性。方法计算机检索中英文数据库，包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、知网、万方数据库、维普、中国医学生物文献数据库，收集建库至2022年7月31日公开发表的有关单肺移植或双肺移植治疗COPD的病例对照研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入文献进行质量评价，采用Review Manager V5.3及STATA 17.0进行Meta分析。结果共纳入8篇文献，包括14076例患者，其中单肺移植组8326例，双肺移植组5750例。纳入文献的NOS评分≥6分。Meta分析结果显示，单肺移植组在术后1年生存率方面与双肺移植组差异无统计学意义（P=0.070），2年生存率（P=0.002）、3年生存率（P＜0.001）、5年生存率（P＜0.001）、术后总生存率（P＜0.001）、术后第1秒用力呼气容积占预测值百分比（P＜0.001）、术后用力肺活量（P＜0.001）、术后6分钟步行距离（P=0.002）均低于或短于双肺移植组，术后插管时间（P=0.030）长于双肺移植组，双肺移植组呈现出更好的手术效果。单肺移植组在死亡率、闭塞性细支气管炎、住院时间、原发性移植物功能障碍、术后不良事件方面与双肺移植组差异无统计学意义（P>0.05）。结论与单肺移植相比，双肺移植可以为患者提供更好的远期生存率与术后肺功能。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以慢性气流受限和气道炎症反应增加为特征，不完全可逆的肺部慢性疾病，通常以第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV₁/FEV）＜70%确诊。COPD常有许多合并症，对患者的生活质量和生存率有显著影响^[1]。据统计，COPD是世界上第4大死亡原因^[2]，随着人口老龄化趋势的加剧，预计未来几十年发病率将增加^[3]。据世界卫生组织估计，中度至重度COPD有6500万例，因此COPD是主要的公共卫生目标之一。治疗COPD的关键是戒烟和尼古丁替代，临床上常用的手段有氧疗、慢性无创通气、肺减容手术、肺移植手术、药物治疗等，目前共有5类用于治疗COPD的药物^[4]，尽管存在药物治疗的可能性，但该病的不可逆进展造成的高死亡率仍足以引起我们的重视。

肺移植一直被认为是治疗终末期肺疾病患者最有效的办法，可以改善患者的生活质量或生存率，如脓毒性肺病、肺血管疾病、限制性肺病和COPD等。在这些肺部疾病中，COPD被认为是肺移植最主要的适应证。自1995年以来，全球有超过4万余例患者接受了肺移植，其中33%为COPD患者^[5]。根据国际心肺移植学会（ISHLT）注册中心的数据，每年有超过1000例重度COPD患者进行肺移植。起初人们认为通过肺移植治疗终末期COPD患者需要采用双肺移植，因为单肺移植存在严重的通气/灌注不匹配和自体肺过度充气压迫供体肺的可能性^[6]，所以双肺移植逐渐成为该患者人群的主要手术，1995年1月—2015年6月ISHLT登记研究报告的双肺移植占所有COPD肺移植手术的57%以上^[7]。然而在20世纪90年代早期，随着再灌注后同种异体移植物管理的改善，已有文献^[8-9]报道单肺移植同样适用于COPD需要肺移植治疗的患者，并且当受者人数远超过可获得的器官数量时，也必须采取一定数量的单肺移植手术。较早的回顾性研究^[10-11]表明，双肺移植对COPD患者的生存率优于单肺移植，然而这些类型的单中心回顾性研究可能存在显著的选择偏倚，因为治疗决策难以在统计模型中控制。Thabut等^[12]表明，在控制移植前基线特征的同时，对于<60岁患者，双肺移植的死亡率低于单肺移植。然而，随后的部分研究^[13]显示，单肺移植或双肺移植的患者生存率相当。

Yu等^[14]在一篇Meta分析中探讨了单肺与双肺移植治疗COPD、肺动脉高压、特发性肺纤维化等多种终末期肺疾病的临床效果，纳入30篇文献共4092例患者。通过分析发现双肺移植能够比单肺移植提供更长的生存期与更好的肺功能，两组住院死亡率与术后并发症相似。Li等^[15]对两种移植方式治疗特发性肺纤维化的效果进行Meta分析，结果表明双肺移植与更好的术后肺功能相关，但接受双肺移植和单肺移植的患者远期生存率没有显著差异。本文拟通过系统评价与Meta分析比较单肺移植和双肺移植治疗COPD患者的术后生存率、死亡率、肺功能、术后并发症等常见结局指标，为等待肺移植治疗的COPD患者寻找更好的选择。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）研究对象：行肺移植手术的终末期COPD患者；（2）研究类型：病例对照研究；（3）语种：不限；（4）干预措施：试验组为单肺移植组，对照组为双肺移植组；（5）结局指标：主要结局指标为生存率（1、2、3、5年生存率，总生存率）、术后FEV₁占预测值百分比（FEV₁/predicated value，FEV₁%）、术后6分钟步行距离（6-minute walking distance，6MWD）；次要结局指标为死亡率、术后FVC、术后并发症及不良事件。

