心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）是指心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者出现的左心房（left atrium，LA）扩大、左心室不扩大或仅轻度扩大、左心室射血分数保留的二尖瓣反流，二尖瓣本身无明显病变的疾病状态。目前针对AFMR的病因、病理生理和机制尚不完全清楚。现有研究发现，AFMR的病因主要包括AF、LA及二尖瓣环扩大，瓣环形状破坏，瓣叶重塑不能代偿瓣环扩张，以及二尖瓣后叶因房室牵拉而导致的损伤等。AFMR与患者的死亡率和心力衰竭再住院等风险增加相关，因此AFMR是心力衰竭合并AF患者的一个重要治疗目标。但目前AFMR的最佳治疗尚存在争议，因此本文将对AFMR的定义、病因、病理生理学机制、治疗及预后相关文献进行综述。
引用本文： 黄火旺, 李鹏, 韩燊, 林黎, 龙瑾庭, 刘桂花, 李亚雄, 李海鸥. 心房功能性二尖瓣反流的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(9): 1369-1375. doi: 10.7507/1007-4848.202211097 复制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是全球最常见的心脏瓣膜疾病之一[1]。根据病因可将其分为原发性MR和继发性MR。原发性MR是指二尖瓣组织本身器质性病变导致的MR，如退行性、风湿性或先天性病变等引起的MR。继发性或功能性MR（functional MR，FMR）是指二尖瓣本身没有器质性病变的MR。FMR长期以来被认为只是左心室疾病引起的MR，如左心室的整体扩张（如扩张型心肌病）或局部重塑（如心肌梗死）导致乳头肌向外移位，从而牵拉二尖瓣叶，使其无法充分闭合引起MR[2]。此外，研究[3]还发现一种FMR的亚型，属于CarpentierⅠ型，瓣叶运动正常，没有明显的二尖瓣病变，通常左心室扩张不明显并且保留左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF，LVEF＞50%），这种形式的FMR通常与AF和/或左心房扩张有关，故将其称为心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）。由于AFMR的病因、机制和临床表现与继发于左心室收缩功能障碍的传统FMR即心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）不完全相同（图1），因此VFMR的手术指征、时机和技术可能不适用于AFMR的治疗[4]。而目前AFMR的病因、形成机制不完全清楚，治疗方案尚有争议。本文主要对AFMR的定义、病因与机制、治疗及预后现状进行综述。
图1
AFMR、VFMR病因及其形成机制
起始原因不同的左室扩张也可引起AFMR，而起始原因不同的左房扩张也可引起VFMR；AFMR：心房功能性二尖瓣反流；VFMR：心室功能性二尖瓣反流
1 心房功能性二尖瓣反流的定义
AFMR是Gertz等[3]于2011年首次提出并将其描述为一种起源于慢性心房颤动（atrial fibrillation，AF）的FMR。后有研究[4]指出，AFMR是由左心房增大引起二尖瓣环扩张，进而导致瓣叶对合不足引起。近几年AFMR作为一个新概念已被广泛讨论，然而AFMR的定义、病因、形成机制及治疗仍尚存争议。近年欧美指南也并未将AFMR描述为FMR的一种独特形式[5]。根据目前AFMR相关研究可将其定义为具有以下特征的MR：（1）左心房扩张，主要见于AF患者；（2）二尖瓣复合体无明显退行性改变；（3）无明显的左心室收缩功能障碍或扩张。但目前尚无相关指南及研究提出明确的LVEF和左心室大小的阈值作为AFMR排除和纳入标准，国外大多数AFMR的研究使用50%作为LVEF阈值。有研究[6-8]还将左心室舒张期直径或容积的阈值作为AFMR研究的正常测量值。但是在临床中，由于慢性MR导致的容量负荷过重，使得AFMR患者可能会出现左心室扩张，并且AFMR患者在晚期也可能出现LVEF下降。因此，如果患者的FMR起源于左心房扩张，而不是左心室扩张或收缩功能障碍，则轻度左心室扩张或轻度左心室收缩功能障碍患者也应被视为患有AFMR。
2 心房功能性二尖瓣反流病因及形成机制
AFMR是近年来发现的一种新疾病，其病因、形成机制尚未完全阐明。目前的研究表明AFMR病因主要包括AF、左心房扩大、二尖瓣环几何形状改变、二尖瓣叶重塑不能代偿瓣环扩张等。
2.1 心房颤动
首先AFMR是一种起源于慢性AF的FMR，AF是AFMR的主要病因。Liang等[9]的研究表明AF导致心房收缩功能暂时丧失，使左心房容量增多造成负荷加重；而慢性持续性AF可导致左心房代偿性扩大。由于二尖瓣环与左心房解剖位置相邻，两者间没有维持结构的纤维骨架，因此二尖瓣后叶容易受到心肌牵拉从而发生位移，进而引起MR。Silbiger等[10]的研究指出，二尖瓣环的收缩受左心室电活动的影响。在AF患者中，混乱的心房收缩阻止了左心房纤维组织括约肌样收缩（心房收缩），导致二尖瓣环扩张，引起MR。而在一些AF患者中，则发生了所谓的心室代偿，使整个瓣环面积减少；当心室代偿缺失时，瓣环面积在整个心动周期内保持不变，此时由于瓣叶覆盖不足出现显著的MR。Gertz等[3]发现，与AF复发患者相比，经导管射频消融恢复窦性心律的MR患者左心房直径和二尖瓣环径明显减小，MR程度明显降低，进一步提示AF可导致AFMR的发生，并随着AF的进展引起中、重度AFMR。此外，有研究[11]发现，阵发性AF患者心房收缩功能不仅在AF期间丧失，甚至在窦性心律期间也会减弱，导致二尖瓣环扩张，引起MR。因此AF引起AFMR的机制有待进一步研究。
2.2 左心房扩大
研究[3,5]表明，左心房扩张是AFMR的主要病因之一。引起左心房扩大的病因众多，如高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、瓣膜性心脏病、充血性心力衰竭、缺血、内分泌异常、炎症和感染等。这些病因会直接或间接导致心房压力升高或容积过载，引起左心房扩大[12]。另一方面，长期AF也会导致心房进行性扩张[13]。长期AF可能触发细胞水平的变化，导致心肌细胞收缩力下降、顺应性增加和心房结构重塑[14]。Tanimoto等[15]的研究结果表明，在左心房扩张时，二尖瓣环扩大导致MR，MR会进一步扩大左心房，间接扩大二尖瓣环，导致进一步反流，并形成恶性循环。此外左心房扩大可能通过左心房后壁移位而对二尖瓣后叶施加张力，改变二尖瓣环的形状，从而干扰二尖瓣叶的接合，进而引起MR。
2.3 二尖瓣几何形态的改变
研究[16]表明，二尖瓣几何形态改变是AFMR的主要病因及形成机制之一。正常情况下，二尖瓣环是一个动态的椭圆形鞍状结构，将二尖瓣与心室和心房连接起来，二尖瓣前叶固定在主动脉根部，因此二尖瓣可能受到保护，不受左心房增大的影响。相反，后叶与左心房后壁相邻，随着左心房增大，左心房后壁向下和向后移位对二尖瓣后叶施加张力，可能导致瓣叶错位和MR。当MR在这种情况下发生时，可能导致左心房进一步增大，加重MR程度[17]。有研究[16]显示，二尖瓣环扩张主要是由左心房扩张而不是由左心室扩张引起，但这一机制尚未阐明。左心房和左心室对二尖瓣环的影响主要取决于二尖瓣环解剖位置。实际上，二尖瓣环通常位于左心室和左心房的交界处或左心房壁，与左心室不接触。相反，二尖瓣环没有位于与左心房不接触的左心室壁上，二尖瓣环远离左心室边缘的现象称为二尖瓣环分离[18]。二尖瓣环分离并非在所有AFMR患者中都可见，即使在同一患者中也不是同质性的。最近在AFMR研究中已经证实，二尖瓣环的大小和功能仅与左心房体积呈正相关，而与左心室大小和功能无关。Kagiyama等[8]通过经胸超声心动图长轴切面测量，产生显著AFMR（中等或以上程度）的二尖瓣环面积为21～22 cm2/m2。二尖瓣环扩张是导致AFMR的独特机制的假说一直备受争议，其机制需要进一步研究证实。而AFMR定义为伴有左心房和二尖瓣环扩张的继发性MR，其可分为两种类型：一种为二尖瓣前叶（anterior leaflet mitral valve，AML）及二尖瓣后叶（posterior leaflet mitral valve，PML）沿着瓣环平面变平和有中央射流的MR；另一种为AML沿着瓣环平面变平伴瓣叶假性脱垂以及PML栓系形成伴后瓣叶下腱索挛缩和偏心射流的MR。在重度AFMR患者中，AML沿二尖瓣环平面变平，PML在收缩中期向左心室腔弯曲[10]，左心房向后方扩张，二尖瓣环后部从左心室顶后部向后移位至左心房侧，左心房向后扩大引起左心室后基底部向内弯曲，在收缩期左心室基底部后移突出导致二尖瓣环的后移，PML的尖端通过乳头肌和腱索牵拉到左心室后部，这种起源于左心房扩张的PML牵拉被称为心房瓣叶栓系[19]。心房瓣叶栓系形成的结果是PML弯曲，从而限制PML的运动。PML的这种功能性限制最初见于风湿性二尖瓣疾病所致的巨大左心房患者，传统上被称为后瓣叶下腱索挛缩[20]。与风湿性二尖瓣疾病患者相比，目前AFMR患者的PML瓣下腱索挛缩可被认为是更纯粹的功能性损伤[21]。目前区分这两种类型AFMR的因素尚不清楚，Akamatsu等[20]纳入的159例持续性AF且LVEF保持不变的患者中13例有显著的AFMR，其中7例（54%）患者有PML瓣下腱索挛缩，这7例患者中有4例同时存在显著的MR和PML瓣下腱索挛缩伴偏心射流的MR。其研究结果还提示：（1）收缩期左心室大小和左心房大小是MR分级的独立决定因素；（2）在收缩期二尖瓣形态参数中，二尖瓣环大小和PML瓣下腱索挛缩的存在都是MR分级的独立决定因素；（3）二尖瓣环大小主要是由左心房大小决定，但左心室大小也是二尖瓣环大小的独立决定因素；（4）左心室大小与PML瓣下腱索挛缩现象有关，而与左心室收缩期容积指数无关。这些发现表明，二尖瓣环扩张和PML瓣下腱索挛缩可能都是由AF诱导的左心房扩大导致的，并引起MR。此外由MR引起的容量负荷过重造成左心房和左心室扩张，可能导致二尖瓣环进一步扩张和MR恶化。