1.1.2 排除标准

（1）重复发表的研究；（2）综述、摘要、评论、书信、二次研究、单臂试验、病例报告/病例系列等研究；（3）数据缺失、不完整或无法提取的研究；（4）纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）^[16]评分<6分的研究。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方数据库、维普、CBM，检索时限为建库至2022年7月31日。收集关于单肺或双肺移植治疗COPD的病例对照研究。采用主题词与自由词相结合的检索方式。中文检索词：慢性阻塞性肺疾病、肺移植、生存期、预后等；英文检索词：lung transplantation、obstructive lung disease、COPD、chronic obstructive pulmonary disease 、survival、prognosis等。

1.3 文献筛选和数据提取

严格按照纳入与排除标准，由两名研究人员进行文献检索与筛选，对于纳入的文献确定无误后进行数据提取并交叉核验结果，出现不一致结果时协商解决。该研究提取的基线资料包括：第一作者、发表年份、研究起止时间、试验组与对照组患者数、性别、供者的年龄、受者的年龄、术前肺功能指标（FEV₁%、6WMD）、随访周期、研究质量评分。对于在文中通过Kaplan-Meier生存曲线展示生存结果的研究以及提供了结局指标变化曲线图的研究，采用Origin（V.2013）软件提取数据。

1.4 文献质量评价

根据研究报告规范，针对病例对照研究，采用NOS量表^[16]评估偏倚风险，NOS量表主要包括8个评价指标。由两位作者独立评估，仔细按照各条目对研究进行评分，出现分歧时协商解决。NOS评分≥6分的研究为高质量研究。

1.5 统计学分析

本研究数据分析通过Review Manager V5.3软件进行。计数资料用相对危险度（relative risk，RR）以及95%置信区间（confidence interval，CI）进行合并，计量资料则采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）以及95%CI进行合并。异质性大小通过χ²检验和I²检验确定。当I²≤50%时，认为异质性较小，采用固定效应模型分析；否则，认为异质性较大，采用随机效应模型分析。采用逐一删除法进行敏感性分析，敏感性分析通过STATA 17.0进行。本研究的发表偏倚用漏斗图、Begg检验以及Egger检验判断。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

根据检索策略，中英文数据库共检索到664篇文献，剔除重复文献后剩余580篇。阅读题目与摘要后去除不相关文献剩余13篇，仔细阅读全文内容，严格按照纳入与排除标准复筛，最终纳入8个研究^{[10-12,17-21]}进行后续分析。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

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2.2 纳入研究基本特征

本研究共纳入8篇文献^{[10-12,17-21]}，共14076例患者，其中单肺移植组8326例，双肺移植组5750例。接受双肺移植的患者平均年龄低于单肺移植患者。所有研究NOS评分≥6分，研究质量较高。纳入研究的基线信息见表1。

表1 纳入研究的基线资料（例/

）

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文献	国家	研究时间	纳入患者			供者年龄（岁）		受者年龄（岁）		FEV₁%（%）		6MWD（步）		NOS 得分（分）
Bavaria 1997^[10]	美国	1991— 1996	47	29	13/34	12/17		−	−		55.3	48.8		FEV₁ （L）： 0.6±0.2	FEV₁ （L）： 0.55±0.2	712.7± 238.1	1677.1± 290.8	7
Bartram 1997^[17]	德国	1989— 1993	6	18	2/4	14/4		−	−		−	−		26.9±16.5	19.1±7.8	−	−	7
Pochettino 2000^[11]	美国	1991— 1999	84	46	39/45	30/16		−	−		56.2	51.2		19.8±0.8	19.8±0.9	867±34	951±43	9
Thabut 2008^[12]	美国	1987— 2006	6358	3525	2994/3364	2373/1152		32.7	34.4		55.5	52.5		−	−	−	−	8
Schaffer 2015^[18]	美国	2005— 2012	1299	1875	611/ 688	1023/ 852		34	35.4		61.6	59.4		−	−	715	752	9
Bennett 2015^[19]	美国	1992— 2012	206	30	106/ 100	15/15		−	−		58.9	52.4		18.1±6.1	19.9±6.8	609.6± 255.5	604.4± 272.3	6
Schneeberger 2017^[20]	德国	1995— 2013	129	204	53/76	110/94		−	−		58.8	54.1		51.1±16.6	73.7±20.1	209.8± 108.3（m）	296.7± 139.2（m）	6
Latos 2020^[21]	波兰	2006— 2018	17	23	13/27		−	−		−	−		22.1±7.5		158.1±66.5（m）	7
FEV₁：第1秒用力呼气容积；FEV₁%：第1秒用力呼气容积占预测值百分比；6MWD：6分钟步行距离；NOS：纽卡斯尔-渥太华量表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标