2.4 二尖瓣叶重塑
近年Chaput等[22]的研究表明，二尖瓣叶重塑不足以代偿二尖瓣环的扩张也是AFMR的一种重要病因。近年来心脏瓣膜适应周围结构扩张的能力被人们重视。主动脉瓣关闭不全时，随着左心室扩张，二尖瓣表面积增加，从而防止MR[22]；AF时出现孤立性二尖瓣环扩张并且左心室功能正常，随着二尖瓣环扩张的增加，二尖瓣叶重塑不能代偿二尖瓣环扩张，可能导致MR的产生和进一步恶化。有研究[23]证实，在VFMR患者中，收缩期时二尖瓣叶扩张覆盖二尖瓣环，这一现象代表了瓣叶重塑，具有显著VFMR的患者二尖瓣叶闭合面积与瓣叶面积之比较小，这一现象也同样代表了瓣叶重塑不足。经食管三维超声心动图研究[8,24]也提示这是无左心室功能障碍AFMR的一个重要病因。
综上所述，AFMR的发病机制复杂，相对模糊。左心房扩张、二尖瓣环几何形状、二尖瓣叶栓系形成、瓣叶重塑等均发挥作用。此外，左心房、左心室和二尖瓣功能是相互关联的，但AFMR患者的MR、AF、左心房与二尖瓣环扩张的顺序和关系仍有争议，有待未来进一步研究探索。
3 心房功能性二尖瓣反流患病率和预后
目前有关AFMR患病率和预后的研究也较少，各研究之间的患病率差异很大，这可能与MR分级方法和研究人群的差异有关。研究[5]发现，在接受经胸超声心动图检查无其他潜在心脏病或LVEF降低的AF患者中，显著AFMR的患病率为8.1%，而长期持续性AF（持续时间>10年）患者的患病率为28%。在重度AFMR患者中，随访24个月，因心脏死亡或心力衰竭恶化住院的无事件发生率为53%。重度AFMR合并继发性三尖瓣反流的患者预后最差，随访24个月的无事件发生率仅为27%，因此其治疗应该受到更多的关注。据研究[21]报道，因心力衰竭住院且保留LVEF的持续性AF患者中，即使在药物治疗后出院，仍然有更高的AFMR患病率（37%～44%），且AFMR与出院后随访期间因心力衰竭再次入院有关。一项对727名人群的研究[25]发现，首次诊断为孤立性中度或重度MR的患者器质性MR、VFMR和AFMR患病率分别为32%、38%和27%。该研究还表明，随着患者年龄的增长，AFMR的患病率也随之增加；且AFMR与患者死亡率或心力衰竭发生率有关。Kim等[26]报道，经药物治疗的AFMR患者的预后优于伴有左心室功能障碍的VFMR患者，但比原发性MR患者的预后更差。因此，在当今的老龄化社会中，AFMR的适时诊断和治疗对于预防AF患者的心脏死亡和心力衰竭将变得更加重要。
4 心房功能性二尖瓣反流治疗进展
由于AFMR与VFMR不同，具有独特的病理生理学特征，目前对这一疾病的认识和研究不足，对于其病因及形成机制仍尚不完全清楚。最近公布的欧美指南[4,27]也并未明确区分继发性MR及AFMR的治疗差异，且当前AFMR治疗方案的相关研究较少，因此其治疗尚存在争议。最佳心力衰竭药物治疗是包括AFMR在内的继发性MR的基础治疗，经证明，最佳心力衰竭药物治疗对VFMR患者（通过左心室反向重构）、心力衰竭患者和AF患者是有益的。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的小型研究[24]报道了其对左心房体积和预防左心房重塑的有益影响，因为MR增加了失代偿左心房和左心室的容量负荷过载。此外，良好的高血压控制可以通过改善左心室舒张功能障碍和由此产生的心力衰竭降低AFMR发生率[28]，但这些药物的使用是否影响AFMR的发病率仍有待研究。
AF是AFMR的主要病因，包括药物治疗、心脏复律、导管或手术消融均为AFMR患者的有效治疗策略。虽然药物治疗易于实施且无创，但许多抗心律失常药物具有负性肌力和致心律失常作用，应谨慎使用，尤其是在心力衰竭患者中。Andrade等[29]的研究表明，抗心律失常药物在维持窦性心律方面有一定效果，但可因不耐受而出现高戒断率，包括促心律失常和心外副作用，在某些情况下还会增加死亡率。Deferm等[30]的研究报告称，心脏复律后1个月左心房体积有所缩小，MR程度也相应减轻，提示AF复律对改善AFMR患者的左心房容积和反流程度有相应的治疗效果。此外，Gertz等[3]认为，通过AF导管消融恢复窦性心律，可逆转左心房扩大，对AFMR有治疗作用；与未恢复窦性心律的患者相比，左心房大小和二尖瓣环尺寸的减小幅度更大，显著MR的发生率更低，这表明AF和MR之间存在因果关系。因此，AFMR可以通过逆转左心房重塑，从窦性心律恢复策略中受益。然而，这种策略只能在疾病早期阶段采用，因为AF持续时间与维持窦性心律的能力成反比。早期AF复律或射频消融对AFMR治理效果还需要前瞻性试验进一步检验。