2.3.1.1 生存率

共有6个研究^{[10-12,17-19]}比较了单肺移植与双肺移植手术后1年生存率，研究间无明显异质性（I²=22%，P=0.270）。Meta分析结果显示，单肺移植与双肺移植治疗COPD患者术后1年生存率差异无统计学意义［RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），P=0.070］；见表2。共有6个研究^{[10-12,17-19]}比较了单肺移植与双肺移植COPD患者术后2年生存率，研究间无明显异质性（I²=29%，P=0.210）。Meta分析结果显示，经单肺移植或双肺移植术后2年生存率差异有统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.95，0.99），P=0.002］，提示经单肺移植手术的COPD患者术后2年生存率低于双肺移植手术患者；见表2。

表2 单肺移植与双肺移植术后结局指标比较的Meta分析

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结局指标	纳入研究（个）	纳入患者（例）			Meta分析结果
1年生存率	6^{[10-12,17-19]}	8000	5523	22	0.270	0.98（0.97，1.00）	0.070
2年生存率	6^{[10-12,17-19]}	8000	5523	29	0.210	0.97（0.95，0.99）	0.002
3年生存率	5^{[11-12,17-19]}	7953	5494	0	0.740	0.95（0.92，0.97）	<0.001
5年生存率	4^{[11-12,18-19]}	8127	5476	11	0.340	0.87（0.84，0.90）	<0.001
总生存率	6^{[10-12,17-19]}	31900	22016	64	<0.001	0.94（0.92，0.97）	<0.001
6MWD	3^[11,20-21]	230	273	80	0.002	–44.38（–72.11，–16.66）	0.002
FEV₁%	3^[11,20-21]	230	273	94	<0.001	–27.09（–33.55，–20.63）	<0.001
死亡率	2^[11,18]	131	75	57	0.130	2.14（0.43，10.77）	0.350
用力肺活量	2^[20-21]	213	250	65	0.090	–6.78（–9.70，–3.86）	＜0.001
闭塞性细支气管炎	2^[11,21]	121	74	0	0.490	1.17（0.63，2.17）	0.620
不良事件	2^[11,21]	305	437	40	0.190	0.96（0.65，1.43）	0.850
插管时间	1^[10]	47	29	–	–	5.70（0.63，10.77）	0.030
住院时间	1^[10]	47	29	–	–	–4.90（–23.44，13.64）	0.600
原发性移植物功能障碍	1^[10]	47	29	–	–	5.55（0.74，41.59）	0.100
FEV₁%：第1秒用力呼气容积占预测值百分比；6MWD：6分钟步行距离

共有5个研究^{[11-12,17-19]}比较了单肺移植与双肺移植COPD患者术后3年生存率，研究间无明显异质性（I²=0%，P=0.740）。Meta分析结果显示，经单肺移植手术的COPD患者术后3年生存率低于双肺移植手术患者，差异有统计学意义［RR=0.95，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；见表2。

共有4个研究^{[11-12,18-19]}比较了单肺移植与双肺移植COPD患者术后5年生存率，研究间无明显异质性（I²=11%，P=0.340）。Meta分析结果显示，经单肺移植的COPD患者术后5年生存率低于双肺移植患者，差异有统计学意义［RR=0.87，95%CI（0.84，0.90），P＜0.001］。

我们对所有研究记录的生存率进行了汇总分析，研究间存在较大异质性（I²=64%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，接受单肺移植的COPD患者术后总体生存率较双肺移植低，差异有统计学意义［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；见表2。