手术干预可能是目前AFMR患者的最佳治疗选择。2020年更新的日本心脏瓣膜病治疗指南对继发性MR和AFMR进行了区分[31]。尽管有药物治疗，但仍建议对AFMR合并频繁心力衰竭的患者进行二尖瓣手术。2021欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南[27]也提到对于中度及以上AFMR（有效反流口面积≥0.2 cm2）患者需行手术干预，并可通过二尖瓣环折叠术（mitral annular plication，MAP）得到更有效治疗。使用人工瓣环的MAP是治疗AFMR的一种基本外科手术。二尖瓣环扩张是AFMR的主要病因，Shibata等[32]指出当二尖瓣环收缩期前后径＞35 mm时，应积极行手术治疗。2010年，Kilic等[33]报告了1例因孤立性环状扩张导致严重FMR的病例。2012年，Vohra等[34]报道了20例使用半环或全环进行MAP的手术病例。2015年，Takahashi等[6]报告了10例手术病例，其中AFMR的MAP减轻了MR严重程度，减小了左心房直径，减少了复发性心力衰竭。上述研究提示MAP可能是AFMR最可靠的外科治疗方法，但小型研究报告[35]显示有较高的复发率。尽管较多的研究报道了MAP对AFMR的作用，但仍有相关研究对其耐久性和有效性表示担忧。Balogh等[36]报道了1项对131例经右胸小切口手术患者的回顾性研究，围手术期30 d死亡率为0.1%。在这些研究中LVEF正常的心力衰竭患者和二尖瓣环径>32 mm患者被排除在外（中位二尖瓣环径为28 mm）。这些研究纳入的病例中，患者都处于病变早期，因此MAP 可能是AFMR 晚期并且手术风险较低患者的有效治疗方案，而其早期治疗效果有待进一步研究。
Sakaguchi等[35]的研究报道了20例AFMR患者的外科治疗，所有患者均接受了MAP，但有4例患者复发，其中2例需要再次手术。1例MR复发患者出现左心室扩大和瓣叶栓系形成，表明在某些情况下仅行MAP是不够的。对于巨大左心房、二尖瓣环极度扩大的晚期患者，还需要行额外手术，如人工腱索置换，以及在后叶上用心包补片进行扩大手术等。在一些左心房极度扩张且后叶解剖结构较短的患者中，单独MAP很难进行二尖瓣修复。由于瓣环向后移位，后叶被向后牵拉缩短，减少瓣叶接合面积。在这种情况下，后叶补片扩大术是一种有效的附加技术，可以恢复足够的瓣叶对合面积。有研究[37]通过对16例行自体心包后叶补片扩张术AFMR患者进行回顾性研究，发现心包后叶补片可显著减小左心房容积，减轻MR反流程度，提高存活率和降低MR复发率。由于左心房增大和AF是AFMR的根本原因，因此缩小左心房容积是手术治疗的关键之一。通过减小左心房可以恢复二尖瓣解剖形状并控制反流，所以左心房折叠术（left atrial plication，LAP）也是AFMR患者常规合并手术。对于AFMR伴有巨大左心房（左心房直径≥65 mm）的患者，除常规行MAP外应常规行LAP。Kaneyuki等[38]评估了MAP和LAP对二尖瓣间隔角（mitral-septal angle，MSA）的影响，当其值低于70°时，MSA是异常涡流的危险因素；MSA随着MAP瓣环尺寸的减小而减小，而在接受LAP的患者中则增大。Matsumori等[39]在其AFMR队列的一个子集中报道了LAP的积极作用，表明由于MSA的变化，MR可以通过LAP单独进行纠正，而无需行MAP。除了对二尖瓣装置的几何形状有积极影响外，LAP还导致左心房体积减小，这是AF患者不良心脏事件的一个强有力预测因素。
随着对AFMR研究的不断深入，MitraClip的导管缘对缘修复也开始应用于AFMR患者的治疗中。尽管使用MitraClip进行经皮导管缘对缘修复已成为有症状MR高危患者的有效治疗选择之一，但仍不清楚MitraClip治疗是否对AFMR患者有利。在Machino-Ohtsuka等[7]的包含448例经皮导管缘对缘修复的回顾性研究中，AFMR患者的二尖瓣、二尖瓣环前后径和二尖瓣反流面积在夹闭后的下降幅度大于VFMR患者。在AFMR患者中如果发生显著的左心房扩张，则常会导致PML栓系和运动限制。在目前的研究中，AFMR患者并未检测到显著的PML栓系形成。因此，Machino-Ohtsuka等[7]的研究结果仅适用于二尖瓣环扩张但无明显PML栓系形成的患者。总之，即使结果表明，经皮缘对缘二尖瓣修复术可改善AFMR患者的MR程度，增加瓣叶对合面积，二尖瓣瓣环前后径和瓣环面积的减小幅度也大于VFMR患者[40]。这些研究结果表明，经导管二尖瓣修补术是介入治疗的首选方法，尤其是老年患者。由于AFMR的定义和治疗存在广泛差异，每种特定手术技术的总体有效性尚不清楚，具体的手术时机和手术指征也尚无定论。
5 总结与展望
AFMR具有独特的病理生理学特征。目前对这一疾病的认识和报道不足，对于其定义、发病机制及治疗尚存在争议。AF引起的左心房扩张导致的二尖瓣环扩张对于AFMR的产生是必要的，瓣叶重塑不足以导致AFMR的发展，同时PML瓣下腱索挛缩也与AFMR的发生有关。由于左心房和左心室的进行性扩张以及MR诱导的容量负荷过大，导致二尖瓣环进一步扩张，使AFMR加重。目前的大多数指南没有涉及AFMR的治疗。一般来说，在考虑AFMR干预之前，首先应进行规范化心力衰竭药物治疗。对于同时合并AF和AFMR患者，通过导管消融维持窦性心律可降低MR负担，并减少左心房体积和二尖瓣环的大小。MAP是治疗MR最常用的手术，对于严重AFMR患者，MAP的手术经验仍然有限。国外的某些研究[32,35]表明，对于有明显心房源性瓣叶栓系和PML的患者，MAP可作为二尖瓣环增大患者的有效辅助手段。同时，经导管MAP也是未来发展的方向，但这些都缺乏研究证据支持。对于AFMR的每种情况，需要进一步研究来确定AFMR的正确定义，阐明其病理生理学机制，了解其预后意义，并制定适当的治疗策略。瓣膜层面的干预治疗包括外科手术或内科介入能否使AFMR患者获益，以及治疗的时机和评估体系仍需进一步探讨和完善。
利益冲突：无。
作者贡献：黄火旺负责文章初稿撰写和修改；李鹏对文章的相关内容进行指导和修正；林黎、韩燊、李亚雄负责论文设计；龙瑾庭、刘桂花、李海鸥负责数据整理。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是全球最常见的心脏瓣膜疾病之一[1]。根据病因可将其分为原发性MR和继发性MR。原发性MR是指二尖瓣组织本身器质性病变导致的MR，如退行性、风湿性或先天性病变等引起的MR。继发性或功能性MR（functional MR，FMR）是指二尖瓣本身没有器质性病变的MR。FMR长期以来被认为只是左心室疾病引起的MR，如左心室的整体扩张（如扩张型心肌病）或局部重塑（如心肌梗死）导致乳头肌向外移位，从而牵拉二尖瓣叶，使其无法充分闭合引起MR[2]。此外，研究[3]还发现一种FMR的亚型，属于CarpentierⅠ型，瓣叶运动正常，没有明显的二尖瓣病变，通常左心室扩张不明显并且保留左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF，LVEF＞50%），这种形式的FMR通常与AF和/或左心房扩张有关，故将其称为心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）。由于AFMR的病因、机制和临床表现与继发于左心室收缩功能障碍的传统FMR即心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）不完全相同（图1），因此VFMR的手术指征、时机和技术可能不适用于AFMR的治疗[4]。而目前AFMR的病因、形成机制不完全清楚，治疗方案尚有争议。本文主要对AFMR的定义、病因与机制、治疗及预后现状进行综述。
图1
AFMR、VFMR病因及其形成机制
起始原因不同的左室扩张也可引起AFMR，而起始原因不同的左房扩张也可引起VFMR；AFMR：心房功能性二尖瓣反流；VFMR：心室功能性二尖瓣反流
1 心房功能性二尖瓣反流的定义
AFMR是Gertz等[3]于2011年首次提出并将其描述为一种起源于慢性心房颤动（atrial fibrillation，AF）的FMR。后有研究[4]指出，AFMR是由左心房增大引起二尖瓣环扩张，进而导致瓣叶对合不足引起。近几年AFMR作为一个新概念已被广泛讨论，然而AFMR的定义、病因、形成机制及治疗仍尚存争议。近年欧美指南也并未将AFMR描述为FMR的一种独特形式[5]。根据目前AFMR相关研究可将其定义为具有以下特征的MR：（1）左心房扩张，主要见于AF患者；（2）二尖瓣复合体无明显退行性改变；（3）无明显的左心室收缩功能障碍或扩张。但目前尚无相关指南及研究提出明确的LVEF和左心室大小的阈值作为AFMR排除和纳入标准，国外大多数AFMR的研究使用50%作为LVEF阈值。有研究[6-8]还将左心室舒张期直径或容积的阈值作为AFMR研究的正常测量值。但是在临床中，由于慢性MR导致的容量负荷过重，使得AFMR患者可能会出现左心室扩张，并且AFMR患者在晚期也可能出现LVEF下降。因此，如果患者的FMR起源于左心房扩张，而不是左心室扩张或收缩功能障碍，则轻度左心室扩张或轻度左心室收缩功能障碍患者也应被视为患有AFMR。
2 心房功能性二尖瓣反流病因及形成机制
AFMR是近年来发现的一种新疾病，其病因、形成机制尚未完全阐明。目前的研究表明AFMR病因主要包括AF、左心房扩大、二尖瓣环几何形状改变、二尖瓣叶重塑不能代偿瓣环扩张等。
2.1 心房颤动
首先AFMR是一种起源于慢性AF的FMR，AF是AFMR的主要病因。Liang等[9]的研究表明AF导致心房收缩功能暂时丧失，使左心房容量增多造成负荷加重；而慢性持续性AF可导致左心房代偿性扩大。由于二尖瓣环与左心房解剖位置相邻，两者间没有维持结构的纤维骨架，因此二尖瓣后叶容易受到心肌牵拉从而发生位移，进而引起MR。Silbiger等[10]的研究指出，二尖瓣环的收缩受左心室电活动的影响。在AF患者中，混乱的心房收缩阻止了左心房纤维组织括约肌样收缩（心房收缩），导致二尖瓣环扩张，引起MR。而在一些AF患者中，则发生了所谓的心室代偿，使整个瓣环面积减少；当心室代偿缺失时，瓣环面积在整个心动周期内保持不变，此时由于瓣叶覆盖不足出现显著的MR。Gertz等[3]发现，与AF复发患者相比，经导管射频消融恢复窦性心律的MR患者左心房直径和二尖瓣环径明显减小，MR程度明显降低，进一步提示AF可导致AFMR的发生，并随着AF的进展引起中、重度AFMR。此外，有研究[11]发现，阵发性AF患者心房收缩功能不仅在AF期间丧失，甚至在窦性心律期间也会减弱，导致二尖瓣环扩张，引起MR。因此AF引起AFMR的机制有待进一步研究。