2.3.1.2 术后6MWD

共有3个研究^[11,20-21]报道了术后6MWD，研究间存在较大异质性（I²=80%，P=0.002）。Meta分析结果显示，接受单肺移植的患者术后6MWD明显短于双肺移植组，差异有统计学意义［MD=−44.38，95%CI（−72.11，−16.66），P=0.002］，说明双肺移植手术可为COPD患者带来更好的生活状态；见表2。

2.3.1.3 术后FEV₁%

共有3个研究^[11,20-21]报道了术后FEV₁%变化结果，各研究间存在较大异质性（I²=94%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，两组患者差异有统计学意义［MD=−27.09，95%CI（−33.55，−20.63，P＜0.001］，说明双肺移植手术在改善患者术后肺功能状态方面要优于单肺移植；见表2。

2.3.2 次要结局指标

共有2个研究^[11,18]比较了术后患者的死亡率；2个研究^[20-21]比较了术后FVC；2个研究^[11,21]比较了闭塞性细支气管炎与不良事件（脑血管意外、巨细胞病毒感染、急性排斥反应）；插管时间与住院时间及原发性移植物功能障碍均来自同1篇^[10]报道。Meta分析结果显示，双肺移植患者术后FVC与术后插管时间较单肺移植改善或缩短，差异有统计学意义（P<0.05）；在死亡率、闭塞性细支气管炎、不良事件、住院时间、原发性移植物功能障碍方面，两种手术方式差异无统计学意义（P>0.05）；见表2。

2.4 敏感性分析及发表偏倚

我们对总生存率指标的纳入文献采用逐一删除法进行敏感性分析，结果显示，经过逐一删除纳入研究后结果未发生显著改变，表明该指标Meta分析结果稳定性良好。同时，我们对总生存率进行发表偏倚检测，漏斗图散点分布不均匀，Egger检验显示P=0.022，说明可能存在一定的发表偏倚风险；见图2。

图2 总生存率的敏感性及发表偏倚风险分析

a：敏感性分析；b：发表偏倚的漏斗图；c：Begg检验；d：Egger检验

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3 讨论

作为终末期肺病的唯一治疗选择，肺移植在临床实践中使用40年后被证明有效且相对安全^[5]。自20世纪80年代初首次成功手术后，全球肺移植数量稳步增加。肺移植的方式有单肺、双肺气管吻合、双侧序贯支气管吻合、心肺联合移植等^[22]。其他罕见类型的移植包括双侧分期（在对侧肺移植后数月至数年进行第二次肺移植）、来自尸体供体的双侧叶裂和活体肺叶供体移植^[23]，然而目前最常见的手术是单肺移植和双侧序贯肺移植，也通常称为双肺移植，两者各有优势。COPD是肺移植的主要适应证之一^[24]，COPD患者肺移植的第1个成功病例是单肺移植，由Joel Cooper及其团队报道^[25]。然而，随着双肺移植的发展和技术的改进，双肺移植在COPD患者中的临床应用越来越多^[26]。目前，此方向的外科手术最佳选择仍然存在争议，没有指南阐明最佳方案。根据2018年的ISHLT登记研究^[27]结果，肺移植后中位生存期约为6年，单肺移植和双肺移植接受者的平均生存期分别约为5.5年和7年。基于此，我们首次对接受单肺移植和双肺移植的COPD患者术后生存率、肺功能、死亡率及术后并发症等相关指标进行了系统评价与Meta分析。本研究纳入了8篇文献共14076例患者，通过分析发现：（1）接受双肺移植的患者具有更好的远期生存率和术后肺功能（FEV₁%、FVC、6MWD）；（2）两种术式术后短期生存率（1年）与住院死亡率、术后并发症相似，差异无统计学意义。

双肺移植组远期生存率（2、3、5年）以及总生存率明显高于单肺移植组，差异有统计学意义。这与国际心肺移植学会和UNOS（United Network for Organ Sharing）登记处的年度分析结果一致^[5,28]。双肺移植术后患者有更高的生存率可能是因为：（1）双肺移植提供的肺通气储备量几乎是单肺移植的2倍，因此可以预期，与单肺移植相比，双肺移植在个体水平上的远期结果将更有优势；（2）双肺移植患者的术后肺功能更好，这可能导致更高的远期生存率^[29]，这也与我们的研究结果一致；（3）单肺移植后，对侧自体肺相关的并发症（如肺癌、过度充气等）并未得到缓解，另外双肺移植术后发现闭塞性细支气管炎发生率较低，即使发生后生存率也较高^[30]，由于该并发症是长期死亡的主要原因，没有特别有效的治疗方法。所以，双肺移植手术后闭塞性细支气管炎和自体肺并发症发生率较低也有利于提高远期生存率。