2.2 左心房扩大
研究[3,5]表明，左心房扩张是AFMR的主要病因之一。引起左心房扩大的病因众多，如高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、瓣膜性心脏病、充血性心力衰竭、缺血、内分泌异常、炎症和感染等。这些病因会直接或间接导致心房压力升高或容积过载，引起左心房扩大[12]。另一方面，长期AF也会导致心房进行性扩张[13]。长期AF可能触发细胞水平的变化，导致心肌细胞收缩力下降、顺应性增加和心房结构重塑[14]。Tanimoto等[15]的研究结果表明，在左心房扩张时，二尖瓣环扩大导致MR，MR会进一步扩大左心房，间接扩大二尖瓣环，导致进一步反流，并形成恶性循环。此外左心房扩大可能通过左心房后壁移位而对二尖瓣后叶施加张力，改变二尖瓣环的形状，从而干扰二尖瓣叶的接合，进而引起MR。
2.3 二尖瓣几何形态的改变
研究[16]表明，二尖瓣几何形态改变是AFMR的主要病因及形成机制之一。正常情况下，二尖瓣环是一个动态的椭圆形鞍状结构，将二尖瓣与心室和心房连接起来，二尖瓣前叶固定在主动脉根部，因此二尖瓣可能受到保护，不受左心房增大的影响。相反，后叶与左心房后壁相邻，随着左心房增大，左心房后壁向下和向后移位对二尖瓣后叶施加张力，可能导致瓣叶错位和MR。当MR在这种情况下发生时，可能导致左心房进一步增大，加重MR程度[17]。有研究[16]显示，二尖瓣环扩张主要是由左心房扩张而不是由左心室扩张引起，但这一机制尚未阐明。左心房和左心室对二尖瓣环的影响主要取决于二尖瓣环解剖位置。实际上，二尖瓣环通常位于左心室和左心房的交界处或左心房壁，与左心室不接触。相反，二尖瓣环没有位于与左心房不接触的左心室壁上，二尖瓣环远离左心室边缘的现象称为二尖瓣环分离[18]。二尖瓣环分离并非在所有AFMR患者中都可见，即使在同一患者中也不是同质性的。最近在AFMR研究中已经证实，二尖瓣环的大小和功能仅与左心房体积呈正相关，而与左心室大小和功能无关。Kagiyama等[8]通过经胸超声心动图长轴切面测量，产生显著AFMR（中等或以上程度）的二尖瓣环面积为21～22 cm2/m2。二尖瓣环扩张是导致AFMR的独特机制的假说一直备受争议，其机制需要进一步研究证实。而AFMR定义为伴有左心房和二尖瓣环扩张的继发性MR，其可分为两种类型：一种为二尖瓣前叶（anterior leaflet mitral valve，AML）及二尖瓣后叶（posterior leaflet mitral valve，PML）沿着瓣环平面变平和有中央射流的MR；另一种为AML沿着瓣环平面变平伴瓣叶假性脱垂以及PML栓系形成伴后瓣叶下腱索挛缩和偏心射流的MR。在重度AFMR患者中，AML沿二尖瓣环平面变平，PML在收缩中期向左心室腔弯曲[10]，左心房向后方扩张，二尖瓣环后部从左心室顶后部向后移位至左心房侧，左心房向后扩大引起左心室后基底部向内弯曲，在收缩期左心室基底部后移突出导致二尖瓣环的后移，PML的尖端通过乳头肌和腱索牵拉到左心室后部，这种起源于左心房扩张的PML牵拉被称为心房瓣叶栓系[19]。心房瓣叶栓系形成的结果是PML弯曲，从而限制PML的运动。PML的这种功能性限制最初见于风湿性二尖瓣疾病所致的巨大左心房患者，传统上被称为后瓣叶下腱索挛缩[20]。与风湿性二尖瓣疾病患者相比，目前AFMR患者的PML瓣下腱索挛缩可被认为是更纯粹的功能性损伤[21]。目前区分这两种类型AFMR的因素尚不清楚，Akamatsu等[20]纳入的159例持续性AF且LVEF保持不变的患者中13例有显著的AFMR，其中7例（54%）患者有PML瓣下腱索挛缩，这7例患者中有4例同时存在显著的MR和PML瓣下腱索挛缩伴偏心射流的MR。其研究结果还提示：（1）收缩期左心室大小和左心房大小是MR分级的独立决定因素；（2）在收缩期二尖瓣形态参数中，二尖瓣环大小和PML瓣下腱索挛缩的存在都是MR分级的独立决定因素；（3）二尖瓣环大小主要是由左心房大小决定，但左心室大小也是二尖瓣环大小的独立决定因素；（4）左心室大小与PML瓣下腱索挛缩现象有关，而与左心室收缩期容积指数无关。这些发现表明，二尖瓣环扩张和PML瓣下腱索挛缩可能都是由AF诱导的左心房扩大导致的，并引起MR。此外由MR引起的容量负荷过重造成左心房和左心室扩张，可能导致二尖瓣环进一步扩张和MR恶化。
2.4 二尖瓣叶重塑
近年Chaput等[22]的研究表明，二尖瓣叶重塑不足以代偿二尖瓣环的扩张也是AFMR的一种重要病因。近年来心脏瓣膜适应周围结构扩张的能力被人们重视。主动脉瓣关闭不全时，随着左心室扩张，二尖瓣表面积增加，从而防止MR[22]；AF时出现孤立性二尖瓣环扩张并且左心室功能正常，随着二尖瓣环扩张的增加，二尖瓣叶重塑不能代偿二尖瓣环扩张，可能导致MR的产生和进一步恶化。有研究[23]证实，在VFMR患者中，收缩期时二尖瓣叶扩张覆盖二尖瓣环，这一现象代表了瓣叶重塑，具有显著VFMR的患者二尖瓣叶闭合面积与瓣叶面积之比较小，这一现象也同样代表了瓣叶重塑不足。经食管三维超声心动图研究[8,24]也提示这是无左心室功能障碍AFMR的一个重要病因。
综上所述，AFMR的发病机制复杂，相对模糊。左心房扩张、二尖瓣环几何形状、二尖瓣叶栓系形成、瓣叶重塑等均发挥作用。此外，左心房、左心室和二尖瓣功能是相互关联的，但AFMR患者的MR、AF、左心房与二尖瓣环扩张的顺序和关系仍有争议，有待未来进一步研究探索。
3 心房功能性二尖瓣反流患病率和预后
目前有关AFMR患病率和预后的研究也较少，各研究之间的患病率差异很大，这可能与MR分级方法和研究人群的差异有关。研究[5]发现，在接受经胸超声心动图检查无其他潜在心脏病或LVEF降低的AF患者中，显著AFMR的患病率为8.1%，而长期持续性AF（持续时间>10年）患者的患病率为28%。在重度AFMR患者中，随访24个月，因心脏死亡或心力衰竭恶化住院的无事件发生率为53%。重度AFMR合并继发性三尖瓣反流的患者预后最差，随访24个月的无事件发生率仅为27%，因此其治疗应该受到更多的关注。据研究[21]报道，因心力衰竭住院且保留LVEF的持续性AF患者中，即使在药物治疗后出院，仍然有更高的AFMR患病率（37%～44%），且AFMR与出院后随访期间因心力衰竭再次入院有关。一项对727名人群的研究[25]发现，首次诊断为孤立性中度或重度MR的患者器质性MR、VFMR和AFMR患病率分别为32%、38%和27%。该研究还表明，随着患者年龄的增长，AFMR的患病率也随之增加；且AFMR与患者死亡率或心力衰竭发生率有关。Kim等[26]报道，经药物治疗的AFMR患者的预后优于伴有左心室功能障碍的VFMR患者，但比原发性MR患者的预后更差。因此，在当今的老龄化社会中，AFMR的适时诊断和治疗对于预防AF患者的心脏死亡和心力衰竭将变得更加重要。
4 心房功能性二尖瓣反流治疗进展
由于AFMR与VFMR不同，具有独特的病理生理学特征，目前对这一疾病的认识和研究不足，对于其病因及形成机制仍尚不完全清楚。最近公布的欧美指南[4,27]也并未明确区分继发性MR及AFMR的治疗差异，且当前AFMR治疗方案的相关研究较少，因此其治疗尚存在争议。最佳心力衰竭药物治疗是包括AFMR在内的继发性MR的基础治疗，经证明，最佳心力衰竭药物治疗对VFMR患者（通过左心室反向重构）、心力衰竭患者和AF患者是有益的。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂的小型研究[24]报道了其对左心房体积和预防左心房重塑的有益影响，因为MR增加了失代偿左心房和左心室的容量负荷过载。此外，良好的高血压控制可以通过改善左心室舒张功能障碍和由此产生的心力衰竭降低AFMR发生率[28]，但这些药物的使用是否影响AFMR的发病率仍有待研究。
AF是AFMR的主要病因，包括药物治疗、心脏复律、导管或手术消融均为AFMR患者的有效治疗策略。虽然药物治疗易于实施且无创，但许多抗心律失常药物具有负性肌力和致心律失常作用，应谨慎使用，尤其是在心力衰竭患者中。Andrade等[29]的研究表明，抗心律失常药物在维持窦性心律方面有一定效果，但可因不耐受而出现高戒断率，包括促心律失常和心外副作用，在某些情况下还会增加死亡率。Deferm等[30]的研究报告称，心脏复律后1个月左心房体积有所缩小，MR程度也相应减轻，提示AF复律对改善AFMR患者的左心房容积和反流程度有相应的治疗效果。此外，Gertz等[3]认为，通过AF导管消融恢复窦性心律，可逆转左心房扩大，对AFMR有治疗作用；与未恢复窦性心律的患者相比，左心房大小和二尖瓣环尺寸的减小幅度更大，显著MR的发生率更低，这表明AF和MR之间存在因果关系。因此，AFMR可以通过逆转左心房重塑，从窦性心律恢复策略中受益。然而，这种策略只能在疾病早期阶段采用，因为AF持续时间与维持窦性心律的能力成反比。早期AF复律或射频消融对AFMR治理效果还需要前瞻性试验进一步检验。
手术干预可能是目前AFMR患者的最佳治疗选择。2020年更新的日本心脏瓣膜病治疗指南对继发性MR和AFMR进行了区分[31]。尽管有药物治疗，但仍建议对AFMR合并频繁心力衰竭的患者进行二尖瓣手术。2021欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南[27]也提到对于中度及以上AFMR（有效反流口面积≥0.2 cm2）患者需行手术干预，并可通过二尖瓣环折叠术（mitral annular plication，MAP）得到更有效治疗。使用人工瓣环的MAP是治疗AFMR的一种基本外科手术。二尖瓣环扩张是AFMR的主要病因，Shibata等[32]指出当二尖瓣环收缩期前后径＞35 mm时，应积极行手术治疗。2010年，Kilic等[33]报告了1例因孤立性环状扩张导致严重FMR的病例。2012年，Vohra等[34]报道了20例使用半环或全环进行MAP的手术病例。2015年，Takahashi等[6]报告了10例手术病例，其中AFMR的MAP减轻了MR严重程度，减小了左心房直径，减少了复发性心力衰竭。上述研究提示MAP可能是AFMR最可靠的外科治疗方法，但小型研究报告[35]显示有较高的复发率。尽管较多的研究报道了MAP对AFMR的作用，但仍有相关研究对其耐久性和有效性表示担忧。Balogh等[36]报道了1项对131例经右胸小切口手术患者的回顾性研究，围手术期30 d死亡率为0.1%。在这些研究中LVEF正常的心力衰竭患者和二尖瓣环径>32 mm患者被排除在外（中位二尖瓣环径为28 mm）。这些研究纳入的病例中，患者都处于病变早期，因此MAP 可能是AFMR 晚期并且手术风险较低患者的有效治疗方案，而其早期治疗效果有待进一步研究。