双肺移植组术后优异的肺功能表现也是本研究的另一大发现。有文献^[31]报道，尽管所有患者的肺功能测定值均显著改善，但单肺移植接受者在术后4年内的每个测量时间点的FEV₁%平均降低20%。接受双肺移植手术的COPD患者能够获得更好的肺功能的主要原因可能是：（1）呼吸功能正常的移植肺全部替代呼吸功能低下的病肺是最直接的原因；（2）不同程度的自体肺过度充气是单肺移植后的常见并发症，其可压迫移植肺并降低其功能^[32-33]；（3）尽管在移植前进行了大小匹配，由于受者胸部过度扩张（尤其是COPD患者），两个供体肺移植到过度膨胀的胸部可能导致更高的FEV₁%和FVC^[34]；（4）单肺移植的自体肺与移植肺之间存在不同程度的膨胀和排空，导致胸壁不对称和纵隔移位。纵隔移位至手术侧，并压迫供体肺，这可能大大降低单肺移植术后的FEV₁%和FVC^[35]。

术后并发症是肺移植术后死亡的主要原因，由于本文纳入的文章数量有限，报道COPD患者肺移植术后并发症的文献较少，仅有3篇文献^[10-11,21]报道了术后原发性移植物功能障碍、闭塞性细支气管炎以及脑血管意外、病毒感染、急性排斥反应等不良事件。原发性移植物功能障碍是术后较为常见的并发症，是导致患者死亡的主要原因之一（约占42%）^[36]。Liu等^[37]发现，单肺移植伴原发性移植物功能障碍患者的死亡率是无该并发症患者的8倍。缺血-再灌注损伤、先天性免疫机制、氧化和亚硝化应激、炎症反应和血管功能障碍伴肺泡结构丧失等事件被认为是原发性移植物功能障碍发生的基本病理生理机制。常见的原因有单侧肺移植手术、受者肥胖、肺动脉高压等基础疾病，因此适当的供体选择、术前优化匹配以及改进后的肺保存疗法和技术可以预防原发性移植物功能障碍的发展^[36]。自体肺潜在并发症是单肺移植的另一大问题。Mineura等^[33]分析了11例单肺移植接受者的并发症，其中5例发生了自体肺并发症，包括过度充气、气胸、血胸、肺炎、侵袭性曲霉病和活动性结核。肺移植受者中真菌感染的患病率估计为15%～35%，念珠菌和曲霉菌是最常见的病原体，因此抗真菌预防和护理应根据每种微生物的真菌传播状况进行调整。急性细胞排斥反应是单肺移植之后的常见并发症。30%的移植患者（单肺移植）在术后第1年至少经历1次发作，主要是在术后前6个月^[33]，该并发症的诊断主要通过经支气管肺活检进行，其具有共同的组织学特征：单核细胞沿小血管周围浸润^[38]。因此，术前详细的评估和仔细的候选人选择，以及合理考虑最合适的肺移植类型，对于优化术后结果至关重要。另外，Whited等^[39]发现，当年轻受者（≤60岁）使用老年供体（>50岁）时，双肺移植可获得更高的生存率。Salamo等^[40]的研究则表明，对于年轻且肺分配评分较低的受者选择双肺移植手术后表现出显著的生存优势。

该Meta分析有一定的局限性：（1）纳入的研究数量较少，可能影响研究的最终结果；（2）本研究纳入文献均为回顾性研究，部分结局指标资料缺乏，如死亡率以及术后并发症指标，未能得到全面分析；（3）本文只比较了单肺移植与双肺移植治疗终末期COPD患者的效果，对于其他肺移植术式没有进行对比讨论；（4）因纳入的研究数量有限，因此未根据年龄、性别等因素进行亚组分析；（5）部分研究指标异质性大，究其原因可能为纳入文献数量较少、原始文献研究时间跨度大、多年来手术方式的改进使术后效果较以前有大幅改变、纳入研究指标的多样性等。

综上所述，与单肺移植相比，双肺移植可以为患者提供更好的远期生存率与术后肺功能，双肺移植的优势随着生存期的延长而增加，在住院死亡率和术后并发症等指标上两种方式未见明显差异。上述结论仍需更多研究进一步论证。

利益冲突：无。

作者贡献：耿玉涵负责论文构思、撰写；马永明、刘斌、孙敬阳负责文献检索，数据分析与整理；马龙、杨毅、金刚负责统计学分析指导；朱自江负责论文审核及修改。