Sakaguchi等[35]的研究报道了20例AFMR患者的外科治疗，所有患者均接受了MAP，但有4例患者复发，其中2例需要再次手术。1例MR复发患者出现左心室扩大和瓣叶栓系形成，表明在某些情况下仅行MAP是不够的。对于巨大左心房、二尖瓣环极度扩大的晚期患者，还需要行额外手术，如人工腱索置换，以及在后叶上用心包补片进行扩大手术等。在一些左心房极度扩张且后叶解剖结构较短的患者中，单独MAP很难进行二尖瓣修复。由于瓣环向后移位，后叶被向后牵拉缩短，减少瓣叶接合面积。在这种情况下，后叶补片扩大术是一种有效的附加技术，可以恢复足够的瓣叶对合面积。有研究[37]通过对16例行自体心包后叶补片扩张术AFMR患者进行回顾性研究，发现心包后叶补片可显著减小左心房容积，减轻MR反流程度，提高存活率和降低MR复发率。由于左心房增大和AF是AFMR的根本原因，因此缩小左心房容积是手术治疗的关键之一。通过减小左心房可以恢复二尖瓣解剖形状并控制反流，所以左心房折叠术（left atrial plication，LAP）也是AFMR患者常规合并手术。对于AFMR伴有巨大左心房（左心房直径≥65 mm）的患者，除常规行MAP外应常规行LAP。Kaneyuki等[38]评估了MAP和LAP对二尖瓣间隔角（mitral-septal angle，MSA）的影响，当其值低于70°时，MSA是异常涡流的危险因素；MSA随着MAP瓣环尺寸的减小而减小，而在接受LAP的患者中则增大。Matsumori等[39]在其AFMR队列的一个子集中报道了LAP的积极作用，表明由于MSA的变化，MR可以通过LAP单独进行纠正，而无需行MAP。除了对二尖瓣装置的几何形状有积极影响外，LAP还导致左心房体积减小，这是AF患者不良心脏事件的一个强有力预测因素。
随着对AFMR研究的不断深入，MitraClip的导管缘对缘修复也开始应用于AFMR患者的治疗中。尽管使用MitraClip进行经皮导管缘对缘修复已成为有症状MR高危患者的有效治疗选择之一，但仍不清楚MitraClip治疗是否对AFMR患者有利。在Machino-Ohtsuka等[7]的包含448例经皮导管缘对缘修复的回顾性研究中，AFMR患者的二尖瓣、二尖瓣环前后径和二尖瓣反流面积在夹闭后的下降幅度大于VFMR患者。在AFMR患者中如果发生显著的左心房扩张，则常会导致PML栓系和运动限制。在目前的研究中，AFMR患者并未检测到显著的PML栓系形成。因此，Machino-Ohtsuka等[7]的研究结果仅适用于二尖瓣环扩张但无明显PML栓系形成的患者。总之，即使结果表明，经皮缘对缘二尖瓣修复术可改善AFMR患者的MR程度，增加瓣叶对合面积，二尖瓣瓣环前后径和瓣环面积的减小幅度也大于VFMR患者[40]。这些研究结果表明，经导管二尖瓣修补术是介入治疗的首选方法，尤其是老年患者。由于AFMR的定义和治疗存在广泛差异，每种特定手术技术的总体有效性尚不清楚，具体的手术时机和手术指征也尚无定论。
5 总结与展望
AFMR具有独特的病理生理学特征。目前对这一疾病的认识和报道不足，对于其定义、发病机制及治疗尚存在争议。AF引起的左心房扩张导致的二尖瓣环扩张对于AFMR的产生是必要的，瓣叶重塑不足以导致AFMR的发展，同时PML瓣下腱索挛缩也与AFMR的发生有关。由于左心房和左心室的进行性扩张以及MR诱导的容量负荷过大，导致二尖瓣环进一步扩张，使AFMR加重。目前的大多数指南没有涉及AFMR的治疗。一般来说，在考虑AFMR干预之前，首先应进行规范化心力衰竭药物治疗。对于同时合并AF和AFMR患者，通过导管消融维持窦性心律可降低MR负担，并减少左心房体积和二尖瓣环的大小。MAP是治疗MR最常用的手术，对于严重AFMR患者，MAP的手术经验仍然有限。国外的某些研究[32,35]表明，对于有明显心房源性瓣叶栓系和PML的患者，MAP可作为二尖瓣环增大患者的有效辅助手段。同时，经导管MAP也是未来发展的方向，但这些都缺乏研究证据支持。对于AFMR的每种情况，需要进一步研究来确定AFMR的正确定义，阐明其病理生理学机制，了解其预后意义，并制定适当的治疗策略。瓣膜层面的干预治疗包括外科手术或内科介入能否使AFMR患者获益，以及治疗的时机和评估体系仍需进一步探讨和完善。
利益冲突：无。
作者贡献：黄火旺负责文章初稿撰写和修改；李鹏对文章的相关内容进行指导和修正；林黎、韩燊、李亚雄负责论文设计；龙瑾庭、刘桂花、李海鸥负责数据整理。
